К вопросу о нормотимических возможностях карбамазепина

Нормотимики (стабилизаторы настроения, тимоизолептики) представляют собой группу препаратов, применяемых преимущественно для стабилизации настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР), рекуррентной депрессией, циклотимией, дистимией, шизоаффективным расстройством и др.

Обращаясь к истории, одним из наиболее значительных достижений биологической терапии можно назвать внедрение в психиатрическую практику солей лития, которые применялись в медицине более 100 лет назад первоначально как средство для лечения подагры. Психотропная активность солей лития была обнаружена J. Cade в 1949 г., который впервые использовал их для купирования психомоторного возбуждения.

В качестве превентивной терапии соли лития стали применять в 1963 г., и уже к концу 60-х гг. выяснилось, что продолжительное использование лития оказывает явное профилактическое воздействие на лиц с рекуррентными аффективными расстройствами. Это послужило выделению самостоятельного класса психотропных препаратов под названием «нормотимики». Так, термин «нормотимический», предложенный датским психиатром M. Schou, означает «выравнивающий настроение» и подразумевает бимодальность действия препарата – способность подавлять развитие симптоматики обоих полюсов, не вызывая инверсии аффекта. Препараты данной группы способны сглаживать проявления аффективных нарушений (колебаний настроения патологического характера), а также эффективны при лечении и вторичной профилактике маниакальных и, в меньшей степени, депрессивных состояний.

На сегодняшний день наиболее известными и хорошо изученными нормотимическими средствами помимо лития являются карбамазепин и соли вальпроевой кислоты. Некоторые новые антиконвульсанты и атипичные антипсихотики также демонстрируют эффективность в лечении маниакальных состояний и несколько реже при вторичной профилактике у пациентов с БАР.

Карбамазепин, относящийся к классу антиконвульсантов, был открыт швейцарским химиком W. Schindler в 1953 г. В течение нескольких последующих лет препарат нашел успешное применение в лечении эпилепсии и болевых синдромов, в частности невралгии тройничного нерва, а начиная с 80-х гг. стал альтернативой литию при аффективных расстройствах. Вначале на практике, а потом в ходе многочисленных клинических исследований карбамазепин продемонстрировал как антиманиакальный, так и тимостабилизирующий эффект.

Механизм действия карбамазепина заключается в способности блокировать натриевые каналы в нейронах, и тем самым снижать возбудимость и замедлять передачу сигналов в нервной ткани. Карбамазепин стимулирует свой собственный метаболизм в печени, поэтому при постоянном приеме в течение 3-4 недель период полувыведения препарата может снизиться в 2-3 раза, что потребует коррекции назначенных доз.

Благодаря выраженным тимолептическим свойствам, карбамазепин рекомендован в лечении лиц с БАР, как при наличии маниакального/гипоманиакального, смешанных эпизодов (то есть одновременно соответствующих критериям мании и депрессии), так и БАР с быстрой сменой фаз.

Эффективность карбамазепина при острой мании оценивалась во многих контролируемых исследованиях и сравнивалась с плацебо, нейролептиками и солями лития. Результаты продемонстрировали антиманиакальное действие препарата примерно у 60% больных (Moreno et al., 2004). Убедительные данные, свидетельствующие об эффективности карбамазепина в монотерапии мании, были получены в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании Kalali et al. (2003). Через 3 недели применения карбамазепин в таблетках медленного высвобождения статистически значимо превосходил плацебо. Кроме того, в трехнедельном рандомизированном двойном слепом исследовании была показана эффективность пролонгированной формы препарата при острой мании (Weisler et al., 2005). Карбамазепин замедленного высвобождения в начальной дозе 200 мг два раза в день, а затем при необходимости повышения до 1600 мг/сут значительно превосходил плацебо в терапии пациентов с манией и смешанными эпизодами у лиц с БАР I. Различия между группами были значимыми уже с седьмого дня лечения. Эффективность терапии оценивали по шкале мании Янга, шкале общего клинического впечатления и шкале Гамильтона для оценки депрессии.

Akiskal et al. (2005) также опубликовали данные в поддержку эффективности карбамазепина при терапии биполярных нарушений и обосновали расширение показания к его применению в ретардированной форме для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов.

Согласно результатам систематического обзора, проведенного Ceron-Litvoc et al. (2009), карбамазепин не уступает по эффективности препаратам лития у пациентов с БАР при острой мании, а также в качестве поддерживающей терапии. Помимо этого, при его долгосрочном использовании прекращение лечения в связи с побочными эффектами отмечалось реже.

В пользу долгосрочной эффективности карбамазепина у пациентов с БАР I, которые принимали препарат на протяжении длительного периода времени, свидетельствуют также результаты испытания Chen и Lin (2012). Исследователи провели ретроспективный обзор историй болезни 129 пациентов, длительно принимавших (до 10 лет) карбамазепин в качестве средства поддерживающей терапии, которые соответствовали критериям диагноза БПР I (DSM-IV). Больные на протяжении не менее одного года с профилактической целью принимали карбамазепин в качестве монотерапии или в комбинации с другими стабилизаторами настроения либо антипсихотиками. По дизайну исследование было «зеркальным» – течение заболевания на фоне лечения карбамазепином сравнивали с таковым до назначения препарата. В качестве основных показателей эффективности оценивали частоту маниакальных или депрессивных эпизодов и госпитализаций. Сопутствующий прием других медикаментов, помимо карбамазепина, зависел от клинического состояния пациента и не был ограничен ввиду натуралистической природы исследования. Больных разделили на группы полной и неполной ремиссии (в последней отмечали рецидивы аффективных эпизодов после лечения карбамазепином). Средняя продолжительность заболевания до начала приема карбамазепина составила 10,8 ± 7,6 года. После первого аффективного эпизода карбамазепин стали принимать 42 пациента, 26 получали препарат после лития или вальпроевой кислоты. У остальных карбамазепин использовали в качестве дополнения к лечению литием (n = 45), вальпроевой кислотой (n = 11) или обоими средствами (n = 5). Низкие дозы антипсихотиков параллельно принимали 88 больных (68,2%). Одновременное назначение бензодиазепинов (главным образом в качестве снотворного средства) требовалось 96 (74,4%) пациентам. Карбамазепин в качестве монотерапии принимали 20 (15,5%) участников, из них 12 достигли полной ремиссии. За время лечения средняя масса тела больных увеличилась с 61,8 ± 13,2 до 66,6 ± 12,8 кг. Значимо меньше вес повышался у пациентов при приеме только карбамазепина, чем у тех, кто принимал препарат в комбинации с литием или вальпроевой кислотой. Среднее число госпитализаций до и после лечения карбамазепином составило 2,26 ± 2,25 и 1,19 ± 1,80 соответственно. После терапии карбамазепином почти у половины пациентов (n = 63; 48,8%) в период катамнестического наблюдения не отмечали аффективных эпизодов. У остальных (n = 66; 51,2%) имели место рецидивы с различной частотой – от 1 до 15. В зависимости от развития рецидива после лечения карбамазепином, 63 пациента составили группу с полной ремиссией и 66 – с неполной. Участники с полной ремиссией имели более короткий период катамнестического наблюдения после приема карбамазепина (p = 0,046), а также тенденцию к меньшей частоте развития аффективных эпизодов до терапии (p = 0,054). Исследователи сделали вывод, что на фоне лечения карбамазепином частота аффективных эпизодов и госпитализаций значимо снизилась. Примечательно то, что у половины пациентов (48,8%) после терапии карбамазепином не отмечали возникновение аффективных эпизодов, что свидетельствует об эффективности препарата в профилактическом лечении БАР как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими стабилизаторами настроения или антипсихотиками.

По общей эффективности карбамазепин не уступает карбонату лития и вальпроату натрия, и при длительном непрерывном его применении у 70-80% больных удается полностью или частично предотвратить повторные фазы (Мосолов, 1986, 1991; Костюкова, 1989; Кузавкова и соавт., 2002). В то же время карбамазепин имеет отличающийся от вальпроата и лития спектр нормотимического действия, поскольку его влияние лучше проявляется в отношении редукции депрессий по сравнению с маниями. Профилактическое действие карбамазепина по сравнению с таковым лития также развивается быстрее. Стабильный эффект с последующим становлением ремиссии при его применении возникает уже в первые 3 месяца лечения, а при терапии литием – через 6 месяцев. Кроме того, карбамазепин может служить альтернативой препаратам лития при назначении пациентам с нарушением функции почек и при другой соматической патологии.

При применении карбамазепина наиболее частыми побочными эффектами являются сонливость, вялость, нечеткость зрения (диплопия), расстройства двигательной координации, диспептические жалобы, головокружение, тремор, сухость во рту, нарушения менструального цикла. В некоторых случаях при приеме карбамазепина отмечаются лейкопении и аллергические кожные реакции. Карбамазепин также может быть связан с повышением риска развития врожденных больших и малых аномалий во время беременности. Среди других пороков развития наиболее опасными являются агранулоцитоз (риск особенно высок в сочетании с клозапином) и гипонатриемия, но среди наиболее широко применяемых противосудорожных препаратов карбамазепин является одним из наиболее безопасных. Карбамазепин с осторожностью необходимо назначать пожилым людям с сопутствующей патологией и с учетом вероятности лекарственного взаимодействия.

Таким образом, можно утверждать, что карбамазепин относится к наиболее хорошо изученным лекарственным средствам, обладающим нормотимическими свойствами. Благодаря эффективности, благоприятному профилю безопасности и переносимости он нашел широкое применение в терапии гипоманиакальных, маниакальных и смешанных эпизодов, в том числе с быстрой сменой фаз в рамках БАР. Кроме того, его можно использовать как в монотерапии, так и в комбинации с другими медикаментами. Дополнительным преимуществом при выборе карбамазепина служит наличие ретардной формы, которая позволяет обеспечить стабильную концентрацию активного вещества в плазме крови.

Подготовила Ирина Сидоренко