Раздел:
- Клинические исследования

Эффективность и безопасность гамалате B<sub>6</sub> в лечении поведенческих расстройств у детей с умственной отсталостью

Контроль поведенческих расстройств у лиц с умственной отсталостью по-прежнему остается важной проблемой. Традиционно, для облегчения или уменьшения серьезных поведенческих проблем использовались антипсихотические средства и транквилизаторы. Однако в связи с тяжелыми побочными эффектами был сделан акцент на сокращении и даже отказе от их применения с заменой на более безопасные препараты с лучшей переносимостью и меньшим инкапаситирующим действием (некоторый период времени человек не может эффективно выполнять те или иные функции). R. Novell et al. в статье «Treatment of behaviour disorders in slight and moderately mentally retarded children. Efficacy and safety of Gamalate B₆», опубликованной в журнале Psiquis (1998; 19 (7): 265-273), предоставили результаты открытого трехмесячного клинического испытания, в котором оценивалась эффективность и безопасность применения гамалате B₆ при поведенческих нарушениях у детей с легкой и умеренной интеллектуальной недостаточностью.

Применение препаратов для контроля поведенческих нарушений у лиц с задержкой умственного развития началось в XIX в. с открытием первого седативного и снотворного средства. Тогда психофармакологические препараты, особенно транквилизаторы, считались наиболее эффективным способом управления поведенческими расстройствами у лиц с умственной отсталостью, и в большинстве случаев это был единственный вид терапии.

Современное понимание нейрохимических и нейроанатомических основ мозговой деятельности дает представление о связи различных систем нейротрансмиссии с разными формами поведения, открывая тем самым широкие возможности для применения более специфического, целенаправленного лечения с меньшим количеством побочных эффектов.

Связь ГАМК-ергических механизмов с определенными моделями поведения, психологическими функциями и, вероятно, происхождением некоторых психических расстройств обусловливает использование веществ, которые усиливают этот маршрут нейротрансмиссии (Walls et al., 1991).

Одним из таких лекарственных средств является гамалате B₆ – комбинированный препарат, в состав которого входят гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гамма-амино-бета-оксимасляная кислота, магния глутамата гидробромид (МГГ) и пиридоксина гидрохлорид (В₆).

ГАМК действует как нейротрансмиттер путем ингибирования нервных клеток, однако ее высокая концентрация в мозговой ткани млекопитающих (около 30-40% всех нейронов используют ГАМК как нейромедиатор) указывает, что ее роль не ограничивается функцией посредника (Paredes et al., 1991; Paul, 1994). Так, ГАМК осуществляет целый ряд функций в центральной нервной системе, среди которых сенсорно-моторная, восприятие, память, внимание и эмоции (Florez, 1992). Также ГАМК влияет на транспорт и утилизацию глюкозы, а также на дыхательную активность тканей и окислительное фосфорилирование (Paul, 1994). Кроме того, было показано, что она способствует соединению определенных аминокислот (лейцин, аланин, фенилаланин) в белки, и их уровень, достигнутый в синаптических структурах, играет важную роль в регуляции биосинтеза белка на церебральном уровне.

Данные различных исследований показали, что действие ГАМК-ергических агонистов или антагонистов обратного захвата ГАМК снижает возбуждение у лабораторных животных (Puglisi et al., 1980). Таким образом, лекарственные средства, которые стимулируют выделение ГАМК в определенных областях головного мозга, особенно в лобной доле коры, способны уменьшать проявления агрессивного поведения (Primrose, 1979; Pittaluga et al., 1988; Kemph et al., 1993), а также улучшать процесс ретенции в ходе вербального обучения (Kabourova et al., 1989).

Гамма-амино-бета-оксимасляная кислота отличается от ГАМК наличием b-гидроксильной группы. Это природный метаболит тканей головного мозга. Результаты фармакологических и клинических исследований свидетельствуют о ее антиконвульсантном действии (Hayashi, 1960).

МГГ в своей структуре содержит глутаминовую кислоту и соединение магния с бромом в форме хелата. Результаты исследований указывают на ее противосудорожное действие и усиление снотворного эффекта барбитуратов (Brugger et al., 1990). Одной из важных характеристик является то, что уровень брома в крови по сравнению с результатами, полученными после введения его эквивалентной дозы, значительно ниже, и никаких признаков бромизма не отмечалось. Данные этих испытаний свидетельствуют о положительном влиянии МГГ при расстройствах сна, нейровегетативных нарушениях и поведенческих расстройствах у детей. Кроме того, было отмечено, что успокаивающее и расслабляющие действие этого соединения не вызывает ухудшения концентрации внимания (Costa-Molinari, 1963; Gonzalez, 1990; Zamora et al., 1990).

Пиридоксин является составной частью коферментов трансаминазы, необходимой для синтеза аминокислот.

Основываясь на ГАМК-ергической гипотезе, было проведено открытое клиническое испытание длительностью 3 месяца, в котором оценивали эффективность и безопасность применения гамалате B₆ в лечении поведенческих расстройств у детей с легкими или умеренными психическими нарушениями. В качестве вторичных конечных точек рассматривали когнитивные функции (интеллект, память и внимание) и степень социализации пациентов.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены пациенты, у которых отмечалось, по крайней мере, одно из следующих поведенческих расстройств: гиперактивность, непослушание, раздражительность, возбуждение, заторможенность, социальная дезадаптация, стереотипное поведение и чрезмерная болтливость (словоохотливость).Также они должны были отвечать критериям руководства по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание (DSM-IV) и Американской ассоциации по борьбе с умственной отсталостью (AAMR, 1992) для легкой (IQ 70-55) и умеренной (IQ 40-55) умственной отсталости у лиц в возрасте от 6 до 18 лет.

У пациентов должны были отмечаться нарушения не менее чем в двух следующих сферах: коммуникация, поддержание личной гигиены, выполнение повседневных бытовых функций, социальное/межличностное общение, использование общественных ресурсов, самоконтроль, способность к обучению, работа, отдых, здоровье и безопасность. Лица с сопутствующим органическим расстройством, которое влияло на поведение, кроме эпилепсии, пациенты, параллельно принимавшие антипсихотические средства, а также те, у кого имела место гиперчувствительность к компонентам препарата, были исключены из исследования.

Больные получали 6 таблеток препарата гамалате B₆ в день, разделенных на три приема, в течение 3 месяцев.

Для определения эффективности лечения использовались различные тесты, которые проводились квалифицированным психологом во время первого и последнего контрольного визита, через 90 дней после начала лечения. Поведенческие расстройства оценивали по шкале адаптивного поведения (ABC), которая применяется для определения эффективности препаратов у лиц с умственной отсталостью (Aman et al., 1985). АВС состоит из 58 пунктов, описывающих различные проблемы поведения. Оценку проводят по 5 параметрам:

• раздражительность, возбуждение и плаксивость (15 пунктов);

• заторможенность, социальная дезадаптация (16 пунктов);

• стереотипное поведение (7 пунктов);

• гиперактивность, непослушание (16 пунктов);

• чрезмерная болтливость (4 пункта).

Степень коммуникабельности оценивалась с помощью шкалы социальной зрелости Вайнленда, а уровень интеллекта – в соответствии со шкалой Векслера (WISC-R) (Doll, 1965; TEA, 1993). Также применяли тест на словарный запас и тест складывания кубиков. Для изучения памяти задействовали шкалу Бентона. Также использовали тест на зрительно-моторную координацию (ТМТ) и лабиринтный тест Портеуса для оценки психомоторных функций.

В ходе исследования были зарегистрированы все побочные эффекты, а также их причинно-следственная связь, тяжесть и последствия. Кроме того, фиксировались нежелательные явления, не связанные с лечением. Для проверки согласованности и достоверности данных проводился внешний мониторинг регистрационных форм. Все случаи, которые не соответствовали критериям включения в исследование, были исключены из статистического анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

В общей сложности в исследование были включены 70 пациентов, из которых 65 завершили наблюдение. Всего было 43 мужчин (61,5%) и 27 женщин (38,5%), средний возраст которых составил 10,63 ± 3,26 года. Умственная отсталость пренатального генеза отмечалась в 11,4% случаев, перинатального – в 15,7%, постнатального – в 14,3% и неустановленной этиологии – в 58,6%. Противоэпилептическое лечение, в основном карбамазепин (58,6%), было назначено 14,3% пациентам.

Из субъектов, включенных в исследование, у 52 (74,2%) наблюдалась легкая умственная отсталость и у 18 (25,7%) – умеренная. Во всех случаях отмечался дефицит адаптивных возможностей по одному или более пунктам согласно диагностическим критериям AAMR (таблица). Количество пациентов с гиперактивностью по подшкалам ABC составило 56, с раздражительностью и ажитацией – 24.

После окончания периода терапии было зафиксировано статистически значимое снижение показателей по всем подшкалам ABC (рисунок). Максимальное снижение значений отмечалось по подшкале оценки гиперактивности, в среднем на 5,9 пункта (доверительный интервал [ДИ] 4,5, 7,3) через три месяца лечения препаратом гамалате B₆. Показатели по субшкале «ажитация» снизились в среднем на 3,6 пункта (ДИ 2,4, 4,9), заторможенности – на 2,7 (ДИ 1,6, 3,9), стереотипного поведения – на 1,2 (ДИ 0,5, 1,9), болтливости – на 0,5 (ДИ 0,04, 1,03).

Показатель социальной зрелости оценивался по шкале Вайнленда и увеличился в среднем на 0,8 года (ДИ 0,6, 1,1) (р < 0,0001). При определении интеллекта по WISC-R отмечалось улучшение параметров по тестам на словарный запас (+0,5 балла), складывания кубиков (+0,7 балла) и тесту Бентона (+1,5 балла). Показатель по ТМТ снизился в среднем на 16,3 (ДИ 4,3, 28,3) секунды для первого простого теста и приблизительно на 86,3 (ДИ 33,6, 139,0) – для более сложного. Во всех случаях различия были статистически значимы. Отмечалось также улучшение показателей оценки психомоторных функций лабиринтного теста Портеуса, необходимое для выполнения время сократилось на 25,4 (ДИ 9,7, 41,1) секунды. Все результаты были статистически значимы.

Был проведен анализ эффективности лечения препаратом гамалате В₆ в зависимости от выраженности интеллектуальной недостаточности. Результаты исследования свидетельствуют, что, несмотря на уменьшение баллов по всем подшкалам ABC, показатели были выше в группе лиц с умеренной умственной отсталостью. В начале терапии поведенческие нарушения были более выраженными у пациентов с повышенной когнитивной недостаточностью. Не отмечено значительных улучшений при оценке стереотипного поведения у лиц с умеренной умственной отсталостью, а также по субшкале чрезмерной болтливости у пациентов с легкой умственной отсталостью. Равным образом в группе лиц с умеренной умственной отсталостью никаких заметных улучшений по тесту Бентона, ТМT и лабиринтному тесту Портеуса не наблюдалось.

При сопоставлении результатов, полученных у больных эпилепсией, принимавших противоэпилептические препараты, с теми, кто не страдал этим заболеванием, не было обнаружено каких-либо различий в плане клинического улучшения.

Несмотря на то, что в ходе исследования стандартный метод оценки не использовался, при изучении состояния пациента после лечения как исследователи, так и семья больного отмечали общее клиническое улучшение и во многих случаях просили продолжить терапию.

В 92,9% случаев была зафиксирована хорошая переносимость лечения, поскольку не отмечалось каких-либо сопутствующих побочных эффектов (7,1%). Только в одном случае терапию прекратили в связи с вероятной непереносимостью. У двух пациентов отмечалось беспокойство, у одного – нарушение сна. Только в одном случае имели место головная боль и рвота, однако они были непродолжительными. Также были сообщения о диарее и дискомфорте в животе легкой степени тяжести, вероятно, не связанные с приемом гамалате В₆, так как больной одновременно принимал и другие препараты, которые могли спровоцировать эту реакцию. В трех случаях лечение было приостановлено из-за неэффективности и заменено на терапию нейролептиками. Одного пациента исключили из исследования в связи с его неявкой на второй контрольный визит.

Выводы

Таким образом, согласно результатам проведенного исследования, гамалате B₆ является эффективным и безопасным средством с незначительными и достаточно редкими побочными эффектами в лечении поведенческих расстройств, в частности таких компонентов, как гиперактивность и возбуждение, у детей с легкой и умеренной интеллектуальной недостаточностью. Кроме того, гамалате B₆ можно считать прекрасной альтернативой нейролептикам. Авторы пришли к выводу, что повышение уровня успеваемости, социальных навыков и психомоторных функций ассоциировано с улучшением поведенческих расстройств.

Подготовила Ирина Сидоренко