скрыть меню

Диагностика синдрома Ретта у пациента мужского пола

haritonovn1.jpg
Рубрику ведет:

Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA)

Адрес для корреспонденции:

Синдром Ретта (RTT) – заболевание, относящееся к группе болезней развития, впервые описано А. Реттом в 1966 г. Впоследствии этот синдром был детально изучен Б. Хагбергом в 1983 г. RTT – единственное состояние из группы болезней развития с доказанным генетическим происхождением. Чаще всего причиной RTT является мутация гена, кодирующего метил-СрG-связывающий белок 2?(МеСР2) и локализованного на Х-хромосоме (80-85% случаев) [1].
У 10% пациентов синдром вызывается мутацией генов CDKL5 и FOXG1. Частота заболевания для лиц женского пола составляет 1?:?10 000 [1]. Также описано 60 случаев возникновения данного заболевания у мальчиков. Несмотря на то, что этот синдром является в первую очередь клиническим, на сегодняшний день для подтверждения диагноза одних клинических проявлений недостаточно, необходимо выявление генного дефекта.
Ген МеСР2 расположен на Х-хромосоме и кодирует продукцию белка МеСР2, необходимого для нормального эмбрионального развития. Недостаточное функционирование данного белка вследствие мутации гена позволяет другим генам проявлять свои качества без какой-либо организации, что приводит к нарушению созревания головного мозга, снижению роста объема полушарий и ствола головного мозга, разобщению их работы. Поскольку у женщин имеется две Х-хромосомы, женские эмбрионы с RTT зачастую доживают до момента рождения, а эмбрионы мужского пола в большинстве случаев умирают внутриутробно.

Критерии диагностики
В 1988 г. Всемирная ассоциация по изучению синдрома Ретта сформулировала обязательные, дополнительные и исключающие диагностические критерии для верификации диагноза [2].
Обязательные критерии включают:
• нормальное развитие в пре- и перинатальный период до начала заболевания;
• нормальное психомоторное развитие до возраста 6 месяцев либо его задержка с рождения;
• окружность головы при рождении в пределах нормы;
• уменьшение темпов роста головы в период от 5 месяцев до 4 лет;
• потеря приобретенных навыков целенаправленных движений рук в период от 6 до 18 месяцев жизни, связанная с коммуникативными дисфункциями и социальной изоляцией;
• стереотипные движения рук в виде мытья рук, потирания, похлопывания, постукивания, сжимания, заламывания, сосания пальцев, возникшие после утраты целенаправленных движений;
• развитие тяжело поврежденной экспрессивной и рецептивной речи, наличие очевидного психомоторного регресса;
• появление признаков апраксии и атаксии между 1-4-м годами жизни;
• установление предположительного диагноза в возрасте 2-5 лет.
К дополнительным критериям относятся:
• расстройства дыхания во время бодрствования (гипервентиляция, апноэ, глотание воздуха);
• бруксизм;
• нарушение паттерна сна (с раннего детства);
• нарушение мышечного тонуса (спастичность, часто сочетающаяся с дистонией и атрофией мышц);
• периферические вазомоторные расстройства;
• сколиоз/кифоз позвоночника;
• задержка соматического роста;
• маленькие холодные кисти и стопы;
• периоды вскрикивания/смеха, не соответствующие ситуации;
Исключающие критерии таковы:
• внутриутробная задержка роста;
• органомегалия или другие признаки болезней накопления;
• ретинопатия или атрофия дисков зрительных нервов;
• микроцефалия при рождении;
• перинатально приобретенное повреждение мозга;
• наличие идентифицированного метаболического или другого прогрессирующего неврологического заболевания;
• приобретенные неврологические нарушения в результате перенесенной тяжелой инфекции или черепно-мозговой травмы;
Случаи заболевания, удовлетворяющие всем обязательным критериям, были названы классическими. Дополнительные критерии обычно наблюдаются у больных RTT, но ни один из них не представляется обязательным для постановки диагноза. Из исключающих критериев достаточно одного, чтобы диагноз RTT не был подтвержден. В последние годы описаны несколько атипичных случаев RTT, которые характеризуются неполным соответствием всем обязательным критериям. Тем не менее, вклад атипичных форм в общую эпидемиологическую картину RTT составляет 11%. Среди наиболее частых атипичных вариантов RTT превалирует вариант с сохранной речью (вариант Заппела).

Клинические стадии RTT
Клинические стадии синдрома представлены ниже [3].
1. Стагнация. Встречается в период 6-18 месяцев от рождения. На этой стадии могут появляться первые признаки заболевания: исчезновение интереса к игрушкам, ребенок становится спокойным и безучастным. Развитие двигательных навыков и рост окружности головы может замедлиться, возникает гипотония мышц.
2. Ухудшение. Наблюдается в возрасте от 1 до 4 лет. На этом этапе происходят наибольшие изменения, зачастую быстрые, хотя они также могут быть постепенными. Возникают отсутствие интереса к социальному взаимодействию и развитию навыков общения, раздражительность, повторяющиеся движения рук, утрачиваются навыки целенаправленной деятельности руками, задерживается рост окружности головы. Могут возникнуть проблемы с дыханием, судороги, бессонница, приступы беспокойства, преходящий страбизм.
3. Плато. Период развития – от 2 до 10 лет. На этом этапе быстрая регрессия, наблюдаемая на втором этапе, замедляется. Возможно появление улучшений поведения, в частности, в виде снижения раздражительности. Дети становятся более активными и коммуникативными. Двигательные нарушения продолжают прогрессивно ухудшаться, плохо прибавляется вес.
4. Завершающая стадия. Отмечается в возрасте 10 лет и старше (может возникнуть в период от 5 до 25 лет). Характеризуется потерей подвижности. Способность ходить утрачивается (если она была приобретена). Появляются скованность в движениях, искривление позвоночника. Коммуникативные и когнитивные возможности, как правило, не уменьшаются. Стереотипии становятся реже. Нейрофизиологическое обследование в типичных случаях выявляет замедление фоновой биоэлектрической активности, наличие центральных спайков, а также редукцию «веретен сна». Нейровизуализация показывает снижение объема вещества головного мозга (атрофии), как белого, так и серого, преимущественно в лобных долях.
Впоследствии у больных развиваются остеопороз, частые переломы, незначительный дисморфизм (лицо может приобрести характерный вид с широко посаженными глазами, маленьким подбородком и иногда широкой и выступающей переносицей). Женщины с RTT фертильны и рожают без особых трудностей. Продолжительность жизни зависит от типа мутации МеСР2. Самая летальная мутация локализована в зоне R270X; 78% людей с таковой живут более 25 лет. Летальные исходы в ряде случаев обусловлены эпилепсией, эпизодами внезапной смерти, в основном по причине вегетативной дисрегуляции.

Клинический случай
Родители мальчика, возраст которого 3 года и 2 месяца, обратились в отделение № 11 Киевской городской психоневрологической больницы № 1 с жалобами на отсутствие речи у ребенка, снижение интеллекта, частые стереотипные движения (облизывает руки), бруксизм, шаткость при ходьбе, сходящееся косоглазие, приступы гипервентиляции, эпилептические приступы.

Анамнез жизни
Ребенок от второй беременности, вторых родов (1-я беременность закончилась рождением мальчика, которому сейчас 6 лет, он здоров). Данная беременность протекала нормально (случай острого панкреатита на сроке 3 недель). Роды прошли без осложнений на 38-й неделе беременности. Вес ребенка при рождении составил 3000 г, рост – 49 см, окружность головы неизвестна, поскольку не указана в медицинской документации. Оценка по шкале Апгар – 8-8 баллов. Домой выписан на третьи сутки с диагнозом «здоров».

Анамнез заболевания
До 8 месяцев мальчик развивался нормально. В возрасте 8 месяцев, после перенесенного двухстороннего перфоративного отита, начал терять приобретенные навыки (со слов матери перестал играть в ладушки, махать рукой на прощанье). С 8 месяцев до 1 года и 3 месяцев постепенно терял речь (со слов матери в 8 месяцев говорил «дай», «ма», «па»), исчезли целенаправленные движения рук. В возрасте 2 лет и 2 месяцев после прохождения курса лечения цереброкурином появились эпилептические приступы по типу простых и сложных парциальных (дрожание рук, замирания, падения). В 2 года и 2 месяца появились стереотипии в виде облизывания рук.

Соматоневрологический статус
Во время осмотра в отделении у ребенка отмечены сходящееся альтернирующее косоглазие, статическая и динамическая атаксия, системное недоразвитие речи, бруксизм, частые стереотипии в виде облизывания рук, приступы гипервентиляции.
Данные инструментальных и лабораторных результатов обследования следующие.
1. Измерение окружности головы и составление кривой прироста выявили устойчивую тенденцию к снижению прироста (рис. 1).

diagnostikasindromaretta1.jpg

2. ЭЭГ: наличие спайков и пик-волновых комплексов в правой центральной области (рис. 2).

diagnostikasindromaretta2.jpg

3. МРТ головного мозга: легкая внутренняя и умеренно выраженная наружная гидроцефалия (рис. 3).

diagnostikasindromaretta3.jpg

4. Анализ крови на наличие свободных аминокислот: отрицательный.
5. Биохимический анализ крови (трансаминазы, триглицериды, мочевина, мочевая кислота, холестерол, креатинин, креатининкиназа, общий белок, альбумин): норма.
6. Кариотип ребенка – 46, XY.
7. SSCP-анализ (анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма) кодирующей последовательности гена МеСР2, секвенсирование 3-го и 4-го экзона гена МеСР2: определена миссенс-мутация в 4-м экзоне гена МеСР2:с.398 G->T, p.R133L.
Таким образом, учитывая наличие у ребенка всех основных критериев диагностики данного синдрома (данные окружности головы при рождении отсутствуют, но учитывая то, что в возрасте одного месяца этот показатель был в пределах нормы и был близок к среднему значению, можно предположить, что окружность головы при рождении была нормальной), симптомов из группы дополнительных критериев (бруксизм, периоды гипервентиляции), отсутствие органических изменений на МРТ, а также выявление мутации гена МеСР2 дают возможность диагностировать у ребенка RTT.

Обсуждение
Синдром Ретта у мальчика – крайне редкое состояние. Еще совсем недавно специалисты считали, что RTT у мальчиков невозможен (если ген MeCP2 на Х-хромосоме мутировал, это чаще всего кончается смертью эмбриона: мутация делает его нежизнеспособным), разве что только в виде синдрома Клайнфельтера – состояния, где Х-хромосома у мужчин дублирована. Данный случай – еще более редкий, поскольку является следствием мутации гена МеСР2 без дупликации Х-хромосомы. Доктор С. Бадден в статье описала случай RTT у мальчика с подтвержденной мутацией и нормальным карио­типом [4]. Данный случай показал относительно мягкое течение заболевания с продолжительностью жизни ребенка более 10 лет (момент написания статьи). Кроме вышеприведенного исследования, ранее были опубликованы два исследования, которые показали большой разброс в клинической презентации данного синдрома от взрослых мужчин с умственной отсталостью до катастрофической энцефалопатии с фатальным исходом в неонатальный период [5, 6]. Таким образом, описание данного случая должно усилить настороженность клиницистов в плане возможного выявления RTT у мальчиков.

Литература
1. www.en.wikipedia.org
2. www.rettsearch.org
3. www.rettsyndrome.org
4. Budde S.S., Dorsey H.C., Steiner R.D. et al. Clinical pr ofile of a male with Rett syndrome // Brain & Development. – 2005. – 27. – S69-S71.
5. Moog U., Smeets E.E., vanRoozendaal K.E., Schoenmakers S., Herbergs J., Schoonbrood-Lenssen A.M. et al. Neurodevelopmental disorders in males related to the gene causing Rett syndrome in females (MECP-2) // Eur J Paediatr Neurol. – 2003. – 7. – Р. 5-12.
6. Zeev B.B., Yaron Y., Schanen N.C. et al. Rett syndrome: clinical manifestations in males with MECP2 mutations // J Child Neurol. – 2002. – 17. – P. 20-24.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2013 Год

Содержание выпуска 6-2, 2013

Содержание выпуска 10 (55), 2013

Содержание выпуска 5 (50), 2013

Содержание выпуска 4 (49), 2013

Содержание выпуска 3 (48), 2013

Содержание выпуска 1 (46), 2013

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.