Леводопасодержащие препараты в патогенетической терапии болезни Паркинсона

И.Н. Карабань, Н.В. Карабань, Н.В. Карасевич, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой полиэтиологическое заболевание, возникающее при самых разнообразных поражениях нервной системы, – дегенеративных, инфекционных, токсических, травматических, сосудистых и др. В современной классификации выделяют первичный (идиопатический) паркинсонизм, или БП, симптоматический паркинсонизм и паркинсоноподобный синдром, входящий в структуру клинических проявлений различных форм мультисистемной дегенерации и обозначаемый как «паркинсонизмплюс».

Единственным надежным критерием клинической диагностики БП считается специфическая реакция на леводопу в виде ответного нивелирования неврологической симптоматики. При наличии идеальных условий подтверждения клинического диагноза с помощью позитронноэмиссионной томографии эта реакция соответствует снижению поглощения меченой L 18F флуродопы тканями базальных ганглиев.

Согласно современным данным, БП – болезнь нейромедиаторного обмена. Специфическими биохимическими особенностями заболевания являются недостаточность продукции дофамина (ДА) в базальных ганглиях и развитие ДОФАдефицитарного нейромедиаторного дисбаланса. Клинические признаки БП проявляются при потере не менее 70% дофамина в стриатуме (хвостатое ядро и скорлупа). Возникающие двигательные нарушения – результат уменьшения тормозного дофаминового контроля, осуществляемого нигростриатной системой и гиперактивацией стриатных холинергических нейронов. Недостаточность ДАтрансмиссии, развивающаяся вследствие дегенерации значительной части дофаминсинтезирующих нейронов, приводит к повышению активности ферментов катаболизма ДАмоноаминоксидазы типа Б и катехоламинтрансферазы, изменению функциональных взаимоотношений между ДА и возбуждающим медиатором глутаматом. В свою очередь, гиперактивация глутаматных рецепторов усиливает кальциевый ток и накопление кальция в ДАнейроне, способствуя индукции механизмов повреждения и гибели нигростриатных нейронов.

Стратегия терапии БП предусматривает применение средств патогенетического воздействия при одновременной профилактике побочных явлений, которые происходят изза значительной токсичности препаратов при многолетнем назначении.

Поскольку дефицит дофамина в стриатуме при БП является ключевым механизмом патогенеза заболевания, больные нуждаются в дофаминергической заместительной терапии. Цель такой терапии – максимально возможное улучшение состояния больного при использовании минимальных суточных доз препаратов.

Дофаминергическая заместительная терапия как основа патогенетического лечения показана в том случае, когда комплексное применение других антипаркинсонических препаратов на начальных этапах заболевания (ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, агонисты дофамина, холиноблокаторы, блокаторы глутаматных рецепторов) перестает оказывать ожидаемый терапевтический эффект, что клинически проявляется в усилении степени инвалидизации больного.

Наиболее адекватный препарат, возмещающий дефицит дофамина, – предшественник дофамина, его левовращающий изомер – леводопа, который, в отличие от дофамина, проходит через гематоэнцефалический барьер. Ответ или отсутствие ответа на леводопу у пациента считаются важной информацией для дифференциальной диагностики БП от синдромов «паркинсонизмплюс». Если ответ на леводопатест у больного не наблюдается, то, с наибольшей вероятностью, заболевание нельзя расценивать как БП. В настоящее время леводопа в виде монотерапии не применяется в связи с риском возникновения тяжелых побочных эффектов, развивающихся при длительном использовании препарата.

На сегодняшний день используют леводопасодержащие препараты – наком (синемет) и мадопар. Они состоят из комбинации леводопы с ингибиторами дофадекарбоксилазы – карбидопой в соотношении 10 : 1 (наком) или бенсеразидом в соотношении 4 : 1 (мадопар). Ингибиторы дофадекарбоксилазы не проникают через гематоэнцефалический барьер, блокируют превращение леводопы в дофамин только на периферии, благодаря чему увеличивается та часть леводопы, которая может поступать в ЦНС.

Время полураспада леводопы составляет 27 минут, через 12 часа после перорального применения примерно 90% препарата превращается в ее метаболит – гомованилиновую кислоту, 5% – в катехоламины, 2% – в метоксидофу. Основная часть леводопы подвергается биохимическим превращениям вне мозга (экстрацеребрально), в паренхиматозных органах (печень, почки, сердце), а также в кишечнике, лишь около 1/5 части поступает в мозг. Значительная ассимиляция леводопы вне мозга лежит в основе большого числа побочных эффектов, обычно наблюдаемых при лечении этим препаратом. В первые годы применения леводопы указывалась ее очень высокая эффективность – до 7085%. В настоящее время лечебный эффект леводопасодержащих препаратов наблюдается при длительном применении у 5060% больных.

Время начала терапии леводопой следует определять индивидуально с учетом реакции пациента на диагностический леводопатест, который позволяет прогнозировать эффективность лечения дофаминергическими препаратами при долговременном назначении. При проведении этого теста у больного с первично диагностированным паркинсонизмом (parkinsonism de novo) леводопасодержащий препарат назначают в терапевтической суточной дозе 250 мг в течение 45 дней. Признаки регресса паркинсонических симптомов, определяемые врачом и больным в сочетании с отсутствием побочных эффектов, являются основанием для назначения препарата для долговременного приема по принципу заместительной терапии.

У большинства лиц с БП даже умеренные дозы леводопы вызывают значительное уменьшение симптомов заболевания, выраженный лечебный эффект отмечают у 95% больных. Поскольку препараты леводопы остаются наиболее действенным лечебным средством на стадиях БП, их рано или поздно назначают практически всем пациентам. Леводопа эффективна в отношении основных симптомов БП: гипокинезии, тремора, ригидности, хотя в отношении разных симптомов латентный период эффекта может быть неодинаков.

Леводопа не предупреждает прогрессирования заболевания, при длительном применении ее способность улучшать состояние пациентов с БП снижается в силу двух обстоятельств. Вопервых, по мере течения заболевания появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в том числе, аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), психические и вегетативные нарушения. На поздних стадиях болезни именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Вовторых, через несколько лет после начала приема леводопы у большинства пациентов с БП меняется реакция на леводопу – возникают колебания двигательной активности (моторные флюктуации) и насильственные движения (дискинезии), которые подробно рассмотрены ниже.

Хотя применение леводопы увеличивает выживаемость и продолжительность жизни больных, доказано, что ее благоприятный эффект на выживаемость проявляется в наибольшей степени в первые 89 лет болезни, если лечение начинается до появления выраженной постуральной неустойчивости, то есть в конце 2й – начале 3й стадии БП.

В результате многолетнего опыта лечения лиц с БП в Центре паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины установлено, что суточная доза леводопасодержащих препаратов на всех стадиях болезни не должна превышать 500750 мг. Повышение дозировки увеличивает риск побочных явлений, которые, как правило, возникают через 23 года у 5060% больных.

У некоторых пациентов побочные явления развиваются без передозировки леводопасодержащих препаратов. Это – повышенная чувствительность к леводопе, даже при кратковременном применении, тяжелые периферические побочные явления в виде гастроэнтеральных симптомов (тошнота, рвота), тахикардия, кардиалгия, ортостатическая гипотензия. Они не считаются прямым показанием к отмене препарата, но требуют значительного уменьшения его дозировки и параллельного назначения домперидона (мотилиума). Центральные побочные эффекты при долговременном лечении проявляются психотическими эквивалентами, дискинезиями и моторными флюктуациями, требуют не только уменьшения суточной дозы леводопасодержащих препаратов, но и дополнительного назначения других антипаркинсонических средств, в первую очередь, агонистов ДАрецепторов и амантадина.

Наиболее общая форма клинической нестабильности при длительной терапии леводопой – феномен «изнашивания» дофаминовых рецепторов (эффект wearingoff) – ухудшение двигательной активности и возврат паркинсонических симптомов после более коротких по продолжительности (иногда только на 12 часа) благоприятных периодов (симптом endofdose).

Дискинезии, вызванные леводопой, возникают на пике дозы, они обычно проявляются хореиформными стереотипными движениями с вовлечением головы, туловища, конечностей, иногда дыхательных мышц. При падении уровня леводопы в плазме появляется дистония, которая обычно выражена болезненными флексионными и экстензионными движениями пальцев и другими дистоническими движениями. Наиболее распространенные формы дистонии, вызванной леводопой, – утренние или ночные болезненные крампи стоп. Другая форма дискинезии – двухфазная, характеризующаяся формулой: БП – дискинезия – улучшение – дискинезия – БП.

Большую проблему для больных представляют непредсказуемые резкие флюктуации двигательной активности – феномен «включение – выключение» (on – off), не связанные со временем приема и дозой леводопы. В публикациях последних лет высказывается однозначное мнение о том, что феномен on – off следует относить к наиболее трудно преодолимым препятствиям при лечении БП. Он представляет собой быстрое чередование хорошего состояния (onфаза) с акинетическим (offфаза), может повторяться много раз в день, при этом значительно больше времени приходится на период off, сопровождающийся выраженными нарушениями походки и акинезией, вплоть до состояния «замораживания » (freezing).

В основе феномена on – off лежит измененная чувствительность постсинаптических рецепторов к колебаниям концентрации леводопы в плазме крови.

При длительном применении стандартных леводопасодержащих препаратов укорачивается время их полезного действия после каждого приема, поэтому были синтезированы и в настоящее время успешно применяются препараты пролонгированного действия: синеметCR, наком ретард и мадопарHBS с периодом полувыведения в течение 812 часов. Эти лекарственные средства предпочтительнее леводопы, особенно при клинических показаниях для сочетанного применения с классическими леводопасодержащими препаратами. Такая рекомендация базируется на мнении о том, что более постоянная активация дофаминергических рецепторов с помощью препаратов пролонгированного действия вызывает меньшие рецепторные изменения и более предсказуемый продолжительный ответ, чем пульсирующая или периодическая дофаминергическая стимуляция.

В дополнение к пролонгированию onфазы, сглаживанию ответа wearingoff и уменьшению суточной дозы, препараты леводопы пролонгированного действия также благоприятны для облегчения мучительной ночной ригидности.

При рассмотрении возрастных критериев риска или преимуществ использования основных антипаркинсонических средств, в том числе леводопасодержащих препаратов, приемлемым рубежом для оценки эффективности их действия могут быть периоды до и после 60 лет.

У пациентов в возрасте до 60 лет суточная доза леводопы не должна превышать 200400 мг, до тех пор, пока врач не определит клинические признаки прогрессирования заболевания. В этих случаях суточную дозу леводопы повышают до 500750 мг/сут, не более. При этом в комплекс лечебных средств необходимо ввести агонисты дофамина, амантадин, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б; суточную дозу леводопы назначают дробно, 45 раз в день.

Побочные явления длительной терапии леводопой возникают не очень часто у лиц старше 60 лет. Исключение составляют расстройства функций ЦНС (галлюцинации, спутанность, психозы), которые чаще проявляются у больных старшего возраста. В этой возрастной группе рекомендуется сочетанное применение леводопасодержащих препаратов с другими антипаркинсоническими средствами, начиная с ранних стадий заболевания, что позволит оптимизировать дозу леводопы.

По результатам длительного наблюдения за лицами с БП среднего (4559 лет) и пожилого (6074 года) возраста с различной выраженностью заболевания, в течение 1015 лет получавших леводопасодержащие препараты, в Центре паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины, установлено, что эффективность лечения коррелирует с возрастом пациентов и длительностью лечения. Так, эффективность терапии снижается при увеличении длительности приема препаратов и более выражена у больных среднего возраста. Значительная эффективность лечения в начале болезни чаще сочетается с возникновением побочных явлений впоследствии. Частота побочных явлений терапии леводопой больше зависит от длительности лечения пациентов, чем от их возраста. Наблюдается обратно пропорциональная зависимость эффективности лечения от возраста больных. Дискинетический синдром как осложнение терапии препаратом леводопа более выражен у лиц среднего возраста; в этом возрасте он наиболее часто трансформируется в феномен on – off.

Снижение эффекта леводопы при длительном применении может быть обусловлено прогрессирующим уменьшением числа нейронов, превращающих леводопу в дофамин, в связи с чем суммарная продукция дофамина становится недостаточной.

Лечение БП сегодня требует от врача высокого профессионализма, индивидуального подхода к больному. Окончательное решение о включении препаратов в лечебный комплекс специалист должен принимать только после диагностического медикаментозного тестирования и предварительной оценки прогноза эффективности каждого лекарственного средства для многолетней терапии. К этому следует добавить: любые антипаркинсонические препараты могут быть назначены в том случае, если в диагнозе БП нет сомнений. При длительном непрерывном лечении пациентов с БП не рекомендуется использовать максимальные суточные дозы медикаментов, в случае прогрессирования заболевания врач должен иметь реальный резерв увеличения дозировки. Особого внимания достойно и положение о том, что качество лечения во многом определяется качеством препаратов.