скрыть меню

Руководство по лечению шизофрении

 

 

Шизофрения – распространенное психическое расстройство, риск заболевания которым на протяжении жизни составляет около 1%. Несмотря на то, что у многих пациентов достигается ремиссия симптомов, вызванные ими проблемы могут сохраняться в течение длительного времени и негативно влиять на качество жизни пациента. Поэтому важными критериями выздоровления являются как отсутствие острой симптоматики, так и восстановление адекватного социального функционирования. В марте 2013 г. Шотландская межуниверситетская сеть по созданию клинических руководств (SIGN) разработала национальное клиническое руководство по лечению шизофрении, которое содержит рекомендации по ведению пациентов с данным заболеванием, включая фармакотерапию и психологические интервенции.

Шизофрения несколько чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Как правило, расстройство проявляется в молодом возрасте, обычно имеет хроническое течение и характеризуется такими позитивными симптомами, как слуховые галлюцинации, нелепые бредовые идеи и разорванная речь, а также негативными – социальной отгороженностью, отсутствием мотивации, пренебрежением собой и аффективной уплощенностью. Также характерны незначительные когнитивные нарушения.

Механизмы развития шизофрении очень сложны и не вполне понятны. Отягощающими факторами могут быть случаи шизофрении в семье, акушерские осложнения и нарушения развития, злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами, серьезные неблагоприятные события в жизни и смерть родителей. Распространенность шизофрении выше в городах, среди малообеспеченных слоев населения, эмигрантов и этнических меньшинств. Обнаруживается взаимосвязь возраста начала заболевания с употреблением марихуаны и стрессовыми событиями.

У четвертой части пациентов, соответствующих критериям диагноза шизофрении, возможны рецидивы заболевания, которые могут быть ассоциированы с преждевременным прекращением лечения (Robinson et al., 1999). Худшая социальная интеграция прогнозирует более низкий уровень выздоровления после первого или второго психотического эпизода (Drake et al., 2000). Негативный исход чаще отмечается у мужчин, лиц, употребляющих наркотики, а также с меньшим уровнем IQ или большей длительностью нелеченого психоза. Кроме того, предикторами худшего исхода являются низкий уровень академической успеваемости и социального функционирования до начала заболевания, большая тяжесть симптомов, выраженные негативные симптомы и плохой терапевтический ответ при лечении антипсихотическими препаратами (Marshall et al., 2005; McCreadie et al., 1989; Hunter et al., 2009; MacBeth, Gumley, 2008).

Уровни доказательности и степени рекомендаций представлены в таблице 1.

 pic-2968836715.png

Ключевые рекомендации

Фармакологические подходы

Пациенты с первым психотическим эпизодом должны получать лечение согласно специализированной модели помощи ранних интервенций, которое является мультидисциплинарным и включает (степень рекомендации A):

  • подходы вовлечения и ассертивности;
  • семейные интервенции;
  • доступные психологические вмешательства и информирование о лечении;
  • вмешательства по образованию и обретению трудовых навыков;
  • доступ к антипсихотической терапии.

При назначении антипсихотических медикаментов должен быть обеспечен мониторинг физического здоровья (рекомендовано на основе надлежащей практики, опираясь на клинический опыт группы разработчиков руководства).

У лиц с обострением или рецидивом шизофрении следует рассмотреть назначение амисульприда, оланзапина или рисперидона, которые при соответствующих обстоятельствах более предпочтительны по сравнению с хлорпромазином или другими антипсихотиками первого поколения. При назначении антипсихотика необходимо учитывать терапевтический ответ в прошлом и профиль побочных эффектов препарата (степень рекомендации A).

Пациентам с достигнутой ремиссией рекомендуется прием антипсихотических препаратов, как минимум, на протяжении двух лет (степень рекомендации A). Лицам с резистентной шизофренией целесообразно назначить клозапин (степень рекомендации В).

Психологическая терапия

Индивидуальную когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) для психозов необходимо рекомендовать всем пациентам с шизофренией, которые не отвечают адекватно на лечение антипсихотическими медикаментами, и/или у них отмечаются стойкие симптомы или депрессия. КПТ может быть начата во время фазы инициального лечения, острой фазы или фазы выздоровления, в том числе в условиях стационара (степень рекомендации A).

Семейные интервенции рекомендуются всем лицам с диагнозом шизофрении, у которых есть хороший контакт с семьей или возможность проживания с родственниками (степень рекомендации A). В первую очередь следует рассмотреть их использование у пациентов со стойкими симптомами или высоким риском рецидива. Необходимо проведение, как минимум, десяти сессий на протяжении трех месяцев. Эффективные семейные интервенции должны включать:

  • коммуникативные навыки;
  • решение проблем;
  • психообразование.

Фармакотерапия

Переносимость антипсихотиков

Специалисты и пациенты должны совместно определить наиболее подходящий препарат и наименьшую эффективную дозу. С больным следует подробно обсудить, объяснив потенциальные пользу и вред конкретных медикаментов. Выявленные предпочтения пациента необходимо принять во внимание (рекомендовано на основе надлежащей практики, опираясь на клинический опыт группы разработчиков руководства).

Не следует назначать рутинным образом одновременно несколько антипсихотических препаратов. При рассмотрении полипрагмазии у пациента в конкретной клинической ситуации следует учесть пользу и риски, подробно обсудив их с больным (рекомендовано на основе надлежащей практики, опираясь на клинический опыт группы разработчиков руководства).

Мониторинг соматического состояния

Прием антипсихотических средств связан с широким спектром побочных эффектов, которые могут влиять на состояние соматического здоровья. В таблице 2 представлена предлагаемая схема мониторинга соматического состояния (уровень доказательности 1+) (De Hert et al., 2011).

pic-3600843772.png 

Ведение пациентов с побочными эффектами

Поскольку многие побочные эффекты антипсихотических медикаментов зависят от дозы, всегда следует назначать минимальную эффективную дозу (рекомендовано на основе надлежащей практики, опираясь на клинический опыт группы разработчиков руководства).

В систематическом обзоре исследований Leucht et al. (2009) выявлено, что прием всех антипсихотиков второго поколения (АВП) реже вызывал экстрапирамидные побочные эффекты, чем галоперидол, даже если последний использовался в низких дозах (< 7,5 мг/сут). За исключением клозапина (оланзапина и рисперидона в небольших исследованиях), АВП вызывают экстрапирамидные побочные реакции не реже, чем антипсихотики первого поколения (АПП), как, например, хлопромазин (уровень доказательности 1++).

Американские эксперты рекомендуют исследовать у пациентов проявления ригидности, тремора и акатизии один раз в неделю в первые две недели после назначения антипсихотика, изменения дозы препарата или до ее стабилизации (уровень доказательности 4).

Пациентов необходимо информировать о риске экстрапирамидных побочных эффектов и следить за их сообщениями о любых проявлениях, указывающих на таковые. Специалисты должны проявлять настороженность в отношении наличия экстрапирамидных нежелательных явлений, даже если больной не указывает на них при применении валидизированных шкал для выявления побочных эффектов (рекомендовано на основе надлежащей практики, опираясь на клинический опыт группы разработчиков руководства). Если предметом беспокойства пациента являются экстрапирамидные побочные эффекты, следует рассмотреть назначение АВП или менее мощных АПП (степень рекомендации В).

В согласительном руководстве Британской ассоциации психофармакологии сделан вывод, что антихолинергические средства не должны назначаться с профилактической целью, но в каждом отдельном случае появления экстрапирамидных проблем следует рассмотреть их назначение (уровень доказательности 4).

Поздняя дискинезия – непроизвольные гиперкинетические двигательные нарушения, которые могут поражать нейромышечные функции любой области тела, чаще лицевой. Хотя поздняя дискинезия обычно является хроническим состоянием, вызванным лечением, ее тяжесть может варьировать. Также она может возникать у больных шизофренией, которые не принимают антипсихотики.

В систематическом обзоре было выявлено, что лечение оланзапином короткой или средней продолжительности с меньшей вероятностью приводит к развитию поздней дискинезии, чем галоперидолом, другими АПП или палиперидоном. В группах оланзапина уровень ежегодной заболеваемости поздней дискинезией составил 2-3% в год, в группах других антипсихотиков наблюдалась большая вариабельность развития данного состояния – 5-20%. В одном испытании уровень развития поздней дискинезии был одинаковым в группах оланзапина и рисперидона (уровень доказательности 1++) (NICE Clinical Guidelinе, 2009).

По данным систематического обзора Correll и Schenk (2008) 12 исследований (n = 28 051), ежегодная заболеваемость поздней дискинезией при приеме АВП была ниже по сравнению с АПП (3,9 vs. 5,5%), а распространенность составила 13,1 и 32,4% для АВП и АПП соответственно (p < 0,0001) (уровень доказательности 2++).

Таким образом, в случае, если предметом беспокойства является поздняя дискинезия, следует рассмотреть назначение АВП (степень рекомендации В).

В систематическом обзоре Leucht et al. (2009) отметили, что клозапин и кветиапин значимо чаще вызывали седацию, чем галоперидол (относительный риск [ОР] 1,50, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,01-2,23, p = 0,043 и ОР 2,07, 95% ДИ 1,01-4,27, p = 0,047 соответственно), тогда как арипипразол – реже (ОР 0,65, 95% ДИ 0,45-0,95, p = 0,024). При применении клозапина седация отмечалась чаще, чем при приеме других менее мощных АПП (ОР 1,32, 95% ДИ 1,10-1,59, p = 0,003) (уровень доказательности 1+).

В итоге, если у пациента наблюдается седация, целесообразно назначить арипипразол (степень рекомендации В).

Кроме того, было выявлено, что амисульприд, клозапин, оланзапин, кветиапин и рисперидон чаще вызывали увеличение массы тела, чем галоперидол. Наибольшая прибавка в весе имела место при приеме клозапина (средняя разность отличий – 3,4 кг; 95% ДИ 2,0-4,9, p < 0,0001) и оланзапина (3,3 кг; 95% ДИ 2,2-4,4, p < 0,0001), промежуточная – кветиапина (1,4 кг; 95% ДИ 0,7-2,1, p < 0,0001) и рисперидона (1,7 кг; 95% ДИ 0,9-2,4, p < 0,0001), наименьшая – амисульприда (0,9 кг; 95% ДИ 0,2-1,6, p = 0,012). Арипипразол не ассоциировался со значительным увеличением массы тела. Не отмечалось значимых различий между АВП и АПП малой мощности (уровень доказательности 1++).

Таким образом, следует рассмотреть назначение галоперидола, арипипразола или амисульприда у пациентов, которые обеспокоены прибавкой в весе, или у лиц с высоким риском избыточной массы тела (степень рекомендации А).

В систематическом обзоре десяти испытаний Alvarez-Jimenez et al. (2008) при участии 482 человек, посвященном нефармакологическому лечению избыточной массы тела вследствие приема антипсихотиков, в шести выявлено, что разнообразные терапевтические подходы (индивидуальные и групповые занятия, контроль веса, изменение образа жизни, КПТ, консультирование по рациональному питанию) были одинаково эффективными в уменьшении массы тела по сравнению с обычным лечением (взвешенная средняя разность составила -2,56 кг; 95% ДИ от -3,20 до -1,92 кг, p < 0,001) (уровень доказательности 1+).

В итоге, у пациентов с избыточной массой тела, принимающих антипсихотические препараты, целесообразно рассмотреть использование вмешательств, направленных на изменение образа жизни (в том числе физические упражнения, улучшение питания и поведенческие техники) (степень рекомендации А).

В ходе систематического обзора Bushe et al. (2009), посвященного роли метформина в профилактике увеличения массы тела у пациентов, которые принимают антипсихотики, выявлены девять РКИ и два когортных исследования. Совместно с препаратом одновременно применяли программы по контролю веса и изменению образа жизни. С приемом метформина было связано несколько серьезных побочных эффектов. В другом подобном обзоре, включавшем те же самые исследования, где рассматривали только сравнение АВП, сделаны схожие выводы (Ellinger et al., 2010). Так, метформин не лицензирован для контроля увеличения массы тела у пациентов, принимающих антипсихотические средства (уровень доказательности 1+).

Следовательно, у лиц с избыточной массой тела, вызванной приемом антипсихотических медикаментов, рекомендуется рассмотреть назначение метформина (степень рекомендации В).

Систематический обзор испытаний, в которых изучали использование топирамата для профилактики или лечения избыточной массы тела у пациентов, принимавших антипсихотики, включал пять РКИ. Несмотря на то, что имелись доказательства эффективного контроля веса, прием препарата часто сопровождался побочными реакциями, в том числе ухудшением симптомов шизо­френии. В обзоре также отмечено большее количество лекарственных взаимодействий при приеме топирамата по сравнению с метформином.

Лечение первого психотического эпизода

Идеальная продолжительность испытаний препарата для инициального лечения составляет, как минимум, 12 недель. В течение этого времени у 90% участников наблюдается терапевтический ответ или достигается ремиссия симптомов. Только шесть из девяти испытаний, включенных в систематический обзор, имели продолжительность 12 или более недель (NICE Clinical Guideline, 2009). Все эти исследования включали как стационарных, так и амбулаторных пациентов. Ни в одном из них не была представлена информация о злоупотреблении психоактивными веществами в изучаемой популяции.

Оланзапин был значимо эффективнее галоперидола, хотя различия отмечены небольшие – 0,3 балла по шкале общего клинического впечатления (CGI) и общая оценка в 6 баллов по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS). Отсутствовали различия между рисперидоном и галоперидолом, а также значимые отличия между оланзапином и рисперидоном. В метаанализе Crossley et al. не было выявлено статистически значимых различий к 12-й неделе между оланзапином или рисперидоном при сравнении с кветиапином (уровень доказательности 1++).

Участники испытаний продолжительностью от 12 до 51 недели, вероятно, реже прекращали прием оланзапина, чем галоперидола (ОР 0,69, 95% ДИ 0,51-0,95). В исследованиях с короткой длительностью (менее 12 недель) рисперидон переставали принимать реже, чем галоперидол (ОР 0,70, 95% ДИ 0,55-0,88). Европейское исследование, посвященное лечению первого эпизода шизофрении (EUFEST), являлось прагматическим РКИ, которое проводилось среди лиц в возрасте от 15 до 40 лет в 15 странах. Кветиапин, зипразидон, амисульприд и оланзапин продемонстрировали более низкий риск отмены приема по любой причине по сравнению с галоперидолом (уровни доказательности 1++, 1+).

Уровень пролактина был выше у пациентов при приеме рисперидона, чем у тех, кто принимал кветиапин или оланзапин. Между группами оланзапина и кветиапина отсутствовали значимые различия в уровне содержания пролактина. Лишь в одном исследовании был обнаружен повышенный риск увеличения содержания пролактина при сравнении рисперидона с галоперидолом (уровень доказательности 1++).

В одном РКИ отсутствовали различия в уровне содержания триглицеридов натощак у участников, которые на протяжении коротких или средних периодов времени принимали оланзапин или рисперидон. Отмечался высокий ОР (2,33, 95% ДИ 1,01-5,41) для содержания глюкозы натощак (> 5,56 ммоль/л) в группе оланзапина, а также значительный риск увеличения содержания липопротеинов высокой плотности при средней длительности терапии. Подобные результаты были получены при сравнении оланзапина с кветиапином (уровень доказательности 1++).

Таким образом, при лечении пациентов с первым эпизодом шизофрении отсутствуют доказательства, указывающие на более высокую эффективность АВП в сравнении с галоперидолом, хотя уровень прекращения приема галоперидола выше, чем оланзапина, рисперидона, кветиапина и амисульприда.

Из всего вышеперечисленного следует, что при назначении антипсихотических средств конкретному пациенту с первым эпизодом шизофрении необходимо учитывать пользу и риски (степень рекомендации А). Побочные эффекты должны быть подробно обсуждены с больным, прежде чем он выберет медикамент (рекомендовано на основе надлежащей практики, опираясь на клинический опыт группы разработчиков руководства).

Стратегия лечения

В ходе систематического обзора Barnes не было выявлено исследований, посвященных переходу от приема одного антипсихотика к другому при инициальной терапии первого эпизода шизофрении. Рекомендации основываются на указаниях согласительного руководства о том, что важным предиктором терапевтического ответа и ремиссии является раннее улучшение на протяжении первых двух недель, а решение об изменении лечения у пациентов без терапевтического ответа может быть принято в течение восьми недель (уровень доказательности 4).

При назначении пациенту с первым эпизодом шизофрении начального антипсихотика препарат следует принимать, как минимум, на протяжении двух недель, если не возникает серьезных проблем с переносимостью. Оценку дозы и терапевтического ответа проводят сразу после назначения (степень рекомендации D). При плохом терапевтическом ответе необходимо оценить соблюдение приема препарата и употребление психоактивных веществ, если точно установлен недостаточный терапевтический ответ (степень рекомендации D). Если после назначения медикамента терапевтический ответ отсутствует в течение четырех недель, несмотря на оптимизацию дозы, следует рассмотреть переход к приему другого антипсихотика (степень рекомендации D). При частичном терапевтическом ответе такое решение может быть принято через восемь недель, если отсутствуют серьезные побочные эффекты (степень рекомендации D).

Факторы, являющиеся предикторами лучшего терапевтического ответа, при лечении антипсихотическими средствами включают женский пол и лучшее преморбидное социальное функционирование. Факторы, указывающие на худший терапевтический ответ (и плохое соблюдение приема препаратов) включают мужской пол, злоупотребление психоактивными веществами, уголовные преступления в прошлом и низкий уровень критики (уровень доказательности 2+) (Lambert et al., 2008; Melle et al., 2008; Simonsen et al., 2007; Perkins et al., 2008).

Кокрановский обзор определения дозы рисперидона у лиц с первым эпизодом шизофрении указывает на использование рекомендуемых схем дозировок препарата. Доза рисперидона < 2 мг/сут не вызывала какого-либо клинического эффекта, что приводило к преждевременному прекращению испытаний и являлось доказательством слабой силы, поддерживающим схему дозировок 2-4 мг/сут (Li et al., 2009). При метаанализе было выявлено РКИ сравнения рисперидона с галоперидолом, в котором обнаружено, что прием рисперидона в средней дозе 3,3 мг/сут ассоциировался с достижением ремиссии симптомов у 3/4 участников исследования (уровень доказательности 1++).

Существуют доказательства, что у лиц с первым эпизодом шизофрении эффективными являются низкие дозы АПП и АВП. Биологическая чувствительность при первом эпизоде шизофрении также относится к переносимости, и выбор низких доз может уменьшить тяжесть побочных эффектов (уровень доказательности 4).

Таким образом, у пациентов с первым эпизодом шизофрении следует использовать наименьшую эффективную дозу антипсихотика как первого, так и второго поколения (степень рекомендации D).

Отсутствуют метаанализы и систематические обзоры, в которых бы изучалась определенная продолжительность лечения. В РКИ Chen et al. (2010), где сравнивали прекращение приема антипсихотика с продолжением такового у 128 пациентов с рецидивом шизофрении после первого эпизода, поддерживающее лечение превосходило отмену препарата для профилактики рецидива на протяжении 12 месяцев: отношение шансов – 2,91, 95% ДИ 1,33-6,37 (уровень доказательности 1+) .

Доказательства поддерживают продолжительность лечения после достижения ремиссии на протяжении 18 месяцев, хотя даже при наличии уверенности в соблюдении режима медикаментозного лечения у пациентов, перенесших первый эпизод шизофрении, риск рецидива сохраняется (уровень доказательности 4).

Следовательно, после достижения ремиссии первого эпизода шизофрении продолжительность поддерживающего лечения антипсихотиками должна составлять, как минимум, 18 месяцев (степень рекомендаций D). Всем пациентам с первым эпизодом шизофрении рекомендуется наблюдение у специалиста через регулярные промежутки времени (рекомендовано на основе надлежащей практики, опираясь на клинический опыт группы разработчиков руководства).

Лечение обострения или рецидива

При проведении систематического обзора были выявлены 72 РКИ, посвященные использованию пероральных антипсихотиков у больных с обострением шизофрении. Большинство сравнений выполнено между АПП и АВП. Из класса АПП наиболее часто сравнивали галоперидол. В 14 исследованиях проводили сравнение рисперидона с галоперидолом (n = 2437) и в девяти – оланзапина с галоперидолом (n = 3071). Отмечался широкий спектр результатов в исследованиях разной продолжительности (от 4 до 52 недель). Метаанализ испытаний, которые включали пациентов, принимавших АПП и АВП, не выявил статистически значимой разницы показателей клинической эффективности, однако различия были в профиле побочных эффектов. При приеме АВП отмечено меньшее количество неврологических побочных эффектов, а АПП – метаболических, в частности, имела место низкая прибавка в весе (уровень доказательности 1++).

Последующий метаанализ 150 испытаний амисульприда, оланзапина, рисперидона и клозапина определил превосходство этих препаратов над АПП; сила положительных эффектов была небольшой и средней (Leucht et al., 2009). В ходе метаанализа непосредственных сравнений АВП выявлены лишь незначительные и непостоянные различия между АВП, касающиеся эффективности. У отдельных пациентов наблюдались значительные различия профилей побочных эффектов. Это согласуется с данными кокрановских систематических обзоров, в которых сравнивали АВП (уровень доказательности 1++) (Komossa et al., 2009, 2010).

По итогам вышеизложенного, у пациентов с обострением или рецидивом шизофрении следует рассмотреть назначение амисульприда, оланзапина или рисперидона, в качестве альтернативы предпочтительны антипсихотики первого поколения малой мощности и хлоропромазин. Необходимо учитывать терапевтический ответ в прошлом и профиль побочных эффектов медикаментов (степень рекомендаций А).

Стратегии лечения

В руководстве Британской ассоциации психофармакологии рассматривалось прогностическое значение ранней оценки терапевтического ответа. Был сделан вывод, что эффективная стратегия предполагает начальную попытку лечения антипсихотиком на протяжении, как минимум, четырех недель, прежде чем пересмотреть терапию, принимая во внимание любые побочные явления. В руководстве отмечено, что отсутствуют доказательства, указывающие на дополнительную пользу применения доз, превышающих лицензированные, а также то, что оптимальная доза большинства антипсихотиков ниже рекомендуемой максимальной (уровень доказательности 4).

После начального назначения антипсихотика для лечения обострения шизофрении следует продолжать прием препарата на протяжении, как минимум, четырех недель, если не возникает серьезных проблем с переносимостью (степень рекомендации D). При парциальном терапевтическом ответе к четвертой неделе целесообразно оценить использование медикамента, повторно – к восьмой неделе, если не возникает значительных побочных эффектов (степень рекомендации D).

Профилактика рецидивов во время ремиссии

Ремиссия при шизофрении определяется как отсутствие или практическое отсутствие психотических симптомов в течение, как минимум, шести месяцев, что подтверждается показателями тяжести симптомов по стандартным оценочным шкалам, соответствующих легкой степени тяжести: ≤ 3 балла по PANSS или краткой психиатрической оценочной шкале (BPRS), с диапазоном 1-7 по каждому пункту (Andreasen et al., 2005).

В исследованиях используют различные определения рецидива, однако обычно подразумевают клинически значимое увеличение тяжести психотических симптомов, как правило, позитивных, которые являются стойкими и требуют дополнительных клинических вмешательств, например, повышения дозы препарата, дополнительной поддержки, иногда повторной госпитализации.

В одном систематическом обзоре внимание было сконцентрировано на нескольких РКИ, посвященных прогнозированию рецидивов. Авторы выявили, что у пациентов, стабилизация состояния которых была достигнута благодаря приему антипсихотиков, зафиксирован более высокий уровень рецидивов при прекращении применения препаратов или переходе к плацебо. Риск рецидива особенно высок, если медикаменты перестают принимать внезапно. Однако приблизительно у половины пациентов отмечается рецидив на протяжении шести месяцев даже при постепенном прекращении приема препаратов. В других исследованиях сообщается о практически одинаковом уровне рецидивов – около 25% в течение трех лет. Предикторами рецидива являются стойкие хронические симптомы, недостаточная критика и злоупотребление психоактивными веществами (уровень доказательности 1++).

В кокрановский обзор были включены 10 испытаний, в которых изучали прекращение приема хлорпромазина у стабильных пациентов (n = 1042). Авторы выявили, что у больных ОР прекращения применения препарата в короткие сроки (до 8 недель) составил 6,8 (95% ДИ 3,4-13,5), в средние сроки (от 8 недель до 6 месяцев) – 4,0 (95% ДИ 2,8-5,8) по сравнению с пациентами, которые продолжали принимать медикамент. ОР рецидива спустя шесть месяцев был ниже – 1,7 (95% ДИ 1,4-2,0) (Almerie еt al., 2007). В ходе ранее проведенного метаанализа нескольких крупных совместных исследований обнаружено, что количество пациентов, у которых не будет отмечаться рецидив после отмены препарата, сокращается приблизительно на 10% в месяц, а в 20-30% случаев после лечения эпизода рецидивы отсутствуют (уровень доказательности 1++) (Davis et al., 1993).

У больных шизофренией отмечена польза при продолжении приема антипсихотического препарата, что выражается в снижении уровня рецидивов. Этот эффект может относиться лишь к одной или двум третям пациентов, и не существует безопасных методов отмены антипсихотиков для тех больных, у которых применение имело какую-либо пользу. Повышение риска рецидива связывают с такими клиническими факторами, как тяжесть заболевания, недостаточная критика, злоупотребление психоактивными веществами, а также плохое соблюдение приема медикаментов.

Эффективность антипсихотиков у пациентов в состоянии ремиссии

Систематический обзор выявил шесть соответствующих РКИ, в которых сравнивали АВП (амисульприд, оланзапин и рисперидон) с галоперидолом при профилактике рецидивов (как правило, рецидивом считалась госпитализация) на протяжении одного года. Наблюдалась тенденция большей пользы от применения АВП, но лишь в одном испытании результат был статистически значимым, указывая на очевидный превосходящий эффект рисперидона (5 мг) над галоперидолом (10 мг). В двух РКИ оланзапин сравнивали с рисперидоном или зипразидоном в течение 28 недель. В обоих исследованиях рецидив определялся как ухудшение оценок по шкалам PANSS (> 20%) и CGI (≥ 3 баллов).

В первом исследовании выявлен более значимый эффект оланзапина, во втором различия отсутствовали.

В метаанализе Leucht et al. (2009) синтезированы данные 150 испытаний при участии 21 533 пациентов, в которых сравнивали АПП и АВП. Общая эффективность амисульприда, клозапина, оланзапина и рисперидона была лучше, чем АПП, сила эффекта являлась умеренной (от 0,3 до 0,5). О профилактике рецидивов сообщалось в 14 длительных исследованиях. Влияние оланзапина (4 РКИ, n = 1008; ОР 0,67, 95% ДИ 0,49-0,2) и рисперидона было более значимым по сравнению с АПП (уровень доказательности 1++).

Ни один медикамент или класс препаратов не превосходил другие в целом по эффективности, общей тяжести побочных эффектов или сокращении уровня рецидивов. В РКИ отмечалась тенденция, что АВП (особенно амисульприд, рисперидон и оланзапин) более эффективны, но методологические факторы (например, выбор препарата сравнения, дозы и уровень прекращения испытаний) потенциально могли влиять на эти различия. АВП не демонстрируют очевидного преимущества перед хлорпромазином и другими АПП малой мощности.

В двух прагматических испытаниях лечения анти­психотиками отмечена их эффективность в периоды средней и длительной продолжительности приема.

В исследовании CATIE основной методикой оценки результатов было завершение лечения по любым причинам. Среди 1493 участников прием антипсихотиков прекратили 60-80% пациентов на протяжении 18 месяцев катамнестического наблюдения. Значимо меньшая вероятность отмены препарата отмечена при применении оланзапина по сравнению с перфеназином, кветиапином и рисперидоном, однако прекращение приема оланзапина в большей степени ассоциировалось с повышением веса или метаболическими побочными эффектами. Исследование CUtLASS было не столь крупным, в нем 127 пациентов с диагнозом шизофрении распределяли для приема АПП или АВП (исключая клозапин). Антипсихотики заменяли по усмотрению лечащего врача в зависимости от клинических показаний (неадекватного терапевтического ответа или непереносимости). Выбор определенного АПП или АВП для каждого участника выполнял клиницист. На протяжении одного года катамнестического наблюдения отсутствие превосходства АПП согласно показателям качества жизни, тяжести симптомов или финансовых затрат на лечение не было очевидным (уровень доказательности 1+) (Jones et al., 2006).

На практике при выборе поддерживающего лечения следует учитывать предпочтения пациента, тяжесть заболевания, вероятность соблюдения приема препаратов, терапевтический ответ в прошлом, злоупотребление психоактивными веществами, наличие депрессии, ухудшение когнитивного функционирования и профиль побочных эффектов (уровень доказательности 4).

Таким образом, пациентам с шизофренией в состоянии ремиссии целесообразно назначить поддерживающее лечение антипсихотическими средствами (степень рекомендации А). Обычно это должен быть препарат, который использовался во время терапии последнего острого эпизода, что подразумевает его эффективность и переносимость (рекомендовано на основе надлежащей практики, опираясь на клинический опыт группы разработчиков руководства). Для поддерживающего лечения более предпочтительными являются амисульприд, оланзапин или рисперидон, или, как соответствующая альтернатива, аминазин или другие антипсихотики первого поколения малой мощности (степень рекомендации В).

Стратегии лечения

В ходе кокрановского обзора исследований доз хлорпромазина выявлено, что большинство пациентов прекращали испытания по причине неэффективности низкой дозы препарата (401-800 м/сут). Однако отмечалась тенденция менее редкого возникновения экстрапирамидных побочных эффектов при использовании низких доз по сравнению с высокими (> 800 мг/сут). Результаты для общего состояния были лучше у пациентов в группе высоких доз, но они чаще прекращали испытания по причине тяжелых побочных явлений. В группах низких доз сообщалось о меньшей частоте дистонии и других экстрапирамидных побочных реакций (уровень доказательности 1++) (Liuan et al., 2009).

В кокрановском обзоре испытаний доз рисперидона сообщалось, что препарат в дозе 4-6 мг/сут обеспечивал оптимальный баланс между прекращением лечения по причине недостаточной эффективности (< 4 мг) и побочными реакциями (> 6 мг) (уровень доказательности 1++).

В метаанализе эффективности стандартной дозы (определенная дневная доза согласно ВОЗ) для профилактики рецидивов у больных шизофренией низкой считалась 50-100% и очень низкой – < 50% определенная дневная доза. Было выявлено 13 РКИ (n = 1395) с продолжительностью катамнестического наблюдения, как минимум, 24 недели. По сравнению со стандартной терапевтической дозой при приеме низких дозировок не отмечено каких-либо значимых статистических различий для неудачного исхода лечения или госпитализаций, хотя стандартная доза снижала риск рецидива (p = 0,05). Группа очень низкой дозы уступала таковой стандартной дозы по всем параметрам эффективности. Отсутствовали статистически значимые различия в уровне прекращения испытаний по причине побочных эффектов между группами стандартной, низкой и очень низкой доз (уровень доказательности 1++).

Антипсихотическая терапия с 50-100% определенной дневной дозой может быть настолько же эффективной, как и со стандартной дневной, но данных клинических испытаний недостаточно, чтобы сделать окончательный вывод.

В заключение, пациентам, страдающим шизофренией, в состоянии ремиссии должно быть предложено поддерживающее лечение с регулярным ежедневным приемом низких/умеренных доз антипсихотиков, что составляет около 300-400 мг хлорпромазина, 4-6 мг рисперидона или других препаратов в эквивалентной дозе (степень рекомендации В).

В кокрановском обзоре исследований средней длительности (от шести месяцев до двух лет) выявлено, что хлорпромазин эффективнее плацебо для предупреждения рецидивов (n = 512, 3 РКИ; ОР 0,57, 95% ДИ 0,5-0,7). Продолжительность двух исследований составила от двух до пяти лет. В них хлорпромазин также был более эффективным (n = 394, 2 РКИ; ОР 0,65, 95% ДИ 0,6-0,8), но отмечалась значительная гетерогенность данных (I2 = 84%) (Adams et al., 2007). В процессе изу­чения галоперидола уровень рецидивов у пациентов, принимавших антипсихотики в качестве поддерживающего лечения, приближался к таковому у тех, кто со временем прекратил прием препарата, однако был ниже, чем у больных, продолжавших поддерживающее лечение в течение двух лет: ОР 0,70, 95% ДИ 0,57-0,87 (уровень доказательности 1+) (Joy et al., 2006).

Хотя у одних пациентов отмечаются рецидивы, несмотря на продолжение поддерживающего лечения, у других психотический эпизод будет единственным независимо от соблюдения поддерживающей терапии в последующем. Существуют доказательства того, что лица, страдающие шизофренией, после острого эпизода должны придерживаться поддерживающего лечения антипсихотическими средствами в течение от двух до пяти лет.

Следовательно, пациентам, страдающим шизофренией, в состоянии ремиссии должно быть рекомендовано поддерживающее лечение антипсихотическими препаратами на протяжении, как минимум, двух лет (степень рекомендации А).

Формы а

Наш журнал
в соцсетях:

Партнеры