Новое в психиатрии

Рубрику ведет: Станислав Иванович Костюченко – заведующий отделением медико-социальной реабилитации Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 Адрес для корреспонденции: stask@i.kiev.ua

Чрезмерное употребление алкоголя во время беременности считается установленным фактором риска для развития плода. Однако в нескольких крупных исследованиях, проведенных в последние годы, было выявлено, что в данном вопросе не все так однозначно, особенно если речь идет о приеме незначительных количеств алкоголя в различные периоды беременности. Так, в ряде испытаний не была подтверждена причинная взаимосвязь между употреблением небольших доз алкоголя во время беременности и нарушениями внимания, поведения и успеваемостью в учебе у детей. При изучении этой проблемы возникает несколько трудностей. С одной стороны, вред и риск для потомства злоупотребления алкоголем не ставится под сомнение, и это иногда может привести к предвзятости полученных результатов. С другой стороны, изучение влияния алкоголя на развитие плода и ребенка после рождения исключает возможность проведения экспериментальных исследований, поэтому выводы в подавляющем большинстве случаев основываются на данных обсервационных наблюдений.

Английские ученые Zuccolo et al. изучали последствия приема алкоголя матерью на ранних сроках беременности, проследив за интеллектуальным развитием детей до 11 лет, с учетом генетического варианта алкогольдегидрогеназы у матери. Результаты исследования опубликованы в журнале International Journal of Epidemiology (2013).

Такой подход к изучению вопроса не был случайным. Авторы предполагали, что генетический вариант алкогольдегидрогеназы ADH1B (определяющий быстрый метаболизм алкоголя в организме) предрасполагает матерей к меньшему употреблению алкоголя на ранних сроках беременности. В зависимости от этого генотипа будущие матери и их дети распределялись на группы для дальнейшего наблюдения (менделевская рандомизация). Было отобрано около 14 тыс. беременных женщин, проживавших в Бристоле (Англия). Количество принимаемого алкоголя до беременности и в первом триместре определялось из анкет, которые заполняли участницы. Интеллектуальное развитие детей к 8-ми и 11-ти годам оценивалось с помощью теста Векслера и по коэффициенту успеваемости по основным школьным предметам. Также учитывались другие факторы, которые могли в значительной мере повлиять на результаты, а именно социальный статус, уровень полученного образования, курение, характер питания матери во время беременности и послеродовая депрессия.

Согласно данным, действительно, матери с вариантом алкогольдегидрогеназы ADH1B (n = 6268) реже употребляли алкоголь во время беременности по сравнению с имевшими вариант фермента ADH (n = 4061).

Однако на показатели интеллектуального развития детей, по крайней мере, на результаты успеваемости в школе решающее значение оказывал не генетический фактор, а социальное положение и уровень образования матери. Прием женщиной больших количеств алкоголя до беременности, а не во время нее, указывал на значимую тенденцию к ухудшению показателей интеллектуального развития у детей. Возможным объяснением этого могла быть вероятность употребления алкоголя в больших количествах на самых ранних сроках беременности.

* * *

После введения в клиническую практику бензодиазепинов (хлордиазепоксид в 1959 г. и диазепам в 1960 г.) препараты этой группы широко использовались в лечении различных психических заболеваний. Показаниями к их применению были и до сих пор остаются тревожные расстройства, бессонница, судорожные припадки, алкогольный абстинентный синдром, лечение мании в сочетании с антипсихотиками и много других состояний. Однако в последнее десятилетие при тревожных расстройствах бензодиазепины стали применяться все реже, уступив место антидепрессантам нового поколения – селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Причиной этому послужили заявления об их токсичности, риске развития злоупотребления и зависимости, в результате чего разработчики современных руководств по лечению тревожных расстройств предусматривают сложную процедуру назначения бензодиазепинов.

Группа итальянских и американских психиатров Offidani et al. задалась вопросом, насколько оправданными (доказанными) являются такие меры предосторожности, проведя систематический обзор и метаанализ контролируемых клинических испытаний, в которых сравнивались антидепрессанты и бензодиазепины при лечении тревожных расстройств. Материал был опубликован в недавнем выпуске журнала Psychotherapy and Psychosomatics (2013; 82 (6): 355-362).

Авторы выявили 22 сообщения об исследованиях, в которых непосредственно сравнивали эффективность и переносимость антидепрессантов и бензодиазепинов при лечении тревожных расстройств у взрослых. В большинстве выполняли сравнение трициклических антидепрессантов (ТЦА) с бензодиазепинами (18 испытаний), 10 из них, посвященных изучению лечения панического расстройства, позволяли выполнить метаанализ.

При смешанном тревожном, генерализованном тревожном расстройствах (ГТР) и социальной фобии эффективность ТЦА и бензодиазепинов значимо не отличалась, а при приеме последних отмечена лучшая переносимость. При паническом расстройстве ТЦА были менее эффективны (незначимые различия) и хуже переносились, чем бензодиазепины. Лишь в трех исследованиях проводили сравнение бензодиазепинов с антидепрессантами новых поколений: в одном у пациентов с ГТР сравнивали венлафаксин XR (75 и 150 мг), диазепам и плацебо, еще в одном – лоразепам, пароксетин и плацебо, а при паническом расстройстве – клоназепам и пароксетин. В первом испытании уровень терапевтического ответа практически не отличался у венлафаксина и диазепама, однако прекращения наблюдения и побочные эффекты были более частыми среди больных, принимавших венлафаксин. Во втором исследовании оба препарата были эффективными, что выражалось в снижении показателей по шкале оценки тревоги Гамильтона, однако соматические проявления тревоги улучшались только в группе лоразепама.

Монотерапия панического расстройства клоназепамом в условиях открытого испытания приводила к значительному уменьшению частоты панических атак и большему общему улучшению, чем лечение пароксетином. Пациенты, принимавшие клоназепам, также реже сообщали о побочных эффектах как в краткосрочной (8 недель), так и в долгосрочной (до трех лет) перспективе.

Авторы обзора отметили, что, с одной стороны, сравнения ТЦА и бензодиазепинов, проведенные ранее, имели ряд недостатков методологического характера, что затрудняет интерпретацию результатов, с другой, полученные доказательства свидетельствуют о том, что новые антидепрессанты обладают рядом недостатков, а также имеют место проблемы с переносимостью. Этот систематический обзор указывает на необходимость пересмотра отношения психиатров к использованию бензодиазепинов в лечении тревожных расстройств с позиции имеющихся доказательных данных их эффективности и переносимости.

* * *

Лекарственные средства претерпевают в организме различные изменения, в процессе биотрансформации могут образовываться фармакологически и токсически неактивные метаболиты, которые впоследствии выводятся. Продуктами превращений некоторых препаратов могут быть так называемые активные метаболиты – химически стабильные и фармакологически активные вещества. Профиль действия и побочных эффектов активных метаболитов может как совпадать, так и отличаться от свойств исходного препарата. Вероятно, эффект многих психотропных средств определяется не только самим активным веществом, но и его активными метаболитами.

В сентябрьском номере журнала Frontiers in Psychiatry (2013; 4: 102) был опубликован обзор испанских исследователей Lоpez-Munoz и Alamo, в котором рассматривалась роль активного метаболита кветиапина норкветиапина как вещества, определяющего антидепрессивное действие этого препарата.

Антипсихотики еще в самом начале эры психофармакологии использовались в качестве дополнения к терапии антидепрессантами при депрессии. Из атипичных антипсихотиков сообщалось об эффективности примения клозапина, оланзапина, арипипразола и рисперидона в комбинации с антидепрессантами. Среди препаратов этой группы особое место занимает кветиапин, поскольку наряду с антипсихотическим он обладает выраженным антидепрессивным эффектом и самостоятельно используется в лечении биполярной и монополярной депрессии.

Ключевым активным метаболитом кветиапина является N-дезалкил кветиапин, или норкветиапин. Кветиапин и норкветиапин взаимодействуют с дофаминергической, норадренергической и серотонинергической системами, однако их способность влиять на функции этих систем количественно и качественно отличаются. Норкветиапин обладает большим сродством, чем кветиапин, к рецепторам серотонина, являясь парциальным антагонистом 5-HT_1A-рецепторов и антагонистом 5-HT_2A-рецепторов, что может объяснять антидепрессивное и снотворное действие препарата. Кроме того, норкветиапин в большей степени, чем кветиапин блокирует пресинаптические a₂-рецеп­торы норадреналина.

Профиль рецепторных взаимодействий кветиапина и норкветиапина также может объяснять побочные эффекты кветиапина. К примеру, седация, усиление аппетита и повышение веса могут быть обусловлены сродством к H1-рецепторам, а такие нежелательные явления, как сухость во рту, задержка мочи, мидриаз могут объясняться в несколько десятков раз большим сродством норкветиапина к M-холинорецепторам, чем кветиапина.

Это далеко не все особенности рецепторных взаимодействий кветиапина и норкветиапина. По мнению авторов, на сегодняшний день существует достаточно данных, чтобы утверждать, что особенности фармакологического действия кветиапина как антипсихотика и антидепрессанта если во многом и не определяются, то, по крайней мере, опосредованы его активным метаболитом норкветиапином.