скрыть меню

Лечение болезни Альцгеймера: современные возможности и перспективы

Н.Ю. Бачинская, Институт геронтологии НАМН Украины имени Д.Ф. Чеботарева, г. Киев
В настоящее время около 35,6 млн человек во всем мире страдают деменцией. Ожидаемая распространенность деменции достигнет 65,7 млн к 2030 г. и 115,4 млн к 2050 г., если не будут разработаны методы предупреждения или замедления развития заболевания [7, 24]. Возраст является основным фактором риска развития деменции. Наиболее частой причиной данной патологии у лиц пожилого возраста является болезнь Альцгеймера (БА) [1, 31].
На сегодняшний день в результате проведенных исследований продолжают открываться новые аспекты патогенеза БА. Ранее известные механизмы патофизиологии БА выходят на передний план и используются для создания лекарственных средств. Продолжается изучение роли тау-белка в формировании нейрофибриллярных клубочков и b-амилоида (Ab) в образовании нейритных (сенильных) бляшек. Нейрофибриллярные клубочки и бляшки обнаруживаются преимущественно при БА, но также регистрируются при лобно-височной деменции и других заболеваниях [10].
Как нейрофибриллярные клубочки, так и амилоидные бляшки встречаются при естественном процессе старения, но избыток их определяется при БА. В процессе формирования бляшек белок-предшественник амилоида (APP) расщепляется на более мелкие белковые фрагменты [6]. Самый крупный из этих фрагментов состоит из цепи 42 аминокислотных остатков и называется Ab. Неправильное складывание этого белка приводит к формированию нейротоксических бляшек, хотя появляется все больше фактов, которые подтверждают, что растворимые амилоидные фибриллы Ab, формирующие олигомеры, являются серьезной причиной повреждения нейронов [2]. Мутации в генах, кодирующих АРР, пресенилин 1 и пресенилин 2 (причины семейных случаев БА), а также наличие AроЕ4-аллеля вызывают увеличение Аb-бляшек [6].
Тау-белок играет важную роль в формировании и стабилизации микротрубочек в нейронах [2]. Фосфорилирование тау-белка необходимо для его связывания с микротрубочками, а его гиперфосфорилирование приводит к ряду нарушений. В результате микротрубочки разрушаются, происходит агрегация филаментов тау-протеина и формирование нейрофибриллярных клубочков [10]. В целом эти нейрональные нарушения вызывают гибель клеток и имеют большое значение в развитии болезни.

Терапия БА
Особое место в проблематике БА занимает лечение, которое, несмотря на успехи в изучении патогенеза заболевания, остается недостаточно эффективным и требует дальнейшей разработки лекарственных веществ с учетом возможности проведения симптоматической, болезнь-модифицирующей и превентивной терапии.
На сегодняшний день пять ингибиторов холинэстеразы, мемантин, экстракт гинкго билоба (EGB 761) и церебролизин имеют определенный уровень подтвержденного маркетинга для лечения БА в Северной Америке, Европе, Австралии, Новой Зеландии и Японии [28]. Рисперидон также имеет подтвержденный уровень использования в некоторых странах Европы для терапии ажитации при БА, тогда как обоснованность применения антипсихотиков при БА не доказана [28].
Такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин – ингибиторы холинэстеразы, используемые в США, одобрены для применения в 1993, 1996, 2000 и 2001 гг. соответственно. По крайней мере, один из ингибиторов холинэстеразы, а чаще два, утверждены для лечения БА в национальном формуляре большинства стран Европы. Мемантин был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2002 г. и Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2003 г. [28]. Эти препараты, как правило, назначают при умеренной и тяжелой стадии заболевания, хотя в разных странах существуют определенные различия.
Такрин – первый препарат, санкционированный FDA для лечения БА, в настоящее время практически не назначается и не продается в связи с выраженными побочными эффектами. EGB 761 утвержден для лечения БА в национальных формулярах Германии, Франции и широко используется без специального назначения во всем мире.
В Украине доступны препараты всех этих групп.
Сегодня не существует подтвержденных препаратов, назначение которых привело бы к излечению БА или предупреждению ее возникновения и развития. Как уже отмечалось, два класса лекарственных средств одобрены FDA для воздействия на симптомы БА – это ингибиторы холинэстеразы и антагонисты N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов.

Применение ингибиторов холинэстеразы и антагонистов NMDA-рецепторов
Ингибиторы холинэстеразы и антагонисты NMDA-рецепторов могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинированном лечении [12, 26].
Существуют некоторые различия в руководствах и рекомендациях по применению этих препаратов. Например, Американская психиатрическая ассоциация и Американская ассоциация гериатрической психиатрии рекомендуют ингибиторы холинэстеразы для лечения легкой и умеренной стадии БА, антагонисты NMDA-рецепторов – тяжелой [32]. Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства Великобритании, который подготавливает предписания для Национальной службы здравоохранения, рекомендует использование только ингибиторов холинэстеразы, а антагонисты NMDA-рецепторов – только в клинических испытаниях в связи с их высокой стоимостью и ограниченной эффективностью.

Ингибиторы холинэстеразы
Холинергическое лечение БА базируется на так называемой холинергической гипотезе. Последняя основана на холинергическом дефиците, ответственном за когнитивные и поведенческие изменения у пациентов с БА и, следовательно, увеличение центральной холинергической нейротрансмиссии приводит к улучшению когнитивных и поведенческих функций. Поддержка холинергической гипотезы заключается в обнаружении снижения холинергических базальних проекций мозга; существенной утрате холинергических клеток в nucleus basalis; редуцированной активности холинацетилтрансферазы, необходимой для синтеза ацетилхолина; корреляции между холинацетилтрансферазой или утратой нейронов в базальных ганглиях и бляшками, содержащими Аb-белок, и связи между холинергическим дефицитом и снижением успешности результата при выполнении когнитивных тестов [24, 28]. Три основных холинергических подхода к терапии БА могут включать использование прекурсора, прямых холинергических агонистов и ингибиторов холинэстеразы. Эффективность первых двух не была подтверждена клинически, и необходимость их применения дискутируется. Потенциальная роль агонистов мускариновых рецепторов и модуляторов никотиновых рецепторов в лечении БА обсуждается ниже.
Несмотря на тот факт, что другие нейротрансмиттерные системы вовлечены в патологический процесс при БА, интервенция ингибиторами холинэстеразы остается одним из основных подходов для терапии БА на разных стадиях [12, 28].
Такие ингибиторы холинэстеразы, как донепезил, ривастигмин и галантамин рекомендованы для лечения легкой и умеренной стадии БА, только донепезил – тяжелой. Эти препараты обратимо связываются с ацетилхолинэстеразой, что позволяет увеличить концентрацию ацетилхолина – нейротрансмиттера, связанного с мышлением, обучением, памятью и другими когнитивными процессами [10, 22]. Такрин, первый зарегистрированный FDA препарат для лечения БА, в настоящее время не рекомендуется для использования в практике врача, поскольку имеет высокий риск развития гепатотоксичности и лекарственных взаимодействий, требующих частого мониторинга.
Было проведено несколько крупных исследований, касающихся сравнения эффективности всех ингибиторов холинэстеразы, в ходе которых получены противоречивые результаты. Каждый из препаратов оказывал небольшое, однако, достоверное влияние на скорость когнитивных и функциональных расстройств по сравнению с плацебо. В метаанализе Hansen et al. (2008) проанализированы результаты 14 клинических испытаний, включающих изучение эффективности донепезила, галантамина и ривастигмина с 1980 по 2007 гг.
В этих исследованиях применялись рекомендованные производителем дозировки, пациенты наблюдались в течение 3-6 месяцев [18]. Было показано, что нет существенной разницы между показателями проведенных курсов лечения. Так, изменения общего балла когнитивной подшкалы шкалы оценки когнитивной функции при БА (ADAS-cog) составили: -2,6 (95% доверительный интервал [ДИ] от -3,28 до -2,06) для донепезила, -2,76 (95% ДИ от -3,17 до -2,34) для галантамина, - 3,01 (95% ДИ от -3,80 до -2,21) для ривастигмина. В рамках этого анализа в двух открытых параллельных клинических испытаниях изучали эффективность донепезила по сравнению с галантамином и еще в двух – донепезила по сравнению с ривастигмином. В ходе этих исследований были получены противоречивые результаты в зависимости от финансирования клинических наблюдений, продолжительности лечения и тяжести БА.
Наиболее распространенными побочными эффектами являлись диарея, тошнота, рвота, головокружение и потеря веса. При лечении донепезилом чаще возникала диарея (12%), однако при приеме ривастигмина были наиболее высокие показатели тошноты (44%), рвоты (30%), головокружения (22%) и уменьшения массы тела (11%). В непрямом сравнении различных ингибиторов холинэстеразы не было разницы в их влиянии на когнитивные функции, в тоже время установлено некоторое увеличение побочных реакций в группе ривастигмина.
В 2006 г. в кокрановском обзоре были проанализированы результаты 10 рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо испытаний донепезила, галантамина и ривастигмина [3]. Пациенты с легкой, средней и тяжелой стадией БА получали лечение в дозах, рекомендуемых производителем, в течение 6 месяцев. Согласно полученным данным, оценка по ADAS-cog улучшилась в среднем на -2,7 балла (95% ДИ от -3,0 до -2,3). Хотя в обзор включено лишь небольшое число тяжелых случаев БА, результаты оказались такими же, как у лиц с начальной и умеренной стадией БА.
Кроме того, установлены более высокий уровень отказа от лечения (29% по сравнению с 18%) и увеличение рейтингов тошноты, рвоты, диареи, боли в животе, потери аппетита, головокружения, головной боли и бессонницы у пациентов, получавших ингибиторы холинэстеразы по сравнению с группой плацебо.
Не было выявлено различий в показателях когнитивной сферы между группами лечения, однако обнаружена более высокая частота нежелательных явлений при приеме ривастигмина, чем у больных, принимавших другие ингибиторы холинэстеразы. Только в двух шестимесячных испытаниях, выполненных в Северной Европе, были проанализированы расходы на здравоохранение, связанные с использованием донепезила. Хотя эти исследования не включали достаточно информации и их продолжительность была слишком короткой для полного анализа финансовых затрат и преимуществ, в ходе их проведения не было установлено никакой пользы или ущерба для ресурсов общего здравоохранения [18].
Основные различия между современными препаратами группы ингибиторов холинэстеразы заключаются в их доступности, лекарственных взаимодействиях и профиле побочных эффектов. Наиболее распространенными нежелательными явлениями этого класса являются желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, рвота и диарея [10]. В испытаниях сравнительной эффективности донепезила и ривастигмина у пациентов (n = 111) с начальной и умеренной стадией БА через 4 и 12 недель терапии различий не установлено. Лечение оказалось эффективным в равной степени [36].
В группе ривастигмина наблюдался более высокий уровень зарегистрированных побочных реакций (58%) по сравнению с донепезилом (43%), в частности тошнота и рвота (11 и 7% соответственно). Эти нежелательные эффекты были выражены незначительно и быстро исчезали после прекращения лечения. Применение ингибиторов холинэстеразы может также усугубить определенные заболевания, такие как неконтролируемая брадикардия, брадиаритмия, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких и эпилептические приступы [10].
В июле 2010 г. FDA утвердила донепезил в дозе 23 мг/сут для лечения умеренной и тяжелой стадии БА в маркировке продукции, аналогичной для таблеток по 5 и 10 мг. Доза препарата титруется, по крайней мере, в течение трех месяцев, начиная с 10 мг/сут [9].
Эффективность донепезила в дозе 23 мг изучалась в 24-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании [9]. Целью было определение эффективности более высоких доз донепезила по сравнению со стандартной при умеренной и тяжелой стадии БА. Эффективность высоких доз донепезила измерялась с помощью специального набора тестов для определения тяжести (SIB) когнитивных нарушений и на основе шкалы общего впечатления врача о происходящих изменениях с учетом мнения опекуна (CIBIC+) для глобальной оценки рейтинга функций.
Переносимость и побочные эффекты оценивались с помощью системы отчетности опекуна. По данным SIB, после 24 недель лечения статистически значимые различия были отмечены в группе более высокой дозы донепезила [25]. В то же время результаты по CIBIC+ не отличались между группами высокой и стандартной доз донепезила.
Был установлен более высокий показатель отказа от лечения в связи с побочными эффектами в группе 23 мг донепезила, чем в группе 10 мг донепезила (18,6 и 7,9% соответственно) [9]. В связи с недавним истечением срока патента донепезила в дозе 10 мг и наличием его генерических форм в соответствующей дозировке, разница в цене между брендом донепезила по 23 мг и генерическим препаратом в дозе 10 мг значительна. Следует тщательно взвешивать необходимость повышения дозы донепезила до 23 мг ежедневно. При этом следует принимать во внимание неопределенность возможного улучшения когнитивной деятельности и глобального функционирования, потенциальное увеличение риска побочных эффектов, а также разницу в стоимости препарата.

Антагонисты NMDA-рецепторов
Мемантин представляет собой неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, который применялся в Германии для лечения спастичности, болезни Паркинсона и других неврологических нарушений с 1982 г. В течение длительного времени этот препарат не использовался для лечения БА. Основанием для его применения при БА была установленная гиперстимуляция NMDA-рецепторов. Также препарат модулирует глутаматергическую активность, обладает протективным действием по отношению к глутаматной и кальций-опосредованной нейротоксичности [24, 28].
Мемантин утвержден FDA для лечения умеренной и тяжелой стадии БА на основании результатов контролируемого плацебо шестимесячного испытания (2000), в котором среднее общее значение по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) составило < 15 баллов, и не были применены ингибиторы ацетилхолинэстеразы, а также согласно данным исследования, опубликованного в 2004 г., в котором все пациенты принимали донепезил, по крайней мере, в течение 6 месяцев (в среднем более 2 лет) перед рандомизацией в группы мемантина или плацебо [28]. Еще в одном исследовании, проведенном при участии пациентов с умеренной и тяжелой стадией БА, не было получено существенных результатов [28].
Мемантин обычно хорошо переносится при назначении в дозе 5 мг/сут и постепенном увеличении до целевой 10 мг два раза в день. Назначение более низкой дозы, например 5 мг дважды в день, целесообразно пациентам с нарушением функции почек (определяется как клиренс креатинина < 30 мл/мин) [10]. Наиболее распространенными побочными эффектами при лечении мемантином являются головная боль, запор и головокружение, в отличие от возникновения таковых со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при применении ингибиторов холинэстеразы [10]. Также мемантин оказывает антагонистическое воздействие на серотониновые рецепторы 3-го типа, что может предупреждать побочные действия со стороны ЖКТ при использовании в комбинации с ингибиторами холинэстеразы [32]. В настоящее время мемантин находится под действием патента и будет недоступен для генерического производства до 2015 г.
В июне 2010 г. мемантина гидрохлорид в виде капсул пролонгированного действия получил одобрение FDA для лечения умеренной и тяжелой стадии БА. Утверждение было предоставлено на основе контролируемого плацебо исследования с использованием мемантина по 28 мг/сут более 24 недель у пациентов, принимавших ингибиторы холинэстеразы [19].
Начальная доза мемантина составила 7 мг/сут, затем ее титровали каждую неделю до достижения целевой 28 мг. Первоначальные результаты свидетельствуют о большей эффективности мемантина по сравнению с плацебо. В исследовании не обнаружено повышения частоты нежелательных явлений в группе пациентов, принимавших мемантин пролонгированного действия, кроме увеличения максимальной концентрации препарата в 1,5 раза. Хотя в наблюдение были включены только пациенты, активно лечившиеся ингибиторами холинэстеразы, FDA одобрил мемантин пролонгированного действия с теми же показаниями, что и для препарата с немедленным высвобождением.
Мемантин является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Связываясь с рецепторами NMDA, мемантин регулирует уровень глутамата, который, в свою очередь, регулирует долгосрочное потенцирование – центральный механизм в процессе обучения и памяти [32]. Снижение уровня глутамата также предупреждает чрезмерное увеличение кальция, которое может приводить к гибели клетки [10].
Мемантин назначают при умеренной и тяжелой стадии БА. Ранее его применение изучалось при начальной и умеренной стадии БА, что было представлено в кокрановском обзоре за 2009 г. [23].
В целом разница показателей CIBIC+ для пациентов с умеренной и тяжелой стадией БА под влиянием лечения была небольшой, но статистически значимой. Эффект для больных на начальной и умеренной стадии БА был еще меньше, но все же статистически значимым. У пациентов с умеренной и тяжелой стадией БА, получавших мемантин, наблюдалось снижение уровня ажитации.

Комбинированная терапия ингибиторами холинэстеразы и мемантином
Существуют доказательства, поддерживающие назначение комбинированной терапии мемантином и ингибиторами холинэстеразы при умеренной и тяжелой стадии БА [27]. Эксперты Ассоциации болезни Альцгеймера по изучению лекарственных средств рекомендуют назначение комбинированного лечения у пациентов с умеренной и тяжелой стадией БА [11]. Американская коллегия врачей и Американская академия семейных психиатров в руководстве клинической практики не рассматривают комбинированную терапию и рекомендуют выбор фармакологических препаратов на основе индивидуальной переносимости, простоты использования и стоимости лечения [26].
Была показана эффективность комбинированной терапии в улучшении когнитивных функций, повседневной деятельности и поведения по сравнению с приемом только ингибиторов холинэстеразы у пациентов с умеренной и умеренной на грани с тяжелой стадией БА [32, 30]. Стратегия ведения конкретного пациента зависит в значительной степени от его реагирования на проводимое лечение, например, при увеличении дозы донепезила возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ. В таком случае использование суточной дозы донепезила 5 мг и добавление мемантина может быть более подходящим.
В эпидемиологическом исследовании Lopez et al. под длительным наблюдением находились пациенты с БА, в частности, с 1983 по 1988 гг. в рамках Программы исследований БА (США) и с 1985 г. по настоящее время – под наблюдением научно-исследовательского центра при Питтсбургском Университете (США) [20]. В этой работе показано некоторое преимущество лечения пациентов, находившихся в домах сестринского ухода, при использовании комбинированной терапии по сравнению с теми, кто не проходил когнитивно-поведенческую терапию или получал только ингибиторы холинэстеразы.
В этом испытании наблюдение за пациентами, получавшими различные виды терапии, было более продолжительным, чем в предыдущих (в среднем около 24 недель). Исследование имеет некоторые ограничения, главным образом, связанные с эпидемиологическим дизайном. Комбинированное лечение у пациентов началось на фоне более высокой оценки по шкале MMSE, уровень образования у них был более высоким, что также могло влиять на продолжительность пребывания в домах сестринского ухода.
Продолжительность терапии очень индивидуальна. Существуют различные рекомендации относительно того, когда следует прекращать прием медикаментов. Для объективной оценки необходимо проводить мониторинг состояния пациента. Так, после 2-4 недель лечения важно оценить наличие или отсутствие неблагоприятных реакций на препараты. По данным ряда авторов, через 1, 3, 6 месяцев обнаруживается улучшение когнитивной деятельности и функциональной активности, в период 6-12 месяцев можно определить задержку прогрессирования заболевания.
Во всех основных руководствах акцентируется внимание на важности осуществления нефармакологических вмешательств наряду с медикаментозными с целью улучшения эффективности проводимой терапии и достижения других задач, поставленных медиками и родственниками пациентов. Многие из этих задач включают сохранение когнитивной и функциональной активности, улучшение качества жизни, а также уменьшение тяжести бремени для опекунов [14, 15].
Целью современных методов лечения БА является воздействие на холинергическую и глутаматергическую нейротрансмиссию, а также уменьшение симптомов заболевания. В то же время при такой терапии не установлено существенных признаков модифицирующего влияния на БА [21]. Перспективным является то, что новые методы лечения будут не только уменьшать симптомы патологии, но и способствовать замедлению ее прогрессирования или даже приводить к излечению. Большинство предлагаемых новых методов терапии находятся на стадии разработки и исследований. Несмотря на существование большого количества новых препаратов, что способствует оптимизму в отношении будущего лечения БА, многие испытания в клинических фазах 2 и 3 не были успешными [5].

Перспективные методы лечения
Как отмечалось, многочисленные факторы влияют на развитие и прогрессирование деменции, однако движущей силой современных подходов к разработке лекарственных средств являются две основные гипотезы. Главная гипотеза, которая с самого начала была документирована в семейных исследованиях БА, базируется на представлениях о роли амилоида в развитии заболевания. Она была генерирована на основании исследований, связанных с патологией APP, который расщепляется с образованием белка Ab 39-42 [12]. Ab идентифицирован в качестве основного компонента нейритных (сенильных) бляшек [5]. На первом этапе APP расщепляется при помощи b-секретазы (или энзима 1 b-сайта расщепления APP, BACE1), затем – b-секретазы с дальнейшим образованием Ab 42. Происходит агрегация Ab 42 в нейротоксические олигомеры, которые, по современным представлениям, вызывают дисфункцию нейронов, гиперфосфорилирование тау-белка и образование нейрофибриллярных клубочков [5]. Это так называемый амилоидогенный путь протеолиза APP.
В основе неамилоидогенного пути протеолиза APP лежит расщепление последнего при помощи a-секретазы, что не сопровождается образованием Ab 42 [21]. Открытие, связанное с тем, что аллель ApoE4 может привести к повышению уровня APP и образованию более длинных Ab-белков, в том числе протеина Ab 42, обеспечивает дополнительную поддержку амилоидной гипотезы и появление многих инноваций в разработке препаратов для решения проблемы БА.

Ингибиторы b-секретазы
Ингибирование b-секретазы стало объектом для разработки лекарственных веществ, поскольку она способствует расщеплению APP до Ab 42. Тем не менее, этот новый класс препаратов столкнулся с определенными проблемами. Соединениям необходимо пройти через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), при этом не должен быть нарушенным субстрат b-секретазы нейрегулин 1, который вовлечен в процессы миелинизации [2].
Два препарата, розиглитазон и пиоглитазон, уменьшают экспрессию b-секретазы, стимулируя активирующий пролиферацию рецептор g нуклеарной пероксисомы [21]. В ходе испытаний у больных без наличия ApoE4-аллеля лечение розиглитазоном приводило к улучшению баллов по CIBIC+, однако дальнейшее изучение препарата при БА было приостановлено из-за риска увеличения сердечно-сосудистых проблем [24].
Пиоглитазон легко проходит через ГЭБ; в настоящее время он находится на 3-й фазе клинических испытаний у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Что касается других исследуемых ингибиторов b-секретазы, KMI-429 находится в стадии разработки, при изучении CTS-21166 проведена 1-я фаза испытаний и обнаружено уменьшение Ab у здоровых взрослых людей [16].

Ингибиторы g-секретазы
Следующим классом препаратов, находящихся в стадии клинических испытаний, являются ингибиторы g-секретазы. Основываясь на их механизме действия, согласно прогнозам, эти соединения уменьшают уровень Ab-протеинов, формирование нейритных бляшек и прогрессирование БА. Первым препаратом этого класса был таренфлурбил (MPC-7869). Поскольку положительная динамика когнитивных функций в 3-й фазе испытаний не установлена, его дальнейшее исследование было прекращено [5].
Разработка другого соединения, семагацестата, была также остановлена в 3-й фазе испытаний из-за отрицательного эффекта в группе лечения по сравнению с контрольной. Это позволило предположить, что g-секретаза имеет важное значение для поддержания гомеостаза мембран, и снижение активности этого фермента может ухудшить состояние при БА [17].
Несмотря на это, другие лекарственные вещества этого класса препаратов находятся в стадии исследования. Среди них: BMS-708163, Notch-ингибиторы второго поколения g-секретазы, которые приводят к снижению Ab в цереброспинальной жидкости у больных с начальной и умеренной стадией БА; бегацестат (GSI-953), PF-3084014 и другие Notch-ингибиторы g-секретазы второго поколения находятся в стадии испытаний. NIC5-15, природный моносахарид, содержится в пищевых продуктах, выступает в качестве Notch-ингибиторов g-секретазы и сенсибилизатора инсулина, что может уменьшить патологические процессы при БА [21].

Стимуляторы a-секретазы
Другой класс препаратов, находящийся в стадии исследований, – стимуляторы a-секретазы. Важность изучения этого направления определяется тем, что расщепление APP при помощи a-секретазы ведет к уменьшению Ab-протеина. Исследуемое соединение этазолат (EHT-0202) модулирует рецепторы g-аминомасляной кислоты и таким образом стимулирует a-секретазу; он находится во 2-й фазе испытаний для легкой и умеренной стадии БА [21].
Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) является экстрактом полифенола из зеленого чая, который индуцирует a-секретазу и снижение Ab-агрегации. В настоящее время был проведен набор пациентов с начальной стадией БА для его изучения [35].
Биростатин 1, являющийся активатором протеинкиназы С и стимулятором a-секретазы, снижает уровень Ab-протеина в экспериментальных исследованиях на животных. Планируется 2-я фаза испытаний у пациентов с легкой и умеренной стадией БА [12].
Эксебрил 1, модулируя активность как b-, так и a-секретазы, снижает образование Ab в моделях на мышах. Ожидается начало проведения 1-й фазы испытаний [21].

Ингибиторы APP
Посифен, относящийся к еще одному классу препаратов, ингибиторов APP, является ингибитором ацетилхолинэстеразы. Он имеет слабое сродство к ацетилхолинэстеразе, но существенно уменьшает APP за счет снижения трансляции с мессенджерной рибонуклеиновой кислоты. Хотя посифен хорошо переносился пациентами, в некоторой степени улучшал когнитивную деятельность у больных с начальной и умеренной стадией БА, основные результаты по ADAS-сog и CIBIC+ существенно не улучшились. Недостаточное статистическое улучшение когнитивных показателей блокировало интерес к будущим крупным рандомизированным клиническим испытаниям этого препарата [21].

Ингибиторы агрегации Ab-протеина
Пятый класс препаратов связан с препятствием агрегации Ab-протеина, что снижает синаптотоксическую активность Ab-олигомеров с помощью реакций их нейтрализации и элиминации. Разработка этих препаратов осложнялась в связи с проблемами прохода через ГЭБ и высокой вероятностью токсичности [12]. Одним из таких препаратов был трамипрозат, который не влиял на уровень Ab-протеина и не продемонстрировал положительное клиническое воздействие на когнитивную сферу в 3-й фазе испытаний из-за низкой проницаемости в ЦНС и слабой потенциальной активности [17, 21]. Тем не менее, это соединение, найденное в определенных морских водорослях, в настоящее время продается в США и Канаде как гомотаурин, нутрицевтик для протекции функции памяти [29]. Следующее поколение ингибиторов Ab-агрегации, PBT2, сцилло-инозитол (AZD-103, ELND005) находится в стадии разработки [8, 12].

Ингибирование GSK-3
Одна из основных гипотез патогенеза БА, связанная с дисфункцией тау-протеина и развитием слабоумия, привела к разработке дополнительных препаратов при БА. При деменции тау-протеин подвергается гиперфосфорилированию и формированию связанного с микротрубочками тау-протеина с последующим образованием нейрофибриллярных клубочков. Ингибирование киназы-3-гликогенсинтазы (GSK-3) уменьшает количество активных тау-фосфорилирующих киназ и снижение формирования нейрофибриллярных клубочков [5].

Вальпроат, литий и никотинамид
Вальпроат и литий подавляют GSK-3, однако при исследовании у пациентов с начальной стадией БА положительная динамика не установлена. NP-03112, являясь тиадиазолидиноновым ингибитором GSK-3, проходит 2-ю фазу клинических испытаний. Никотинамид, биологически активный ниацин (витамин В3), изучается с целью оценки вероятности уменьшения концентрации гиперфосфорилированного тау-протеина [21].

Метиленовый синий
Метиленовый синий (метилтиониния хлорид) является антиагрегантом тау-протеина [5]. При применении 60 мг метиленового синего было показано улучшение когнитивных функций во 2-й фазе клинических испытаний. Через 1 год установлено снижение прогрессирования заболевания. Лейкометилтиониний, новая композиция метиленового синего, имеет более высокую биодоступность и в настоящее время проходит 3-ю фазу испытаний [21].

Агонисты мускариновых рецепторов
Установленное при БА уменьшение мускариновых сайтов связывания в пресинаптических холинергических терминалях привело к изучению мускариновых рецепторов как еще одной мишени для разработки лекарственных соединений. Талсаклидин (WAL-2014) и цевимелин (AF-102B) являются агонистами мускариновых рецепторов, которые вызывают снижение концентрации Ab. Однако оба препарата имели нежелательные холинергические побочные эффекты, в частности, повышение слюноотделения. Цевимелин в настоящее время проходит испытания в лечении ксеростомии [21].

Агонисты никотиновых рецепторов
Никотиновые рецепторы также рассматриваются как важное звено холинергической нйротрансмиссии [5].
EVP-6124 является агонистом никотиновых a7-рецепторов и в настоящее время проходит 2-ю фазу испытаний при начальной и умеренной стадии БА [33].

Антигистаминные препараты
Латрепирдин является неселективным антигистаминным препаратом, который положительно влияет на функциональную активность митохондрий. Это способствует уменьшению симптомов при БА, поскольку митохондриальная дисфункция возникает на начальных этапах патогенеза БА и приводит к синаптическому повреждению и апоптозу. В то же время 3-я фаза клинических исследований продемонстрировала, что применение латрепирдина не приводит к улучшению состояния при начальной и умеренной стадии БА [21].

Фактор роста нервов
Фактор роста нервов (ФРН) может быть связан с деактивацией амилоидного каскада и предупреждением нейродегенерации. Применение ФРН затруднено в связи с проблемами прохода через ГЭБ. В оригинальных экспериментальных исследованиях ФРН вводили в виде интрацеребровентрикулярных вливаний. Было установлено положительное влияние на когнитивные и физиологические показатели. В то же время отмечались побочные эффекты в виде подкорковых кровотечений, потери веса и болевого синдрома. Планируется 2-я фаза клинических испытаний с использованием инновационных устройств для введения ФРН [21].

Антагонисты H3-гистаминовых рецепторов
В связи с тем, что H3-гистаминовые рецепторы подавляют высвобождение ацетилхолина в головном мозге, использование их антагонистов может быть эффективным. Проведено ряд исследований в этом направлении [4, 12].

Иммунотерапия при БА
Вакцинация при БА может стимулировать клеточный и гуморальный иммунный ответ для генерирования антител к Ab, способствующих удалению Ab из ЦНС [13]. Одной из таких вакцин, которая широко освещалась в средствах массовой информации, является AN-1792. В 3-й фазе клинических испытаний у 18 (6%) из 300 пациентов в ответ на активное лечение развился асептический энцефалит. Это могло произойти в связи с цитотоксической активацией Т-клеток или аутоиммунной реакцией [12, 13]. Несмотря на это, другие вакцины для активной иммунизации находятся в разработке. Так, 1-я фаза испытаний одной из таких вакцин, AD-01 (аффитоп), была завершена, исследование AD-02 продолжается [34].
С целью сведения к минимуму активации Т-клеток используется пассивная иммунизация, или прямое введение антител к Ab. В настоящее время проходит 3-я фаза клинических испытаний бапинейзумаба, гуманизированных моноклональных антител к Ab. Также продолжаются фазы испытаний золанезумаба, понезумаба (PF-04360365), гантенерумаба (R-1450), GSK-933776 и MABT-5102A для продромальных, начальных и умеренных стадий БА [21].
Неспецифическая пассивная иммунизация (внутривенное введение иммуноглобулина), которая включает естественные поликлональные антитела к Ab иммуноглобулинам доноров, является последним исследованием в области иммунотерапии БА. Клиническое испытание во 2-й фазе показало снижение общего уровня Ab и стабилизацию когнитивных функций [21].

Выводы
По прогнозам, заболеваемость БА стремительно возрастет в течение следующих 30 лет, что приведет к значительному увеличению расходов на терапию и проблем, связанных с уходом за такими больными. Таким образом, разработка эффективного лечения, с учетом его экономической составляющей, имеет большое значение. В ряде современных руководств рекомендуется применение ингибиторов холинэстеразы на начальной и умеренной стадии БА, а также антагонистов NMDA-рецепторов – на тяжелой. В то же время результаты различных исследований свидетельствуют о возможности назначения препаратов этих двух групп при разных стадиях заболевания.
По-прежнему остается актуальным увеличение информированности о диагностике БА с учетом различных стадий когнитивного снижения (включая и синдром умеренных когнитивных нарушений альцгеймеровского типа), возможном лечении на разных стадиях заболевания, а также особенностях ухода за больными с выраженными нарушениями когнитивных функций. Терапия должна быть индивидуальной с учетом эффективности, переносимости, простоты использования препаратов и их стоимости.
Важным является также осуществление нефармакологических вмешательств наряду с применением лекарственных средств с целью улучшения эффекта проводимой терапии и достижения других задач, поставленных медиками и опекунами. Многие из этих целей включают сохранение когнитивной и функциональной активности пациентов, а также улучшение качества жизни как пациентов, так и их опекунов. К нефармакологическим вмешательствам в данном случае относятся различные виды ментальной и физической активации, соблюдение сбалансированного питания (по возможности, средиземноморской диеты) и контроль уровня стресса. Следует также уделять особое внимание воздействию на факторы риска развития БА, в частности артериальную гипертензию, гипергликемию, гиперхолистеринемию, табакокурение и т. д.

Список литературы находится в редакции.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2013 Год

Содержание выпуска 6-2, 2013

Содержание выпуска 10 (55), 2013

Содержание выпуска 5 (50), 2013

Содержание выпуска 4 (49), 2013

Содержание выпуска 3 (48), 2013

Содержание выпуска 1 (46), 2013

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.