Разделы:
Практика
Вальпроаты в лечении биполярных расстройств: от фармакологии к фармакотерапии
Проблема биполярных аффективных расстройств (БПР) занимает одно из ведущих мест в современной психиатрии среди наиболее сложных в диагностическом и фармакотерапевтическом отношении нозологий, также она весьма значима в социальном плане. Высокий риск суицидальных попыток, выраженность витальной симптоматики, трудности в выборе эффективной лечебной тактики, значительная частота случаев резистентности к схемам фармакотерапии – все это характеризует несомненную актуальность БПР в психиатрической практике и заставляет обратить серьезное внимание на совершенствование диагностики и оптимизацию медикаментозного лечения таких больных [5, 7, 10, 28].
По клиническим проявлениям БПР подразделяются на I и II типы. При I типе отмечаются различные по выраженности и длительности, но достаточно четко очерченные маниакальные и депрессивные эпизоды. При II типе вместо типичных маниакальных эпизодов имеет место «гипоманиакальное» состояние. В DSM-IV также выделяются БПР с быстрым чередованием эпизодов – наиболее тяжелая клиническая форма с неблагоприятным прогнозом и высокими показателями суицидов.
БПР I и II на протяжении жизни встречаются у 3,9%, а в течение 12 месяцев ими заболевают 2,6% населения [5]. Необходимо отметить высокую коморбидность БПР и преобладание лиц с тяжелыми формами аффективного расстройства, а также значительную степень социальной дезадаптации таких пациентов [5, 29]. Следует подчеркнуть, что медико-социальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее таковых при маниакальной, при том что общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую для маниакальных, поэтому именно проблеме лечения и профилактики депрессий в рамках БПР придается особое значение.
В основе стратегии терапии БПР лежат прерывание цикличности процесса, разрыв «порочного круга» и профилактика развития последующей фазы заболевания [21, 23]. В целом, в лечении БПР выделяют три этапа: активной, поддерживающей и профилактической терапии. Поэтому проблему фармакотерапии в рамках БПР необходимо рассматривать комплексно,
с учетом всех составляющих патологического цикла.
Главными составляющими стратегии лечения при данной патологии являются:
• лечение острого текущего эпизода;
• обеспечение максимально возможной длительной ремиссии (прерывание цикличности процесса).
Вместе с тем, лечебное воздействие в маниакальной и депрессивной фазах различается между собой, прежде всего, в плане выбора тех или иных инструментов терапии.
В целом, в качестве препаратов выбора в лечении БПР сегодня с различной степенью успеха применяют препараты лития, антиконвульсанты и атипичные антипсихотики, дополнительными средствами служат бензодиазепины (при маниакальной фазе) и антидепрессанты (при депрессивной фазе) [35].
Нормотимики или тимоизолептики являются препаратами первого выбора в терапии БПР при любой полярности фазы (депрессия или мания) [1]. Исторически первым нормотимиком, открывшим принципиально новый этап в фармакотерапии БПР и в настоящее время остающимся в числе наиболее популярных представителей данной группы, является литий. В свое время внедрение препаратов лития в клиническую практику ознаменовало открытие качественно новых возможностей в лечении БПР и способствовало возвращению к социальной активности сотен тысяч пациентов. Применение препаратов лития выявило принципиальную возможность влиять как на депрессивную, так и на маниакальную симптоматику, а также осуществлять профилактику инверсии аффекта [9, 23]. Однако в последующем многолетний опыт использования данных лекарственных средств показал ряд недостатков, существенно ограничивающих их применение. Так, эффективность профилактической терапии литием определяется его концентрацией в крови. При этом диапазон терапевтических и токсических уровней лития крайне узок, а развитие токсических реакций возможно при использовании дозировок, близких к терапевтическим. Все это определяет необходимость постоянного мониторинга концентрации препарата в крови, что при многолетней, часто пожизненной терапии существенно затрудняет ее проведение [3]. Кроме того, проблемой является риск развития рецидива при отмене препаратов лития, а также достаточно частая плохая переносимость и гастроинтестинальные побочные эффекты. Высокая эффективность данных средств отмечается только при простых классических маниях, тогда как при всех других видах маниакальных состояний во многих случаях недостаточна или же не отличается от плацебо [16]. Наконец, эффективность лития в терапии депрессивной фазы существенно уступает таковой в рамках лечения мании, что сужает его возможности при БПР в целом. Поэтому сегодня широкое распространение в качестве нормотимиков получили препараты антиконвульсантов – как первых поколений, так и новые средства.
На сегодняшний день антиконвульсанты рассматриваются как ведущий компонент лечения БПР при любой полярности фазы практически во всех мировых клинических рекомендациях [7, 8, 43]. Они эффективно влияют на проявления как мании, так и депрессии, оказывают профилактическое действие в отношении инверсии аффекта, обладают эффективностью при долгосрочной поддерживающей терапии.
Эффективность антиконвульсантов в лечении БПР определяется их патогенетическим воздействием на процессы нейропластичности в мозге, нарушения которых, по современным представлениям, играют важную роль в развитии данной патологии, а также их нейротрофическими свойствами [13, 17, 19].
При БПР в ЦНС выявляются характерные морфологические и нейрохимические изменения, сходные, с одной стороны, с рекуррентной депрессией, а с другой – с нейродегенеративными заболеваниями, а именно уменьшение объема отдельных регионов коры, гиппокампа и базальных ганглиев, количества межнейронных связей, атрофия апикальных дендритов пирамидальных нейронов, гиперактивация потенциал-зависимых Na+- и Ca2+-ионных каналов, уменьшение содержания основных нейротрофических факторов – протеинов BDNF и Bcl-2, уменьшение числа NMDA-рецепторов и др. [7, 17, 39].
Все основные антиконвульсанты, применяемые в качестве нормотимиков, – карбамазепин, вальпроаты и ламотриджин, в той или иной степени влияют на все вышеупомянутые механизмы, способствуя:
• повышению плотности межнейронных контактов в упомянутых регионах мозга;
• увеличению концентрации основных нейротрофических факторов мозга;
• улучшению рецептор-эффекторных реакций (активация аденилатциклазы и протеинкиназы);
• подавлению избыточной активации ионных каналов мембран нейронов [13, 17, 19, 39, 45].
Интересным представляется то обстоятельство, что, несмотря на различные пути реализации противоэпилептической активности упомянутых антиконвульсантов, их нейропластические и нейропротекторные механизмы действия на ЦНС, определяющие их эффективность при БПР, оказываются достаточно близкими. Однако клинические эффекты данных средств и, соответственно, сфера их применения при БПР существенно различаются, что свидетельствует о наличии еще не выявленных взаимосвязей между точками приложения действия антиконвульсантов на молекулярном уровне и их влиянием на маниакальную и депрессивную симптоматику при данной патологии. Установление этих взаимосвязей будет способствовать дальнейшей оптимизации фармакотерапии БПР.
Среди антиконвульсантов в лечении БПР наибольшую популярность завоевали вальпроаты.
Вальпроаты сегодня являются препаратами выбора в лечении маниакальной фазы БПР и в этом качестве одобрены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) [21]. Они также являются эффективным средством поддерживающей и профилактической терапии в отношении последующего развития как депрессивного, так и маниакального эпизода [6]. Несмотря на то, что вальпроаты официально не утверждены в качестве инструмента лечения биполярной депрессии, они обладают достаточно обширной доказательной базой своей эффективности в этом плане [8, 32, 43].
Таким образом, широта клинико-фармакологических эффектов и, соответственно, возможностей клинического применения, лучшая по сравнению с литием и карбамазепином переносимость позволяют говорить о вальпроатах как о ведущих средствах терапии БПР в целом. За последние десятилетия назначение вальпроатов при БПР, например, в Великобритании возросло почти на 25%, то есть в наибольшей степени по сравнению с другими антиконвульсантами, литием, атипичными антипсихотиками [26].
За счет чего же достигаются эффективность и популярность вальпроатов в лечении БПР?
Здесь необходимо подробнее остановиться на механизмах действия данных средств как основы их успешного клинического применения, тем более что в последние годы исследования фармакологии вальпроатов проводились весьма интенсивно и привели к выявлению новых фактов, указывающих на их уникальность в ряду современных инструментов лечения БПР.
Достаточно давно известно, что эффективность вальпроатов в лечении эпилепсии определяется сочетанием двух принципиальных механизмов – клеточного (влияние на Na+, K+, Ca2+-ионные каналы) и системного (влияние на нейромедиаторные процессы, прежде всего, в ГАМК- и глутаматергических системах) [2, 20, 34]. В то же время исследования последних лет свидетельствуют о ведущей роли в терапии БПР таких механизмов действия вальпроатов, как влияние на систему рецептор-эффекторных реакций и «арахидоновый каскад», и, наконец, регулирующее воздействие на экспрессию различных генов в ЦНС, потенциально вовлеченных в патогенез БПР [36, 38, 40].
Не вызывает сомнения комплексное влияние вальпроатов на систему ГАМК-ергической медиации. Данные средства активируют биосинтез ГАМК (путем активации фермента ГАМК-ацетилтрансферазы), ингибируют распад ГАМК (путем подавления фермента ее катаболизма – ГАМК-трансаминазы), а также с помощью непрямого модулирующего воздействия повышают сродство ГАМК-рецепторов к ГАМК [4, 30, 38, 46]. Кроме того, вальпроаты подавляют избыточную глутаматергическую медиацию и оказывают выраженный нейропротекторный и антиапоптозный эффект [19, 46]. В последних исследованиях показано значение ослабления процессов нейропластичности в мозге и прогрессирования реакций апоптоза в патогенезе БПР [13, 38]. Здесь важную роль могут играть недавно открытые возможности вальпроатов активировать экспрессию генов биосинтеза таких ведущих факторов, обеспечивающих нейропластические и трофические процессы, как BDNF, белки HSP, Bcl-2 и целый ряд специфических протеинкиназ [13, 19, 36]. Основной молекулярно-биологический механизм, лежащий в основе упомянутых свойств вальпроатов, заключается в их прямом ингибирующем влиянии на ведущий фермент регуляции экспрессии генов – гистондеацетилазу [18, 36]. В результате подавления активности фермента происходит «растормаживание» процессов биосинтеза ключевых факторов физиологической системы нейропластичности и антиапоптозной защиты мозга. Этот механизм является уникальным для вальпроатов и не свойственен ни литию, ни другим антиконвульсантам, что позволяет говорить о еще не раскрытом фармакологическом потенциале вальпроатов.
Кроме того, заслуживает особого внимания способность вальпроатов подавлять активность дофаминергических систем мозга путем блокады так называемого «арахидонового каскада», реализующегося через дофаминовые D2-рецепторы [37]. Известный феномен гиперактивации дофаминергических систем мозга при БПР и его роль в клинических проявлениях острой мании связаны со стимуляцией «арахидонового каскада» и токсическим действием арахидоновой кислоты на фосфолипиды нейрональных мембран, повышением биосинтеза простагландина Е2 и экспрессией ферментов циклооксигеназы 2, фосфолипазы А2 и ацил-СоА-синтетазы [38]. Таким образом, при БПР запускается ведущий механизм апоптоза нейронов, реализующийся через активацию дофаминергических и глутаматергических процессов. Вальпроаты блокируют развитие упомянутого каскада через подавление D2- и NMDA-рецепторных механизмов, то есть оказывают непосредственное воздействие на один из ведущих звеньев патогенеза БПР [37, 38]. Интересно, что антидепрессанты, в отличие от вальпроатов, наоборот, активизируют реакции «арахидонового каскада», способствуя тем самым инверсии аффекта от депрессии к мании при БПР [38]. И хотя многие детали рассмотренного механизма еще недостаточно ясны и заслуживают дальнейшего изучения, уже сегодня очевидна патогенетическая направленность механизмов действия вальпроатов при БПР на молекулярном уровне, отмечено наличие у них уникального спектра нейропротекторного действия, реализуемого через регуляцию нейромедиаторных, нейропластических и нейротрофических процессов в ЦНС.
Клинические эффекты вальпроатов при БПР изучены достаточно подробно. Накоплена убедительная доказательная база их эффективности при острой мании [4, 6, 15, 27, 33, 42]. Сегодня вальпроаты рассматриваются в качестве препаратов первой линии в лечении острой мании, а также как препараты выбора по сравнению с другими нормотимиками [27, 42]. Эффективность вальпроатов в данной ситуации превосходит таковую у лития, карбамазепина и атипичных антипсихотиков (оланзапин, кветиапин, рисперидон) [6, 42]. При этом следует отметить, что часто лечение вальпроатами в комбинации с атипичными нейролептиками может быть более эффективным, чем монотерапия особенно при тяжелых маниакальных состояниях или недостаточном ответе на терапию [6, 42].
Особенно важно подчеркнуть целесообразность назначения вальпроатов в ситуациях, когда эффективность лития достаточно сомнительна – у пациентов с быстрой сменой фаз, при мании на почве органического поражения головного мозга, а также при смешанных состояниях в рамках БПР [31, 41]. Эффективность вальпроатов в купировании острой мании в настоящее время рассматривается как достоверный критерий положительного эффекта данных препаратов в рамках поддерживающей и профилактической терапии [14, 38].
Менее обширны данные об эффективности вальпроатов при биполярной депрессии. Тем не менее, в ряде исследований описаны достаточно высокие показатели эффекта вальпроатов при лечении острого депрессивного эпизода в рамках БПР [22, 24]. В этом отношении внимания заслуживает указание о наибольшей ожидаемой эффективности вальпроатов при остром депрессивном эпизоде у пациентов с быстрой сменой фаз и при БПР II, а также при отсутствии предшествующей терапии антидепрессантами [4]. Это представляется особенно актуальным в свете продолжающейся переоценки роли антидепрессантов в лечении биполярной депрессии. Например, до сегодняшнего дня в США до 52% лиц с биполярной депрессией продолжают получать традиционную терапию антидепрессантами, что непосредственно сказывается не лучшим образом на результатах лечения и прогнозной оценке [21]. Тем не менее, стандартная терапия классическими антидепрессантами сама по себе в большинстве случаев эпизодов депрессии в рамках БПР оказывается нецелесообразной, поскольку ведет к повышению риска инверсии фазы и, кроме того, направлена на ликвидацию проявлений депрессивной симптоматики, но не устранение механизмов развития циркулярной патологии [12]. Поэтому антидепрессанты при биполярной депрессии могут применяться в очень ограниченных случаях – при отсутствии эффекта от предшествующего назначения нормотимиков или их плохой переносимости, при предшествующей эффективности лечения антидепрессантами, а также в рамках комбинированной терапии с нормотимиками [44].
Кроме того, сегодня отсутствуют убедительные доказательства профилактического долгосрочного эффекта антидепрессантов при БПР [11]. В этой связи заслуживают внимания результаты исследований, свидетельствующие о высокой эффективности вальпроатов именно как инструментов профилактики развития депрессивного эпизода в рамках БПР – в виде монотерапии или сочетания с оланзапином [4, 7, 24]. Аналогично, доказано положительное действие вальпроатов и в профилактике маниакальной фазы, чаще в комбинации с ламотриджином [4, 7].
В итоге, на сегодняшний день вальпроаты обоснованно рассматриваются как один из основных инструментов фармакотерапии БПР. В последнее время особую популярность завоевали препараты вальпроатов пролонгированного действия с медленным высвобождением активного ингредиента, позволяющие обеспечить устойчивую концентрацию в крови, минимизировать риск развития побочных эффектов, улучшить комплайенс за счет одно- или двукратного приема медикамента в сутки. В связи с этим особое внимание заслуживает депакин хроно – оригинальный препарат вальпроатов пролонгированного действия. Именно при применении препаратов депакин и депакин хроно была получена основная доказательная база эффективности вальпроатов как при эпилепсии, так и при БПР. В состав депакина хроно входят вальпроат натрия (133 мг) и вальпроевая кислота (145 мг), что эквивалентно 500 мг вальпроата натрия и является оптимальным сочетанием для препаратов вальпроатов. Следует учитывать, что именно для медикаментов из группы антиконвульсантов особенно актуальна проблема выбора между брендовыми и генерическими средствами в силу комплексности и мультифакторности механизмов действия антиконвульсантов, необходимости многолетнего (часто пожизненного) их приема, сложности в подборе оптимального дозового режима, потребности в максимальной индивидуализации терапии и др. Существуют убедительные свидетельства возникновения новых побочных эффектов при переключении с брендового препарата антиконвульсанта на генерический [25, 47].
В связи с изобилием генерических средств антиконвульсантов (в том числе вальпроатов) на рынке Украины, в отечественной практике с точки зрения обеспечения оптимального соотношения эффективность/безопасность в качестве инструмента выбора целесообразно рассматривать именно брендовый препарат депакин хроно, что позволяет проводить более обоснованную и прогнозируемую фармакотерапию и служит важным фактором повышения безопасности лечения.
В заключение следует отметить, что стремительное развитие в последние годы знаний о патогенезе БПР и механизмах действия нормотимиков и, в частности, вальпроатов открывает новые перспективы в понимании природы одной из наиболее социально значимых и труднокурабельных форм психиатрической патологии и закладывает фундамент обоснованного выбора инструментов ее фармакотерапии.
Литература
1. Бурчинский С.Г. Антиконвульсанты в фармакотерапии биполярных расстройств // Міжнар. Неврол. Журн. – 2010. –
№ 6. – С. 110-115.
2. Зенков Л.Р. Место вальпроатов (депакин) в фармакотерапии эпилепсии XXI века // Рус. Мед. Журн. – 2009. – Т. 17, № 11. –
С. 726-733.
3. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Сравнительная фармакоэкономическая оценка вальпроата пролонгированного действия и лития при биполярных расстройствах // Клин. Фармакол. Тер. – 2012. – Т.12, № 4. – С. 83-85.
4. Калинин В.В. Депакин: история и перспективы применения в психоневрологической практике // Психиат. Психофармакотер. – 2003. – Т. 5, № 3. – С. 1-6.
5. Марута Н.А. Биполярные расстройства: распространенность,
медико-социальные последствия, проблемы диагностики // НейроNews. – 2011. – № 2. – С. 35-36.
6. Марута Н.А. Современные принципы терапии биполярного расстройства // НейроNews. – 2011. – № 6. – С. 29-31.
7. Матюха А.В. Лечение биполярного расстройства: ожидания и действительность // НейроNews. – 2008. – № 1. – С. 21-29.
8. Морозова М.А. Новые подходы к лечению депрессий при аффективных расстройствах биполярного типа // Психиат. Психофармакотер. – 2001. – Т. 3, № 1. – С. 24-32.
9. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Клинические рекомендации по терапии депрессии при биполярном расстройстве // Соврем. Терапия Психич. Расстройств. – 2007. – № 3. – С. 3-12.
10. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Биполярные аффективные расстройства. Клиника, диагностика и лечение // Арх. Психіат. – 2007. – Т. 13, № 1-2. – С. 122-129.
11. Altshuler L., Suppes T., Black D. et al. Impact of antidepressant discontinuation after acute bipolar depression remission on rates of depressive relapse at 10 year follow-up // Amer J Psychiat. – 2003. –
V. 160. – P. 1252-1262.
12. Angst J., Azorin J.-M., Bowden C.L. et al. Prevalence and characteristics of undiagnosed bipolar disorders in patients with a major depressive episodes: the BRIDGE study // Arch Gen Psychiat. – 2011. –
V. 68. – P. 791-798.
13. Bachmann R.F., Schloesser R.J., Gould T.D. et al. Mood stabilizers target cellular plasticity and resilience cascades: implications for the development of novel therapeutics // Mol Neurobiol. – 2005. –
V. 32. – P. 173-202.
14. Bowden C.L. Acute and maintenance treatment with mood stabilizers // Int J Neuropsychopharmacol. – 2003. – V. 6. – P. 269-275.
15. Bowden C.L., Swann A.C., Calabrese J.R. et al. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium extended release in the treatment of acute mania // J Clin Psychiat. – 2006. –
V. 67. – P. 1501-1510.
16. Calabreses J.R., Woyshville M. Lithium therapy: limitations and alternatives in the treatment of bipolar disorders // Ann Clin Psychiat. – 1995. – V. 7. – P. 105-112.
17. Chang Y.C., Rapoport S.I., Rao J.S. Chronic administration of mood stabilizers upregulates BDNF and Bcl-2 expression levels in rat frontal cortex // Neurochem Res. – 2009. – V. 39. – P. 536-541.
18. Chiu C.-T., Wang Z., Hunsberger J.G. et al. Therapetic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorders // Pharmacol Rev. – 2013. – V. 65. – P. 105-142.
19. Chuang D.M. The antiapoptotic actions of mood stabilizers: molecular mechanisms and therapeutic potentials // Ann NY Acad Sci – 2005. – V. 1053. – P. 195-204.
20. Faruello R., Smith M.C. Valproate: mechanisms of action // Antiepileptic Drugs. – NY: Raven Press, 1989. – P. 567-575.
21. Fountoulakis K.N., Vieta E. Treatment of bipolar disorder: a systematic review of available data and clinical perspectives // Int J Neuropsychopharmacol. – 2008. – V. 11. – P. 999-1029.
22. Frankenburg F.R., Zanarini M.C. Divalproex sodium treatment of women with borderline personality disorder and bipolar II disorder: a double-blind, placebo-controlled pilot study // J Clin Psychiat. – 2002. – V. 63. – P. 442-446.
23. Goodwin F., Jamison K. Manic-depressive illness. – NY: Oxford Univ. Press, 1990. – 464 p.
24. Gyulai L., Bowden C.L., McElroy S.L. et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression // Neuropsychopharmacology. – 2003. – V. 28. – P. 1374-1382.
25. Haskins L.S., Tomaszewski K.J., Crawford P. Patients and physician reactions to generic antiepileptic substitutions in the treatment of epilepsy // Epilepsy Behav. – 2005. – V. 7. – P. 98-105.
26. Hayes J., Nazareth I., King M. et al. Precribing trends in bipolar disorders: cohort study in the United Kingdom THIN primary care database 1995-2009 // PLoS One. – 2011. – V. 6. – P. 145-154.
27. Haymond J., Ensom M.H. Does valproex acid warrant therapeutic drug monitoring in bipolar affective disorder? // Ther Drug Monit. – 2010. – V. 32. – P. 19-29.
28. Hirschfeld R. et al. Screening for bipolar disorder in the community // J Clin Psychiat. – 2003. – V. 64. – P. 53-59.
29. Kessler R.G., Wai T.C., Demler O. et al. Prevaltnce, severity and comorbidity of twelve-month DSM-IV disorders in the national comorbidity survey replication (NCS-R) // Arch Gen Psychiat. – 2005. – V. 62. –
P. 617-627.
Полный список литературы, включающий 47 пунктов, находится в редакции.
UA.VPA.13.05.02
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
