Лечение болезни Альцгеймера: современные возможности и перспективы
В настоящее время около 35,6 млн человек во всем мире страдают деменцией. Ожидаемая распространенность деменции достигнет 65,7 млн к 2030 г. и 115,4 млн к 2050 г., если не будут разработаны методы предупреждения или замедления развития заболевания [7, 24]. Возраст является основным фактором риска развития деменции. Наиболее частой причиной данной патологии у лиц пожилого возраста является болезнь Альцгеймера (БА) [1, 31].
На сегодняшний день в результате проведенных исследований продолжают открываться новые аспекты патогенеза БА. Ранее известные механизмы патофизиологии БА выходят на передний план и используются для создания лекарственных средств. Продолжается изучение роли тау-белка в формировании нейрофибриллярных клубочков и b-амилоида (Ab) в образовании нейритных (сенильных) бляшек. Нейрофибриллярные клубочки и бляшки обнаруживаются преимущественно при БА, но также регистрируются при лобно-височной деменции и других заболеваниях [10].
Как нейрофибриллярные клубочки, так и амилоидные бляшки встречаются при естественном процессе старения, но избыток их определяется при БА. В процессе формирования бляшек белок-предшественник амилоида (APP) расщепляется на более мелкие белковые фрагменты [6]. Самый крупный из этих фрагментов состоит из цепи 42 аминокислотных остатков и называется Ab. Неправильное складывание этого белка приводит к формированию нейротоксических бляшек, хотя появляется все больше фактов, которые подтверждают, что растворимые амилоидные фибриллы Ab, формирующие олигомеры, являются серьезной причиной повреждения нейронов [2]. Мутации в генах, кодирующих АРР, пресенилин 1 и пресенилин 2 (причины семейных случаев БА), а также наличие AроЕ4-аллеля вызывают увеличение Аb-бляшек [6].
Тау-белок играет важную роль в формировании и стабилизации микротрубочек в нейронах [2]. Фосфорилирование тау-белка необходимо для его связывания с микротрубочками, а его гиперфосфорилирование приводит к ряду нарушений. В результате микротрубочки разрушаются, происходит агрегация филаментов тау-протеина и формирование нейрофибриллярных клубочков [10]. В целом эти нейрональные нарушения вызывают гибель клеток и имеют большое значение в развитии болезни.
Терапия БА
Особое место в проблематике БА занимает лечение, которое, несмотря на успехи в изучении патогенеза заболевания, остается недостаточно эффективным и требует дальнейшей разработки лекарственных веществ с учетом возможности проведения симптоматической, болезнь-модифицирующей и превентивной терапии.
На сегодняшний день пять ингибиторов холинэстеразы, мемантин, экстракт гинкго билоба (EGB 761) и церебролизин имеют определенный уровень подтвержденного маркетинга для лечения БА в Северной Америке, Европе, Австралии, Новой Зеландии и Японии [28]. Рисперидон также имеет подтвержденный уровень использования в некоторых странах Европы для терапии ажитации при БА, тогда как обоснованность применения антипсихотиков при БА не доказана [28].
Такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин – ингибиторы холинэстеразы, используемые в США, одобрены для применения в 1993, 1996, 2000 и 2001 гг. соответственно. По крайней мере, один из ингибиторов холинэстеразы, а чаще два, утверждены для лечения БА в национальном формуляре большинства стран Европы. Мемантин был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2002 г. и Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2003 г. [28]. Эти препараты, как правило, назначают при умеренной и тяжелой стадии заболевания, хотя в разных странах существуют определенные различия.
Такрин – первый препарат, санкционированный FDA для лечения БА, в настоящее время практически не назначается и не продается в связи с выраженными побочными эффектами. EGB 761 утвержден для лечения БА в национальных формулярах Германии, Франции и широко используется без специального назначения во всем мире.
В Украине доступны препараты всех этих групп.
Сегодня не существует подтвержденных препаратов, назначение которых привело бы к излечению БА или предупреждению ее возникновения и развития. Как уже отмечалось, два класса лекарственных средств одобрены FDA для воздействия на симптомы БА – это ингибиторы холинэстеразы и антагонисты N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов.
Применение ингибиторов холинэстеразы и антагонистов NMDA-рецепторов
Ингибиторы холинэстеразы и антагонисты NMDA-рецепторов могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинированном лечении [12, 26].
Существуют некоторые различия в руководствах и рекомендациях по применению этих препаратов. Например, Американская психиатрическая ассоциация и Американская ассоциация гериатрической психиатрии рекомендуют ингибиторы холинэстеразы для лечения легкой и умеренной стадии БА, антагонисты NMDA-рецепторов – тяжелой [32]. Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства Великобритании, который подготавливает предписания для Национальной службы здравоохранения, рекомендует использование только ингибиторов холинэстеразы, а антагонисты NMDA-рецепторов –
только в клинических испытаниях в связи с их высокой стоимостью и ограниченной эффективностью.
Ингибиторы холинэстеразы
Холинергическое лечение БА базируется на так называемой холинергической гипотезе. Последняя основана на холинергическом дефиците, ответственном за когнитивные и поведенческие изменения у пациентов с БА и, следовательно, увеличение центральной холинергической нейротрансмиссии приводит к улучшению когнитивных и поведенческих функций. Поддержка холинергической гипотезы заключается в обнаружении снижения холинергических базальних проекций мозга; существенной утрате холинергических клеток в nucleus basalis; редуцированной активности холинацетилтрансферазы, необходимой для синтеза ацетилхолина; корреляции между холинацетилтрансферазой или утратой нейронов в базальных ганглиях и бляшками, содержащими Аb-белок, и связи между холинергическим дефицитом и снижением успешности результата при выполнении когнитивных тестов [24, 28]. Три основных холинергических подхода к терапии БА могут включать использование прекурсора, прямых холинергических агонистов и ингибиторов холинэстеразы. Эффективность первых двух не была подтверждена клинически, и необходимость их применения дискутируется. Потенциальная роль агонистов мускариновых рецепторов и модуляторов никотиновых рецепторов в лечении БА обсуждается ниже.
Несмотря на тот факт, что другие нейротрансмиттерные системы вовлечены в патологический процесс при БА, интервенция ингибиторами холинэстеразы остается одним из основных подходов для терапии БА на разных стадиях [12, 28].
Такие ингибиторы холинэстеразы, как донепезил, ривастигмин и галантамин рекомендованы для лечения легкой и умеренной стадии БА, только донепезил – тяжелой. Эти препараты обратимо связываются с ацетилхолинэстеразой, что позволяет увеличить концентрацию ацетилхолина – нейротрансмиттера, связанного с мышлением, обучением, памятью и другими когнитивными процессами [10, 22]. Такрин, первый зарегистрированный FDA препарат для лечения БА, в настоящее время не рекомендуется для использования в практике врача, поскольку имеет высокий риск развития гепатотоксичности и лекарственных взаимодействий, требующих частого мониторинга.
Было проведено несколько крупных исследований, касающихся сравнения эффективности всех ингибиторов холинэстеразы, в ходе которых получены противоречивые результаты. Каждый из препаратов оказывал небольшое, однако, достоверное влияние на скорость когнитивных и функциональных расстройств по сравнению с плацебо. В метаанализе Hansen et al. (2008) проанализированы результаты 14 клинических испытаний, включающих изучение эффективности донепезила, галантамина и ривастигмина с 1980 по 2007 гг.
В этих исследованиях применялись рекомендованные производителем дозировки, пациенты наблюдались в течение 3-6 месяцев [18]. Было показано, что нет существенной разницы между показателями проведенных курсов лечения. Так, изменения общего балла когнитивной подшкалы шкалы оценки когнитивной функции при БА (ADAS-cog) составили: -2,6 (95% доверительный интервал [ДИ] от -3,28 до -2,06) для донепезила, -2,76 (95% ДИ от -3,17 до -2,34) для галантамина, - 3,01 (95% ДИ от -3,80 до -2,21) для ривастигмина. В рамках этого анализа в двух открытых параллельных клинических испытаниях изучали эффективность донепезила по сравнению с галантамином и еще в двух – донепезила по сравнению с ривастигмином. В ходе этих исследований были получены противоречивые результаты в зависимости от финансирования клинических наблюдений, продолжительности лечения и тяжести БА.
Наиболее распространенными побочными эффектами являлись диарея, тошнота, рвота, головокружение и потеря веса. При лечении донепезилом чаще возникала диарея (12%), однако при приеме ривастигмина были наиболее высокие показатели тошноты (44%), рвоты (30%), головокружения (22%) и уменьшения массы тела (11%). В непрямом сравнении различных ингибиторов холинэстеразы не было разницы в их влиянии на когнитивные функции, в тоже время установлено некоторое увеличение побочных реакций в группе ривастигмина.
В 2006 г. в кокрановском обзоре были проанализированы результаты 10 рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо испытаний донепезила, галантамина и ривастигмина [3]. Пациенты с легкой, средней и тяжелой стадией БА получали лечение в дозах, рекомендуемых производителем, в течение 6 месяцев. Согласно полученным данным, оценка по ADAS-cog улучшилась в среднем на -2,7 балла (95% ДИ от -3,0 до -2,3). Хотя в обзор включено лишь небольшое число тяжелых случаев БА, результаты оказались такими же, как у лиц с начальной и умеренной стадией БА.
Кроме того, установлены более высокий уровень отказа от лечения (29% по сравнению с 18%) и увеличение рейтингов тошноты, рвоты, диареи, боли в животе, потери аппетита, головокружения, головной боли и бессонницы у пациентов, получавших ингибиторы холинэстеразы по сравнению с группой плацебо.
Не было выявлено различий в показателях когнитивной сферы между группами лечения, однако обнаружена более высокая частота нежелательных явлений при приеме ривастигмина, чем у больных, принимавших другие ингибиторы холинэстеразы. Только в двух шестимесячных испытаниях, выполненных в Северной Европе, были проанализированы расходы на здравоохранение, связанные с использованием донепезила. Хотя эти исследования не включали достаточно информации и их продолжительность была слишком короткой для полного анализа финансовых затрат и преимуществ, в ходе их проведения не было установлено никакой пользы или ущерба для ресурсов общего здравоохранения [18].
Основные различия между современными препаратами группы ингибиторов холинэстеразы заключаются в их доступности, лекарственных взаимодействиях и профиле побочных эффектов. Наиболее распространенными нежелательными явлениями этого класса являются желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея [10]. В испытаниях сравнительной эффективности донепезила и ривастигмина у пациентов (n = 111) с начальной и умеренной стадией БА через 4 и 12 недель терапии различий не установлено. Лечение оказалось эффективным в равной степени [36].
В группе ривастигмина наблюдался более высокий уровень зарегистрированных побочных реакций (58%) по сравнению с донепезилом (43%), в частности тошнота и рвота (11 и 7% соответственно). Эти нежелательные эффекты были выражены незначительно и быстро исчезали после прекращения лечения. Применение ингибиторов холинэстеразы может также усугубить определенные заболевания, такие как неконтролируемая брадикардия, брадиаритмия, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и эпилептические приступы [10].
В июле 2010 г. FDA утвердила донепезил в дозе
23 мг/сут для лечения умеренной и тяжелой стадии БА в маркировке продукции, аналогичной для таблеток по 5 и 10 мг. Доза препарата титруется, по крайней мере, в течение трех месяцев, начиная с 10 мг/сут [9].
Эффективность донепезила в дозе 23 мг изучалась в 24-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании [9]. Целью было определение эффективности более высоких доз донепезила по сравнению со стандартной при умеренной и тяжелой стадии БА. Эффективность высоких доз донепезила измерялась с помощью специального набора тестов для определения тяжести (SIB) когнитивных нарушений и на основе шкалы общего впечатления врача о происходящих изменениях с учетом мнения опекуна (CIBIC+) для глобальной оценки рейтинга функций.
Переносимость и побочные эффекты оценивались с помощью системы отчетности опекуна. По данным SIB, после 24 недель лечения статистически значимые различия были отмечены в группе более высокой дозы донепезила [25]. В то же время результаты по CIBIC+ не отличались между группами высокой и стандартной доз донепезила.
Был установлен более высокий показатель отказа от лечения в связи с побочными эффектами в группе
23 мг донепезила, чем в группе 10 мг донепезила (18,6 и 7,9% соответственно) [9]. В связи с недавним истечением срока патента донепезила в дозе 10 мг и наличием его генерических форм в соответствующей дозировке, разница в цене между брендом донепезила по 23 мг и генерическим препаратом в дозе 10 мг значительна. Следует тщательно взвешивать необходимость повышения дозы донепезила до 23 мг ежедневно. При этом следует принимать во внимание неопределенность возможного улучшения когнитивной деятельности и глобального функционирования, потенциальное увеличение риска побочных эффектов, а также разницу в стоимости препарата.
Антагонисты NMDA-рецепторов
Мемантин представляет собой неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, который применялся в Германии для лечения спастичности, болезни Паркинсона и других неврологических нарушений с 1982 г. В течение длительного времени этот препарат не использовался для лечения БА. Основанием для его применения при БА была установленная гиперстимуляция NMDA-рецепторов. Также препарат модулирует глутаматергическую активность, обладает протективным действием по отношению к глутаматной и кальций-опосредованной нейротоксичности [24, 28].
Мемантин утвержден FDA для лечения умеренной и тяжелой стадии БА на основании результатов контролируемого плацебо шестимесячного испытания (2000), в котором среднее общее значение по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) составило < 15 баллов, и не были применены ингибиторы ацетилхолинэстеразы, а также согласно данным исследования, опубликованного в 2004 г., в котором все пациенты принимали донепезил, по крайней мере, в течение 6 месяцев (в среднем более 2 лет) перед рандомизацией в группы мемантина или плацебо [28]. Еще в одном исследовании, проведенном при участии пациентов с умеренной и тяжелой стадией БА, не было получено существенных результатов [28].
Мемантин обычно хорошо переносится при назначении в дозе 5 мг/сут и постепенном увеличении до целевой 10 мг два раза в день. Назначение более низкой дозы, например 5 мг дважды в день, целесообразно пациентам с нарушением функции почек (определяется как клиренс креатинина < 30 мл/мин) [10]. Наиболее распространенными побочными эффектами при лечении мемантином являются головная боль, запор и головокружение, в отличие от возникновения таковых со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при применении ингибиторов холинэстеразы [10]. Также мемантин оказывает антагонистическое воздействие на серотониновые рецепторы 3-го типа, что может предупреждать побочные действия со стороны ЖКТ при использовании в комбинации с ингибиторами холинэстеразы [32]. В настоящее время мемантин находится под действием патента и будет недоступен для генерического производства до 2015 г.
В июне 2010 г. мемантина гидрохлорид в виде капсул пролонгированного действия получил одобрение FDA для лечения умеренной и тяжелой стадии БА. Утверждение было предоставлено на основе контролируемого плацебо исследования с использованием мемантина по 28 мг/сут более 24 недель у пациентов, принимавших ингибиторы холинэстеразы [19].
Начальная доза мемантина составила 7 мг/сут, затем ее титровали каждую неделю до достижения целевой 28 мг. Первоначальные результаты свидетельствуют о большей эффективности мемантина по сравнению с плацебо. В исследовании не обнаружено повышения частоты нежелательных явлений в группе пациентов, принимавших мемантин пролонгированного действия, кроме увеличения максимальной концентрации препарата в 1,5 раза. Хотя в наблюдение были включены только пациенты, активно лечившиеся ингибиторами холинэстеразы, FDA одобрил мемантин пролонгированного действия с теми же показаниями, что и для препарата с немедленным высвобождением.
Мемантин является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Связываясь с рецепторами NMDA, мемантин регулирует уровень глутамата, который, в свою очередь, регулирует долгосрочное потенцирование – центральный механизм в процессе обучения и памяти [32]. Снижение уровня глутамата также предупреждает чрезмерное увеличение кальция, которое может приводить к гибели клетки [10].
Мемантин назначают при умеренной и тяжелой стадии БА. Ранее его применение изучалось при начальной и умеренной стадии БА, что было представлено в кокрановском обзоре за 2009 г. [23].
В целом разница показателей CIBIC+ для пациентов с умеренной и тяжелой стадией БА под влиянием лечения была небольшой, но статистически значимой. Эффект для больных на начальной и умеренной стадии БА был еще меньше, но все же статистически значимым. У пациентов с умеренной и тяжелой стадией БА, получавших мемантин, наблюдалось снижение уровня ажитации.
Комбинированная терапия ингибиторами холинэстеразы и мемантином
Существуют доказательства, поддерживающие назначение комбинированной терапии мемантином и ингибиторами холинэстеразы при умеренной и тяжелой стадии БА [27]. Эксперты Ассоциации болезни Альцгеймера по изучению лекарственных средств рекомендуют назначение комбинированного лечения у пациентов с умеренной и тяжелой стадией БА [11]. Американская коллегия врачей и Американская академия семейных психиатров в руководстве клинической практики не рассматривают комбинированную терапию и рекомендуют выбор фармакологических препаратов на основе индивидуальной переносимости, простоты использования и стоимости лечения [26].
Была показана эффективность комбинированной терапии в улучшении когнитивных функций, повседневной деятельности и поведения по сравнению с приемом только ингибиторов холинэстеразы у пациентов с умеренной и умеренной на грани с тяжелой стадией БА [32, 30]. Стратегия ведения конкретного пациента зависит в значительной степени от его реагирования на проводимое лечение, например, при увеличении дозы донепезила возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ. В таком случае использование суточной дозы донепезила 5 мг и добавление мемантина может быть более подходящим.
В эпидемиологическом исследовании Lopez et al. под длительным наблюдением находились пациенты с БА, в частности, с 1983 по 1988 гг. в рамках Программы исследований БА (США) и с 1985 г. по настоящее время – под наблюдением научно-исследовательского центра при Питтсбургском Университете (США) [20]. В этой работе показано некоторое преимущество лечения пациентов, находившихся в домах сестринского ухода, при использовании комбинированной терапии по сравнению с теми, кто не проходил когнитивно-поведенческую терапию или получал только ингибиторы холинэстеразы.
В этом испытании наблюдение за пациентами, получавшими различные виды терапии, было более продолжительным, чем в предыдущих (в среднем около 24 недель). Исследование имеет некоторые ограничения, главным образом, связанные с эпидемиологическим дизайном. Комбинированное лечение у пациентов началось на фоне более высокой оценки по шкале MMSE, уровень образования у них был более высоким, что также могло влиять на продолжительность пребывания в домах сестринского ухода.
Продолжительность терапии очень индивидуальна. Существуют различные рекомендации относительно того, когда следует прекращать прием медикаментов. Для объективной оценки необходимо проводить мониторинг состояния пациента. Так, после 2-4 недель лечения важно оценить наличие или отсутствие неблагоприятных реакций на препараты. По данным ряда авторов, через 1, 3, 6 месяцев обнаруживается улучшение когнитивной деятельности и функциональной активности, в период 6-12 месяцев можно определить задержку прогрессирования заболевания.
Во всех основных руководствах акцентируется внимание на важности осуществления нефармакологических вмешательств наряду с медикаментозными с целью улучшения эффективности проводимой терапии и достижения других задач, поставленных медиками и родственниками пациентов. Многие из этих задач включают сохранение когнитивной и функциональной активности, улучшение качества жизни, а также уменьшение тяжести бремени для опекунов [14, 15].
Целью современных методов лечения БА является воздействие на холинергическую и глутаматергическую нейротрансмиссию, а также уменьшение симптомов заболевания. В то же время при такой терапии не установлено существенных признаков модифицирующего влияния на БА [21]. Перспективным является то, что новые методы лечения будут не только уменьшать симптомы патологии, но и способствовать замедлению ее прогрессирования или даже приводить к излечению. Большинство предлагаемых новых методов терапии находятся на стадии разработки и исследований. Несмотря на существование большого количества новых препаратов, что способствует оптимизму в отношении будущего лечения БА, многие испытания в клинических фазах 2 и 3
не были успешными [5].
Перспективные методы лечения
Как отмечалось, многочисленные факторы влияют на развитие и прогрессирование деменции, однако движущей силой современных подходов к разработке лекарственных средств являются две основные гипотезы. Главная гипотеза, которая с самого начала была документирована в семейных исследованиях БА, базируется на представлениях о роли амилоида в развитии заболевания. Она была генерирована на основании исследований, связанных с патологией APP, который расщепляется с образованием белка Ab 39-42 [12].
Ab идентифицирован в качестве основного компонента нейритных (сенильных) бляшек [5]. На первом этапе APP расщепляется при помощи b-секретазы (или энзима 1 b-сайта расщепления APP, BACE1), затем – b-секретазы с дальнейшим образованием Ab 42. Происходит агрегация Ab 42 в нейротоксические олигомеры, которые, по современным представлениям, вызывают дисфункцию нейронов, гиперфосфорилирование тау-белка и образование нейрофибриллярных клубочков [5]. Это так называемый амилоидогенный путь протеолиза APP.
В основе неамилоидогенного пути протеолиза APP
лежит расщепление последнего при помощи a-секретазы, что не сопровождается образованием Ab 42 [21]. Открытие, связанное с тем, что аллель ApoE4 может привести к повышению уровня APP и образованию более длинных Ab-белков, в том числе протеина Ab 42, обеспечивает дополнительную поддержку амилоидной гипотезы и появление многих инноваций в разработке препаратов для решения проблемы БА.
Ингибиторы b-секретазы
Ингибирование b-секретазы стало объектом для разработки лекарственных веществ, поскольку она способствует расщеплению APP до Ab 42. Тем не менее, этот новый класс препаратов столкнулся с определенными проблемами. Соединениям необходимо пройти через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), при этом не должен быть нарушенным субстрат b-секретазы нейрегулин 1, который вовлечен в процессы миелинизации [2].
Два препарата, розиглитазон и пиоглитазон, уменьшают экспрессию b-секретазы, стимулируя активирующий пролиферацию рецептор g нуклеарной пероксисомы [21]. В ходе испытаний у больных без наличия ApoE4-аллеля лечение розиглитазоном приводило к улучшению баллов по CIBIC+, однако дальнейшее изучение препарата при БА было приостановлено из-за риска увеличения сердечно-сосудистых проблем [24].
Пиоглитазон легко проходит через ГЭБ; в настоящее время он находится на 3-й фазе клинических испытаний у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Что касается других исследуемых ингибиторов b-секретазы, KMI-429 находится в стадии разработки, при изучении CTS-21166 проведена 1-я фаза испытаний и обнаружено уменьшение Ab у здоровых взрослых людей [16].
Ингибиторы g-секретазы
Следующим классом препаратов, находящихся в стадии клинических испытаний, являются ингибиторы g-секретазы. Основываясь на их механизме действия, согласно прогнозам, эти соединения уменьшают уровень Ab-протеинов, формирование нейритных бляшек и прогрессирование БА. Первым препаратом этого класса был таренфлурбил (MPC-7869). Поскольку положительная динамика когнитивных функций в 3-й фазе испытаний не установлена, его дальнейшее исследование было прекращено [5].
Разработка другого соединения, семагацестата, была также остановлена в 3-й фазе испытаний из-за отрицательного эффекта в группе лечения по сравнению с контрольной. Это позволило предположить, что g-секретаза имеет важное значение для поддержания гомеостаза мембран, и снижение активности этого фермента может ухудшить состояние при БА [17].
Несмотря на это, другие лекарственные вещества этого класса препаратов находятся в стадии исследования. Среди них: BMS-708163, Notch-ингибиторы второго поколения g-секретазы, которые приводят к снижению Ab в цереброспинальной жидкости у больных с начальной и умеренной стадией БА; бегацестат (GSI-953), PF-3084014 и другие Notch-ингибиторы g-секретазы второго поколения находятся в стадии испытаний. NIC5-15, природный моносахарид, содержится в пищевых продуктах, выступает в качестве Notch-ингибиторов g-секретазы и сенсибилизатора инсулина, что может уменьшить патологические процессы при БА [21].
Стимуляторы a-секретазы
Другой класс препаратов, находящийся в стадии исследований, – стимуляторы a-секретазы. Важность изучения этого направления определяется тем, что расщепление APP при помощи a-секретазы ведет к уменьшению Ab-протеина. Исследуемое соединение этазолат (EHT-0202) модулирует рецепторы g-аминомасляной кислоты и таким образом стимулирует a-секретазу; он находится во 2-й фазе испытаний для легкой и умеренной стадии БА [21].
Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) является экстрактом полифенола из зеленого чая, который индуцирует a-секретазу и снижение Ab-агрегации. В настоящее время был проведен набор пациентов с начальной стадией БА для его изучения [35].
Биростатин 1, являющийся активатором протеинкиназы С и стимулятором a-секретазы, снижает уровень Ab-протеина в экспериментальных исследованиях на животных. Планируется 2-я фаза испытаний у пациентов с легкой и умеренной стадией БА [12].
Эксебрил 1, модулируя активность как b-, так и a-секретазы, снижает образование Ab в моделях на мышах. Ожидается начало проведения 1-й фазы испытаний [21].
Ингибиторы APP
Посифен, относящийся к еще одному классу препаратов, ингибиторов APP, является ингибитором ацетилхолинэстеразы. Он имеет слабое сродство к ацетилхолинэстеразе, но существенно уменьшает APP за счет снижения трансляции с мессенджерной рибонуклеиновой кислоты. Хотя посифен хорошо переносился пациентами, в некоторой степени улучшал когнитивную деятельность у больных с начальной и умеренной стадией БА, основные результаты по ADAS-сog и CIBIC+ существенно не улучшились. Недостаточное статистическое улучшение когнитивных показателей блокировало интерес к будущим крупным рандомизированным клиническим испытаниям этого препарата [21].
Ингибиторы агрегации Ab-протеина
Пятый класс препаратов связан с препятствием агрегации Ab-протеина, что снижает синаптотоксическую активность Ab-олигомеров с помощью реакций их нейтрализации и элиминации. Разработка этих препаратов осложнялась в связи с проблемами прохода через ГЭБ и высокой вероятностью токсичности [12]. Одним из таких препаратов был трамипрозат, который не влиял на уровень Ab-протеина и не продемонстрировал положительное клиническое воздействие на когнитивную сферу в 3-й фазе испытаний из-за низкой проницаемости в ЦНС и слабой потенциальной активности [17, 21]. Тем не менее, это соединение, найденное в определенных морских водорослях, в настоящее время продается в США и Канаде как гомотаурин, нутрицевтик для протекции функции памяти [29]. Следующее поколение ингибиторов Ab-агрегации, PBT2, сцилло-инозитол (AZD-103, ELND005) находится в стадии разработки [8, 12].
Ингибирование GSK-3
Одна из основных гипотез патогенеза БА, связанная с дисфункцией тау-протеина и развитием слабоумия, привела к разработке дополнительных препаратов при БА. При деменции тау-протеин подвергается гиперфосфорилированию и формированию связанного с микротрубочками тау-протеина с последующим образованием нейрофибриллярных клубочков. Ингибирование киназы-3-гликогенсинтазы (GSK-3) уменьшает количество активных тау-фосфорилирующих киназ и снижение формирования нейрофибриллярных клубочков [5].
Вальпроат, литий и никотинамид
Вальпроат и литий подавляют GSK-3, однако при исследовании у пациентов с начальной стадией БА положительная динамика не установлена. NP-03112, являясь тиадиазолидиноновым ингибитором GSK-3,
проходит 2-ю фазу клинических испытаний. Никотинамид, биологически активный ниацин (витамин В3), изучается с целью оценки вероятности уменьшения концентрации гиперфосфорилированного тау-протеина [21].
Метиленовый синий
Метиленовый синий (метилтиониния хлорид) является антиагрегантом тау-протеина [5]. При применении 60 мг метиленового синего было показано улучшение когнитивных функций во 2-й фазе клинических испытаний. Через 1 год установлено снижение прогрессирования заболевания. Лейкометилтиониний, новая композиция метиленового синего, имеет более высокую биодоступность и в настоящее время проходит 3-ю фазу испытаний [21].
Агонисты мускариновых рецепторов
Установленное при БА уменьшение мускариновых сайтов связывания в пресинаптических холинергических терминалях привело к изучению мускариновых рецепторов как еще одной мишени для разработки лекарственных соединений. Талсаклидин (WAL-2014) и цевимелин (AF-102B) являются агонистами мускариновых рецепторов, которые вызывают снижение концентрации Ab. Однако оба препарата имели нежелательные холинергические побочные эффекты, в частности, повышение слюноотделения. Цевимелин в настоящее время проходит испытания в лечении ксеростомии [21].
Агонисты никотиновых рецепторов
Никотиновые рецепторы также рассматриваются как важное звено холинергической нйротрансмиссии [5].
EVP-6124 является агонистом никотиновых a7-рецепторов и в настоящее время проходит 2-ю фазу испытаний при начальной и умеренной стадии БА [33].
Антигистаминные препараты
Латрепирдин является неселективным антигистаминным препаратом, который положительно влияет на функциональную активность митохондрий. Это способствует уменьшению симптомов при БА, поскольку митохондриальная дисфункция возникает на начальных этапах патогенеза БА и приводит к синаптическому повреждению и апоптозу. В то же время 3-я фаза клинических исследований продемонстрировала, что применение латрепирдина не приводит к улучшению состояния при начальной и умеренной стадии БА [21].
Фактор роста нервов
Фактор роста нервов (ФРН) может быть связан с деактивацией амилоидного каскада и предупреждением нейродегенерации. Применение ФРН затруднено в связи с проблемами прохода через ГЭБ. В оригинальных экспериментальных исследованиях ФРН вводили в виде интрацеребровентрикулярных вливаний. Было установлено положительное влияние на когнитивные и физиологические показатели. В то же время отмечались побочные эффекты в виде подкорковых кровотечений, потери веса и болевого синдрома. Планируется 2-я фаза клинических испытаний с использованием инновационных устройств для введения ФРН [21].
Антагонисты H3-гистаминовых рецепторов
В связи с тем, что H3-гистаминовые рецепторы подавляют высвобождение ацетилхолина в головном мозге, использование их антагонистов может быть эффективным. Проведено ряд исследований в этом направлении [4, 12].
Иммунотерапия при БА
Вакцинация при БА может стимулировать клеточный и гуморальный иммунный ответ для генерирования антител к Ab, способствующих удалению Ab из ЦНС [13]. Одной из таких вакцин, которая широко освещалась в средствах массовой информации, является AN-1792. В 3-й фазе клинических испытаний у 18 (6%) из 300 пациентов в ответ на активное лечение развился асептический энцефалит. Это могло произойти в связи с цитотоксической активацией Т-клеток или аутоиммунной реакцией [12, 13]. Несмотря на это, другие вакцины для активной иммунизации находятся в разработке. Так, 1-я фаза испытаний одной из таких вакцин, AD-01 (аффитоп), была завершена, исследование AD-02 продолжается [34].
С целью сведения к минимуму активации Т-клеток используется пассивная иммунизация, или прямое введение антител к Ab. В настоящее время проходит 3-я фаза клинических испытаний бапинейзумаба, гуманизированных моноклональных антител к Ab. Также продолжаются фазы испытаний золанезумаба, понезумаба (PF-04360365), гантенерумаба (R-1450), GSK-933776 и MABT-5102A для продромальных, начальных и умеренных стадий БА [21].
Неспецифическая пассивная иммунизация (внутривенное введение иммуноглобулина), которая включает естественные поликлональные антитела к Ab иммуноглобулинам доноров, является последним
исследованием в области иммунотерапии БА. Клиническое испытание во 2-й фазе показало снижение общего уровня Ab и стабилизацию когнитивных функций [21].
Выводы
По прогнозам, заболеваемость БА стремительно возрастет в течение следующих 30 лет, что приведет к значительному увеличению расходов на терапию и проблем, связанных с уходом за такими больными. Таким образом, разработка эффективного лечения, с учетом его экономической составляющей, имеет большое значение. В ряде современных руководств рекомендуется применение ингибиторов холинэстеразы на начальной и умеренной стадии БА, а также антагонистов NMDA-рецепторов – на тяжелой. В то же время результаты различных исследований свидетельствуют о возможности назначения препаратов этих двух групп при разных стадиях заболевания.
По-прежнему остается актуальным увеличение информированности о диагностике БА с учетом различных стадий когнитивного снижения (включая и синдром умеренных когнитивных нарушений альцгеймеровского типа), возможном лечении на разных стадиях заболевания, а также особенностях ухода за больными с выраженными нарушениями когнитивных функций. Терапия должна быть индивидуальной с учетом эффективности, переносимости, простоты использования препаратов и их стоимости.
Важным является также осуществление нефармакологических вмешательств наряду с применением лекарственных средств с целью улучшения эффекта проводимой терапии и достижения других задач, поставленных медиками и опекунами. Многие из этих целей включают сохранение когнитивной и функциональной активности пациентов, а также улучшение качества жизни как пациентов, так и их опекунов. К нефармакологическим вмешательствам в данном случае относятся различные виды ментальной и физической активации, соблюдение сбалансированного питания (по возможности, средиземноморской диеты) и контроль уровня стресса. Следует также уделять особое внимание воздействию на факторы риска развития БА, в частности артериальную гипертензию, гипергликемию, гиперхолистеринемию, табакокурение и т. д.
Список литературы находится в редакции.
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
