Ремиссия большого депрессивного расстройства без побочных эффектов терапии: сравнение эсциталопрама с СИОЗСН

J. Signorovitch ¹, K. Ramakrishnan ¹, R. Ben-Hamadi ¹, A. Yu ¹, E. Wu ¹, H. Dworak ², M. Haim Erder ²

На сегодняшний день проблема эффективного и безопасного лечения большого депрессивного расстройства (БДР) является достаточно актуальной. БДР ежегодно диагностируется в населении США с частотой до 6,7%, вызывает значительную физическую и социальную несостоятельность пациентов, повышение заболеваемости и смертности, а также является существенным экономическим бременем в связи с потерей продуктивности и ростом затрат на здравоохранение. Общепринятая терапия БДР включает селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Хотя препараты указанных групп эффективны в отношении депрессивной симптоматики, их клиническое использование может ограничиваться такими побочными реакциями, как тошнота, снижение аппетита, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту, головная боль, нервозность, бессонница, ажитация и сексуальная дисфункция, но в большинстве случаев они выражены слабо и быстро проходят. Из представителей СИОЗС эсциталопрам является препаратом с доказанной эффективностью и началом антидепрессивного действия уже на 1-2-й неделе лечения.

В недавно выполненном метаанализе показано, что эсциталопрам – один из четырех препаратов выбора среди других СИОЗС и СИОЗСН по показателям эффективности и приемлемости терапии.

Часто назначаемыми СИОЗСН в лечении БДР являются десвенлафаксин, венлафаксин, венлафаксин с пролонгированным высвобождением (XR) и дулоксетин, продемонстрировавшие положительный эффект в рандомизированных клинических испытаниях с контролем плацебо и активным препаратом. К началу рассматриваемого в статье исследования эсциталопрам, дулоксетин и венлафаксин XR являлись брендовыми средствами групп СИОЗС/СИОЗСН. Другие СИОЗС были доступны в виде генериков и с большой вероятностью использовались как препараты первой линии.

Рандомизированные исследования эффективности эсциталопрама в сравнении с СИОЗСН при лечении БДР показали, что он не менее эффективен, чем венлафаксин XR или дулоксетин, при лучшем профиле безопасности и эффективности. Кроме того, отмечено меньшее количество случаев прекращения приема эсциталопрама вследствие побочных эффектов (p < 0,05). В дополнение к этому, эсциталопрам отличался более быстрым началом устойчивого ответа на терапию (на 4,6 дня) и более длительной устойчивой ремиссией (на 6,6 дня) в сравнении с венлафаксином XR. В клиническом сравнительном исследовании эсциталопрама и дулоксетина была показана лучшая переносимость эсциталопрама при одинаковом терапевтическом эффекте на 2-й и 8-й неделях лечения.

В исследованиях безопасность и эффективность препарата рассматриваются отдельно, однако в клинической практике каждый пациент может достигать ремиссии (преимущество) при наличии или отсутствии сопутствующих побочных явлений (риск). Исходя из этого, сочетанное измерение преимуществ/рисков может обеспечить более полное и клинически значимое сравнение возможностей терапии. Montgomery и Andersen провели сравнительный анализ эсциталопрама и венлафаксина XR на основании данных двух исследований с использованием 8-уровневой шкалы преимуществ и риска, согласно которому относительная польза эсциталопрама на 46% превосходила таковую венлафаксина XR.

Материалы и методы исследования

Исследователи проанализировали объединенные данные трех клинических мультицентровых рандомизированных двойных слепых испытаний III фазы в параллельных группах, в которых изучали эффективность и безопасность эсциталопрама в сравнении с СИОЗСН (дулоксетином и венлафаксином XR) у лиц с умеренно выраженным БДР. Амбулаторных пациентов мужского и женского пола в возрасте 18-80 лет, отвечавших диагностическим критериям по DSM-IV-TR для текущего эпизода БДР, рандомизировали на группы. Минимальный общий балл по шкале Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS) составил 26, минимальный показатель по 24-пунктовой шкале депрессии Гамильтона (HAM-D-24) на скрининговом и базовом визитах – 20. Были исключены пациенты с активными суицидальными мыслями, недавней суицидальной попыткой и любым другим диагнозом по оси I DSM-IV. В двух из указанных исследований сравнивались фиксированные дозы эсциталопрама и активных препаратов сравнения – венлафаксина XR либо дулоксетина – при 8-недельном двойном слепом периоде лечения. В другом испытании выполнили сравнение эсциталопрама и дулоксетина с применением варьирования доз. Так, больные получали фиксированную дозу эсциталопрама 10 мг/сут в течение первых четырех недель, после чего ее могли повысить до 20 мг/сут, если по мнению исследователей клинический эффект был недостаточным. Пациенты группы дулоксетина получали фиксированную дозу 60 мг/сут в течение всего периода лечения. Больные первоначально в течение двух недель получали эсциталопрам по 10 мг/сут, а затем при недостаточном ответе на терапию (уменьшение суммарного балла по MADRS < 50%) были рандомизированы для 8-недельного двойного слепого лечения 20 мг/сут эсциталопрама или 60 мг/сут дулоксетина. Результаты исследования включали только данные о побочных эффектах и показатели по MADRS за период двойной слепой терапии. Базовые характеристики пациентов во всех трех испытаниях были сопоставимыми.

Результаты исследования

Во всех трех исследованиях эффективность лечения БДР измерялась по индексу баллов MADRS на скрининговом, базовом и последующих (1, 2, 4, 6, 8-я неделя) этапах. Оценка безопасности и мониторинг побочных реакций осуществлялся на протяжении 8-недельного периода терапии. Для каждого нежелательного эффекта отмечали дату его возникновения и окончания, характер течения (по мнению исследователя) легкой, умеренной и тяжелой степени, связь с приемом изучаемого препарата. Первостепенным по значимости исходом лечения являлось наступление свободной от побочных явлений ремиссии. При последующем наблюдении для констатации такого исхода было необходимо значение суммарной оценки по MADRS ≤ 10 при отсутствии сопутствующего нежелательного эффекта.

Кроме того, проводился раздельный анализ для ремиссий, свободных от всех побочных эффектов, от умеренных и тяжелых нежелательных явлений, а также от тех, которые связаны с приемом исследуемого препарата. Особый интерес представляют ремиссии, свободные от умеренных и тяжелых побочных действий, поскольку они с высокой вероятностью влияют на качество жизни пациентов. Согласно протоколу исследования, нежелательные эффекты умеренной степени тяжести определялись как вызывающие дискомфорт и мешающие обычной деятельности. Тяжелые побочные реакции констатировали как существенно снижающие качество жизни пациента, инвалидизирующие или угрожающие жизни. Обоснованием для включения в анализ ремиссий, свободных от побочных явлений, а также от тех, которые ассоциируются с приемом исследуемого препарата, послужило то, что они с большей вероятностью отражают клинически релевантные различия в профиле безопасности препаратов.

Анализ данных трех рандомизированных исследований включал 929 пациентов, в том числе общие группы лечения эсциталопрамом (n = 462) и СИОЗСН (n = 467).

Значимые различия между группами по демографическим и клиническим показателям отсутствовали. Средняя длительность БДР в обеих группах составила 11 лет (p = 0,6300). Средний суммарный балл по MADRS при исходной оценке был 29,6 и 30,1 для групп лечения эсциталопрамом и СИОЗСН соответственно (p = 0,1068) и в обоих случаях находился в пределах значений, зачастую используемых для установления умеренно выраженной депрессии.

Лечение эсциталопрамом было связано с вероятностью ремиссии БДР на 8-й неделе, на 41% превышающей этот показатель при приеме СИОЗСН (p = 0,0096). В дополнение к этому, за период терапии побочные реакции возникали у 41,6% пациентов, принимавших эсциталопрам, в сравнении с 48% группы СИОЗСН (p = 0,0496). Не наблюдалось значимых отличий между группами по количеству умеренных и тяжелых побочных эффектов, а также связанных с приемом исследуемого препарата.

За 8-недельный период наблюдения у пациентов при лечении эсциталопрамом возникали свободные от нежелательных эффектов ремиссии длительностью ≥ 5 дней с вероятностью на 41% выше, чем при приеме СИОЗСН (p = 0,0207). Помимо этого, отмечали на 33% большую вероятность ремиссии без умеренных и тяжелых побочных действий, а также связанных с приемом изучаемого средства (p = 0,0404 и p = 0,0369 соответственно). Обнаруживалась тенденция к более значимой вероятности наступления свободных от нежелательных эффектов ремиссий длительностью ≥ 10 дней при терапии эсциталопрамом в сравнении с СИОЗСН, однако различие было статистически значимым только при расчете на любое побочное действие (p = 0,0247). При приеме эсциталопрама средняя длительность ремиссий, свободных от любых побочных реакций, составила 6,7 дня за 8-недельный период исследования в сравнении с 5,2 дня при лечении СИОЗСН (p = 0,0116).

В ходе анализа свободных от нежелательных эффектов ремиссий по отдельным этапам испытания у больных группы эсциталопрама с большей вероятностью отмечалась ремиссия на 8-й неделе, чем у таковых при лечении СИОЗСН, со значимыми различиями для ремиссий, свободных от любых побочных явлений (28,4 и 21,6% соответственно; p = 0,0179), а также связанных с приемом изучаемого препарата (45,2 и 36,8% соответственно; p = 0,0092). При анализе объединенных данных всех этапов испытания лечение эсциталопрамом в сравнении с СИОЗСН было связано со статистически значимым повышением вероятности ремиссий, свободных от всех побочных действий, ассоциированных с исследуемым препаратом, а также умеренных и тяжелых. При раздельном изучении частоты ремиссий и всех нежелательных эффектов по всем этапам исследования при применении эсциталопрама наблюдалась статистически более высокая частота ремиссий и более низкая – побочных эффектов на 2-й и 8-й неделях (p < 0,05) по сравнению с СИОЗСН.

Обсуждение

В представленном анализе объединенных данных рандомизированных исследований при лечении БДР эсциталопрамом в сравнении с СИОЗСН отмечалась более высокая частота ремиссий, свободных от сопутствующих нежелательных явлений, в течение первых 8 недель терапии. При раздельном определении пользы и рисков при приеме эсциталопрама имела место большая частота ремиссий и меньшая частота побочных эффектов по сравнению с СИОЗСН. Эти результаты соответствуют данным, полученным в недавнем метаанализе клинических испытаний всех антидепрессантов второго поколения, согласно которым эсциталопрам превосходит дулоксетин по эффективности и приемлемости лечения, а также более эффективен, чем венлафаксин.

Клинические выводы состоят в том, что пациенты с большей вероятностью достигают ремиссии, свободной от побочных реакций, при лечении эсциталопрамом в сравнении с дулоксетином или венлафаксином XR. Важность выбора антидепрессанта с наилучшим профилем польза – риск определяется тем, что побочные эффекты и недостаточный терапевтический ответ часто служат причиной досрочного прекращения антидепрессивной терапии, что в свою очередь связано с возвратом симптоматики, повторными обострениями и плохими долгосрочными исходами. В этом контексте ремиссия, свободная от нежелательных эффектов, является долгосрочной целью лечения депрессий, а также может быть важным краткосрочным фактором, влияющим на первоначальную приверженность антидепрессивной терапии.

Традиционно в ходе клинических исследований и их метаанализов сравнивали антидепрессанты, отдельно рассматривая данные относительно их эффективности и безопасности. Однако в клинической практике возникновение побочных действий не может не влиять на клинический ответ пациента на терапию, и лечебный эффект следует оценивать, в том числе, по наличию нежелательных явлений даже при эффективной терапии. При лечении более высокими дозами клиническая ремиссия достигается с более высокой частотой, но при большем количестве побочных реакций, чем при приеме более низких доз. Например, при применении венлафаксина отмечен дозозависимый риск кардиоваскулярных осложнений. Поэтому раздельное сопоставление среднего риска и пользы не может точно отражать соотношение пользы и риска для отдельного пациента с депрессией. Сочетанное измерение безопасности и эффективности лежит в основе принятия решений в клинической практике, хотя следует отметить, что польза и риски антидепрессивной терапии могут существенно варьировать у отдельных больных вследствие различий профиля коморбидности, лекарственных взаимодействий и других факторов.

Результаты исследования, приведенные в данной статье, дополняют данные анализа пользы/риска Montgomery и Andersen, продемонстрировавшие превосходство профиля пользы/риска эсциталопрама в сравнении с венлафаксином XR. Кроме того, в рассматриваемом испытании обнаружено преимущество этого профиля эсциталопрама в сравнении с дулоксетином и венлафаксином XR. Использование категории ремиссии, свободной от побочных реакций, в качестве исхода лечения позволяет оценить эффективность и безопасность препарата для конкретного пациента. Нацеленность на свободную от нежелательных эффектов ремиссию как на идеальный с позиции соотношения пользы и риска исход лечения отдельного пациента обеспечивает более прозрачное сравнение рисков и преимуществ терапевтических назначений, что делает сопоставление препаратов более понятным для практических врачей и больных. Использование разделения исходов также способствует сравнению по количеству дней в ремиссии, свободной от нежелательных эффектов, а также от определенных их типов.

При проведении исследований имелся ряд ограничений. Во-первых, у пациентов, принимавших участие в клинических испытаниях, могло и не быть всего спектра побочных действий, наблюдаемого в клинической практике. Во-вторых, рассматривались только польза и риски за период первых 8 недель лечения. Необходимо более долгосрочное изучение ремиссий, свободных от нежелательных эффектов, для описания соотношения польза – риск при поддерживающей антидепрессивной терапии.

В-третьих, типология побочных реакций могла отличаться между эсциталопрамом и группой СИОЗСН вследствие различных механизмов действия. Так, подтипы нежелательных явлений (по тяжести и связи с исследуемым препаратом), вероятно, различались по влиянию на качество жизни пациентов, а также на клинический и экономический исходы. Последующий анализ с лучшей дифференциацией побочных явлений позволит получить более информативные сопоставления препаратов. В-четвертых, в данном испытании результаты терапии описывались в рамках динамики депрессивных симптомов и побочных эффектов.

В связи с недостаточным количеством сведений об отдельных пациентах, оказалось невозможным включить в анализ еще два клинических исследования. При изучении эсциталопрама в дозе 20 мг/сут в сравнении с дулоксетином по 60 мг/сут было показано, что эсциталопрам связан с более выраженным улучшением по MADRS на 1, 2, 4, 8, 12 и 16-й неделе и с более низким уровнем досрочного прекращения приема препарата вследствие побочных действий. Согласно результатам другого сравнительного исследования 20 мг/сут эсциталопрама и 60 мг/сут дулоксетина, при приеме дулоксетина отмечено более значимое снижение баллов по HAM-D-17 на 3-й и 6-й неделях, но не в остальные недели лечения, причем эсциталопрам в стартовой дозе 10 мг/сут обладал лучшей переносимостью, чем дулоксетин в стартовой дозе 60 мг/сут. Несмотря на то, что в этих двух испытаниях индивидуальные данные пациентов не были доступны, полученные в них совокупные результаты безопасности совпадают с выводами о лучшей переносимости эсциталопрама в сравнении с дулоксетином.

Выводы

В настоящем исследовании использовался сводный результат – ремиссия БДР без сопутствующих нежелательных явлений терапии – для сравнения профиля пользы/риска эсциталопрама в сравнении с дулоксетином и венлафаксином XR у взрослых пациентов. Вероятность достижения такой ремиссии оказалась существенно выше при лечении эсциталопрамом.

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.informahealthcare.com

¹ Analysis Group, Inc., Boston, MA, USA.
² Forest Research Institute, Inc., Jersey City, NY, USA.