Раздел:
- Клинические исследования

Клиническая эффективность и переносимость леветирацетама при лечении детей с фокальной эпилепсией

В.Ю. Мартынюк, Т.П. Ярмолюк, О.А. Майструк, О.М. Надоненко, Украинский медицинский центр реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины, г. Киев

Проблема ранней диагностики эпилепсии у детей и своевременного назначения рациональной противоэпилептической терапии особенно актуальна для дальнейшей социальной адаптации и качества жизни ребенка. Основным направлением в лечении детей с установленным диагнозом эпилепсии является применение антиэпилептических препаратов (АЭП). Какими же качествами должно обладать идеальное лекарственное средство для терапии эпилепсии у детей? Безусловно, препарат должен купировать припадок, иметь широкое терапевтическое окно (что особенно важно в детском возрасте), ликвидировать межприпадочные неврологические, психические и поведенческие расстройства, обладать нейропротекторным эффектом и обеспечивать вторичную профилактику приступов.

В Украинском медицинском центре реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины проведено исследование по оценке эффективности и переносимости леветирацетама (левицитам, ООО «Фарма Старт», г. Киев) у детей с фокальной эпилепсией.

На сегодняшний день рынок АЭП достаточно широк. Одной из новых молекул, появившихся недавно на рынке Украины, является молекула леветирацетама (a - alfa-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид), известная с конца 90-х гг. прошлого столетия. Ее синтез произошел в процессе усовершенствования ноотропного препарата – пирацетама. Леветирацетам имеет особый, по сравнению с другими АЭП, механизм действия, обусловленный его химической структурой. Леветирацетам воздействует на транспортный белок синаптических везикул 2А в пресинаптических терминалях (SV2A), регулирует выброс нейротрансмиттеров, подавляет влияние цинка на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также ингибирует N-тип кальциевых каналов, что способствует снижению эпилептической активности нейрона.

Леветирацетам подавляет эпилептические разряды без воздействия на нормальную биоэлектрическую активность, что обусловливает отсутствие негативного влияния на когнитивные функции и высокий уровень безопасности препарата.

Цель проведенного исследования – оценить эффективность и переносимость леветирацетама в моно- и комбинированной терапии у детей с фокальной эпилепсией.

Материалы и методы исследования

В исследовании принимали участие 45 пациентов: 27 мальчиков и 18 девочек. Средний возраст составил 7,4 года. Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в таблице 1. Из таблицы видно, что количество больных мужского пола (60%) превышало таковое женского пола (40%) в 1,7 раза. Длительность наблюдения за пациентами составила от 3 до 14 месяцев, в среднем – 9,6 месяца.

Критерии включения в исследование

Критериями включения в наблюдение были:

• возраст от 4 до 18 лет;

• установленный диагноз «эпилепсия» (наличие парциальных и вторично генерализованных приступов);

• наличие фокальных эпилептических изменений на электроэнцефалограмме (ЭЭГ);

• неэффективность или непереносимость предыдущей терапии АЭП;

• отсутствие лечения АЭП.

Критерии исключения из исследования

Критериями исключения из наблюдения являлись:

• не парциальные формы эпилепсии;

• повышенная чувствительность к леветирацетаму;

• возникновение в ходе исследования тяжелых побочных реакций, потребовавших отмены препарата;

• несоблюдение режима лечения данным препаратом;

• отказ от участия в данном исследовании или участие больного в другом клиническом испытании.

До включения в исследование все больные проходили комплексное обследование с целью подтверждения диагноза, оценки эффективности, переносимости предшествующей терапии, а также критериев, позволявших включить пациента в наблюдение. У всех больных была диагностирована эпилепсия с наличием парциальных припадков с/без вторичной генерализации тонико-клонических судорог и сложных парциальных приступов с миоклоническим компонентом. Среди всех участников лица со сложными парциальными припадками составили 13,3% (n = 6), сложными парциальными приступами с генерализацией тонико-клонических судорог – 57,8% (n = 26), а также приступами с миоклоническим компонентом – 28,9% (n = 13). В таблице 2 показано распределение больных, включенных в исследование, на группы в зависимости от типа эпилептических приступов. Как видно из таблицы, у большинства пациентов (57,8%) отмечены сложные парциальные припадки с вторичной генерализацией.

До включения в исследование 38 пациентов (84,4%) получали разные АЭП в моно- и комбинированной терапии; 7 больных (15,6%) не применяли АЭП. Среди детей, находившихся на лечении АЭП, 22 пациента (48,9%) принимали АЭП в монотерапии, 16 (35,5%) – в комбинированном лечении. Наиболее часто назначаемыми препаратами в монотерапии являлись вальпроаты, топирамат, карбамазепин или окскарбазепин. Среди пациентов, получавших комбинацию двух лекарственных средств, наиболее часто применяли сочетание вальпроевой кислоты с топираматом, окскарбазепином, ламотриджином и вигабатрином, а также топирамата с клоназепамом. Препараты в моно- и комбинированном лечении назначали в максимально переносимых дозах.

Анализ распределения выборки пациентов показал, что среди всех случаев, при которых было целесообразно назначение леветирацетама в качестве второго или третьего препарата, преобладали ситуации с необходимостью дополнения базового лечения по причине его низкой эффективности или плохой переносимости. Исходно какой-либо АЭП не получали 7 пациентов, включенных в исследование, и им был назначен леветирацетам в виде монотерапии.

Схема лечения исследуемым препаратом

Пациентам, принимавшим участие в исследовании, леветирацетам назначали в таблетированной форме. Начальная доза составила 20 мг/кг в сутки, разделенная на два приема. При хорошей переносимости препарата дозу повышали на 20 мг/кг в сутки каждые две недели до достижения средней терапевтической дозы 60 мг/кг в сутки, распределенной на два приема. Максимальная доза леветирацетама составила 1500 мг/сут в два приема, минимальная – 500 мг/сут в два приема (в моно- и комбинированной терапии с одним и двумя препаратами).

Характеристика выборки лиц с эпилепсией, включенных в исследование, в зависимости от клинической ситуации, при которой применялся леветирацетам, представлена в таблице 3. Как видно из таблицы, у 22 пациентов (48,9%), находившихся на базовой монотерапии вальпроатами, топираматом, карбамазепином или окскарбазепином, был добавлен леветирацетам в связи с недостаточной эффективностью лечения. У 16 больных, которые проходили комбинированное лечение двумя препаратами, леветирацетам добавляли в качестве третьего лекарственного средства. У 7 пациентов (15,6%) леветирацетам назначали в монотерапии.

Оценка эффективности и переносимости

Оценка эффективности леветирацетама у детей проводилась по следующим критериям:

• медикаментозная ремиссия сроком более месяца;

• снижение частоты припадков более 50% от исходного уровня;

• уменьшение интенсивности и длительности припадков;

• без существенных клинических изменений.

В таблице 4 представлены основные результаты исследования. Как видно из таблицы, снижение частоты припадков на 50% и более было отмечено у 40% пациентов, медикаментозную ремиссию более одного месяца наблюдали у 35,5% больных. Уменьшение интенсивности и длительности приступов выявили у 17,8% участников. У 6,7% пациентов добавление леветирацетама к базовой терапии не приводило к клиническим изменениям частоты припадков.

Переносимость терапии оценивали по следующим критериям:

• хорошая переносимость – побочных реакций не отмечено;

• удовлетворительная переносимость – наблюдаются незначительные побочные реакции, не причиняющие серьезных проблем пациенту и не требующие отмены препарата;

• неудовлетворительная переносимость – имеют место серьезные побочные эффекты, оказывающие значительное отрицательное влияние на состояние больного, требующее отмены препарата и применения дополнительных медицинских мероприятий.

Переносимость и клиническую безопасность препарата определяли на основании субъективных симптомов, сообщаемых пациентами и их родителями во время визитов (в процессе наблюдения – 2 визита с интервалом в один месяц), объективных данных, полученных при контроле ЭЭГ, и лабораторных показателей в динамике (при включении в исследование и на заключительном визите).

Анализ переносимости препарата в моно- и комбинированной терапии показал, что в 93,3% случаев (42 пациента) она была хорошей, в 6,7% – удовлетворительной. Случаев оценки переносимости как неудовлетворительной не отмечалось. В таблице 5 показана переносимость леветирацетама у исследуемых пациентов. Побочные реакции, отмечавшиеся у 3 (6,7%) больных, были кратковременными (от 3 до 7 дней) и наблюдались на этапе подбора дозы: поведенческие нарушения, изменения сна. Эти нежелательные эффекты не причиняли серьезных проблем пациентам и не требовали отмены препарата. Случаев досрочного прекращения исследования не отмечалось.

Выводы

Проведенное исследование показало, что леветирацетам обладает достаточной терапевтической эффективностью как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения у пациентов с фокальной эпилепсией.

Показано, что добавление леветирацетама к исходной терапии у лиц с эпилепсией привело к медикаментозной ремиссии более чем на один месяц у 35,5% пациентов, при этом еще у 40% отмечено уменьшение частоты приступов более чем на 50%. У 17,8% больных наблюдалось снижение интенсивности и длительности эпилептических припадков. В трех (6,7%) случаях добавление леветирацетама к исходной терапии не привело к существенным клиническим изменениям частоты приступов.

Таким образом, вследствие проведенного исследования можно сделать вывод, что леветирацетам является эффективным и хорошо переносимым АЭП в лечении фокальной эпилепсии у детей. Кроме того, препарат может быть рекомендован в качестве монотерапии преимущественно у детей с миоклоническими приступами, а также в комбинированном лечении у детей с различными типами припадков при фокальной эпилепсии. Леветирацетам не оказывал негативного влияния на когнитивные функции и не приводил к развитию клинически значимых побочных эффектов.