Раздел:
- Обзор

Ефективність дісгрену у хворих, що перенесли ішемічний інсульт

Т.С. Міщенко, Н.Б. Балкова, О.В. Дмітрієва, Н.Ш. Джандоєва, Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України, м. Харків

Зростання в популяції населення планети людей похилого віку і значна поширеність таких факторів ризику мозкового інсульту, як артеріальна гіпертензія, хвороби серця, цукровий діабет, ожиріння, куріння зумовлюють подальше зростання кількості мозкових інсультів.

Обґрунтовано вважається, що інсульт легше попередити, ніж досягти повного відновлення втрачених функцій, а тим більше повного виліковування пацієнта. Крім того, перенесений інсульт значно підвищує (приблизно у 15 разів) ризик розвитку повторного інсульту, на долю якого нині припадає приблизно четверта частина усіх гострих порушень мозкового кровообігу. Показано, що загальний ризик повторного інсульту в перші 2 роки після первинного складає від 4 до 14% і найбільш високий у перші декілька місяців.

Для досягнення максимальної ефективності попередження повторного інсульту необхідно здолати основний парадокс превентивної ангіоневрології – існуючу невідповідність між даними, що накопичені в ході досліджень, виконаних на принципах доказової медицини, і реальним впровадженням цих знань у повсякденну клінічну лікарську діяльність. Важливість раннього активного введення стратегій вторинної профілактики для пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) і цереброваскулярними захворюваннями підкреслено в численних рекомендаціях з надання медичної допомоги. Проте для більшості населення доступний обмежений об’єм інформації відносно профілактики серцево-судинних захворювань та інсульту. У зв’язку з цим представляють інтерес результати канадського дослідження, в якому вивчали якість лікування пацієнтів з інсультом, ІХС та при їх поєднанні.

Іншій проблемі – виживаності після інсульту – присвячені численні проспективні дослідження, виконані в різні роки у провідних клінічних центрах світу. Відомо, що тривалість життя пацієнта, що переніс інсульт, складає в середньому 8,8 року. Цей показник значно знижується – до 3,9 року у разі розвитку повторного інсульту або інфаркту міокарда (ІМ). В ході аналізу причин смерті встановлено, що в період від 3 тижнів до 3 місяців більшість хворих помирають від тромбоемболії легеневої артерії, пневмонії і повторних інсультів. Від 3-го до 5-го року однією з головних причин летальності є серцева патологія: гостра і хронічна серцева недостатність, порушення ритму серця й ІМ. Так, за даними більш ніж 3-річного спостереження, смертність хворих у віддалений післяінсультний період у 39% спостережень була зумовлена кардіоваскулярною патологією, тоді як летальність від повторного інсульту знаходилася на рівні 18%. Виходячи з цього, у комплексі заходів, спрямованих на покращення прогнозу віддаленого постінсультного періоду, головними мають бути своєчасне виявлення і адекватна терапія захворювань серця. Проте не завжди вже наявна сердечна патологія проявляється клінічною симптоматикою. Тривалий час коронарна хвороба серця може протікати безсимптомно, не проявляючись ангінними нападами і дебютуючи серйозними ускладненнями – нестабільною стенокардією і гострим ІМ. Тому виникає необхідність ранньої діагностики коронарної хвороби в осіб, що перенесли інсульт. Про наявність коронарної нестабільності можуть свідчити не лише кардіальні прояви. Зокрема, індикатором коронарної хвороби серця служить каротидний атеросклероз. При проспективному спостереженні пацієнтів без ІХС в анамнезі виявлений взаємозв’язок інтракраніального і каротидного атеросклеротичного процесу з такими кардіальними ускладненнями, як ІМ, набряк легенів, шлуночкова тахікардія, раптова смерть. Поєднання атеросклерозу сонних артерій, клінічних проявів ІХС і безбольової ішемії міокарда було відмічено у 41% хворих. Впродовж наступних 3,5 років 88% пацієнтів з безбольовоюішемією міокарда перенесли різні коронарні події.

Єдина тенденція у вигляді значного підвищення ризику повторних інсультів та ІМ зумовлена поширеним характером атеросклеротичного процесу. Так, в осіб з постінфарктним кардіосклерозом у 3-4 рази підвищений ризик гострих порушень мозкового кровообігу, а у пацієнтів з інсультом в 2-3 рази вищий ризик ІМ, нестабільної стенокардії або раптової сердечної смерті. Саме тому базові позиції сучасної стратегії попередження повторного інсульту виявляють тісну паралель із вторинною профілактикою коронарної патології.

Рекомендації з вторинної профілактики інсульту можна умовно розділити на наступні складові:

• модифікація поведінкових чинників ризику і лікування цукрового діабету;

• антитромботична терапія;

• антигіпертензивна терапія;

• гіполіпідемічна терапія;

• реконструктивні операції на артеріях голови і шиї.

В плані антитромботичної терапії інтерес представляє препарат дісгрен. Дісгрен (трифлузал) є дезагрегантом, який у структурному відношенні схожий з аспірином, але має значні фармакологічні, біохімічні та клінічні відмінності. У масштабних клінічних дослідженнях показано, що дісгрен (трифлузал) є таким самим ефективним засобом вторинної профілактики ішемічних епізодів, як і аспірин, однак на фоні терапії відзначається значне зниження частоти церебральних та системних кровотеч. Новітні експериментальні дані вказують на його можливі нейропротективні ефекти, які реалізуються через пригнічення запальних реакцій.

У чотирьох багатоцентрових дослідженнях було встановлено ефективність і надійність трифлузалу в профілактиці пацієнтів з мозковим інсультом (МІ) або транзиторними ішемічними атаками (TIA) [1-4]. Три з них були рандомізованими та подвійними сліпими [2-4]. Серед останніх увагу слід звернути на дослідження TACIP і TAPIRSS, в ході яких з’ясувалося, що частота будь-яких мозкових або великих системних кровотеч склала 1,9% у групі трифлузалу та 4,0% – аспірину [3, 4]. Загальна частота кровотеч була нижчою в групі трифлузалу порівняно із групою аспірину – 16,7 і 25,2% відповідно, що свідчить про більшу безпеку у разі застосування трифлузалу при фармакотерапії МІ або ТІА. Окрім того, трифлузал виявився більш надійним порівняно з аспірином за наступними показниками: загальна кількість геморагічних побічних подій, число хворих із внутрішньочерепними кровотечами або іншими великими системними крововиливами, кількість осіб з великими позачерепними системними крововиливами, кількість пацієнтів з незначними кровотечами та число осіб із шлунково-кишковими кровотечами. Проте на даний час вивчення коагуляційних властивостей крові за умов дії трифлузалу в складі препарату дісгрен у пацієнтів, що перенесли мозковий інсульт або транзиторні ішемічні атаки, ще досить обмежене.

Методи дослідження

У всіх випадках проводили соматичне й неврологічне обстеження з використанням ряду інструментальних методів. Воно включало обов’язкове проведення комп’ютерної (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ) для верифікації гострого порушення мозкового кровообігу до початку лікування.

Кількісна бальна оцінка симптомів неврологічного статусу проводилася з використанням шкали інсульту Національного інституту здоров’я (NIHSS), інтегративні мозкові функції пацієнтів з оцінкою можливостей побутових навичок і самообслуговування досліджувалися за допомогою шкали Бартеля, ступінь інвалідизації визначався за модифікованою шкалою Ренкіна. Суб’єктивна оцінка зміни стану проводилася за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ).

У межах коагулограми вимірювали наступні показники:

• визначення протромбінового комплексу: протромбінового часу (ПЧ), протромбінового відношення (ПВ), протромбінового індексу (ПІ) і міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) за допомогою відповідних наборів реагентів «Технологія-Стандарт», Росія;

• визначення активованого частково тромбопластинового часу (АЧТЧ) за допомогою набору реагентів «Технологія-Стандарт», Росія;

• визначення фібринолітичної активності (ФА) методом лізису еуглобулінів плазми за допомогою фібриноліз-тесту фірми «Технологія-Стандарт», Росія;

• визначення вмісту фібриногену в плазмі крові ваговим методом.

Отримані дані опрацьовували статистично, достовірність розбіжностей між групами оцінювали за t-критерієм Фішера – Стьюдента. Критичним рівнем значимості (р) при перевірці статистичних гіпотез вважали 0,05; для тенденції до змін – 0,1.

Результати дослідження

У дослідження було залучено 55 осіб. Основну групу склали 30 пацієнтів у відновному періоді ІІ або з наслідками ІІ чоловічої і жіночої статі, середнього віку 60 ± 5 років, які окрім стандартної терапії одержували дісгрен у дозі 600 мг/добу протягом 30 днів. До групи порівняння увійшло 25 пацієнтів з аналогічним діагнозом відповідного віку (61 ± 8 років) і статі, що перебували лише на стандартному лікуванні протягом двох тижнів.

У досліджених хворих в клінічній структурі постінсультних станів домінували рухові і чутливі розлади різного ступеня вираженості, вестибулярні й когнітивні порушення. Дані, представлені в таблиці 1, свідчать про частковий регрес вогнищевого неврологічного дефіциту у пацієнтів на тлі терапії, що об’єктивізувався за шкалою NIHSS, при цьому середній сумарний показник знизився з 6,8 ± 0,1 до 6,3 ± 0,1 балу в основній групі та з 6,7 ± 0,2 до 6,4 ± 0,1 балу в контрольній.

Через 30 днів після початку терапії в обох групах хворих також підвищився рівень самообслуговування, що підтверджувалося оцінкою за шкалою Бартеля, і зменшився ступінь інвалідизації за модифікованої шкалою Ренкіна (табл. 1). Суб’єктивна оцінка результатів лікування хворих за ВАШ показала, що «хороші» і «відмінні» результати отримали у 27 (90,0%) пацієнтів, «задовільні» – у 3 (10,0%) основної групи та у 21 (84,0%) й 4 (16,0%) контрольної відповідно. Найбільш вираженими ці зміни були в пацієнтів основної групи.

Слід відзначити хорошу переносимість препарату; лише в одного хворого до кінця 1-го місяця лікування відзначалася гематурія, що вимагало відміни препарату і виключення його з дослідження.

З’ясували, що у досліджених пацієнтів з наслідками мозкового інсульту до лікування показники коагулограми були переважно в межах номінальних значень (табл. 2, 3).

ПІ у 10% основної групи виявився нижчим за нижню межу (гіпокоагуляція), тоді як у групі порівняння відповідне відхилення встановлене у 20% хворих. Ступінь з’ясованих коливань ПІ в основній групі був статистично незначимим (± 2-6%) для всієї проаналізованої вибірки, а в групі порівняння зниження цього показника досягало у середньому 30%.

АЧТЧ у 10% пацієнтів основної групи виявився нижчим за норму на 14%, а у 5% – вищим від верхньої межі норми на 20%. Цей самий показник коагулограми у групі порівняння в 15% пацієнтів був знижений на 19%, а у 10% – навпаки, підвищений у двічі. Скорочення АЧТЧ асоціюють зі схильністю до тромбоутворення або з наявністю мікротромбів будь-якої локалізації. Збільшення цього показника можна зв’язати із терапією гепаринами.

Вміст фібриногену в осіб основної групи перебував у межах норми, а у трьох пацієнтів групи порівняння виявився збільшений на 49%, що вказує на наявність запального процесу і схильність до тромбоутворення у хворих, що перенесли МІ. ФА була трохи занизькою у 30% хворих основної групи і лише в одного перебільшувала норму у 1,6 разу. У 20% пацієнтів, що склали групу порівняння, ФА виявилася збільшеною у 2,4 разу. Відомо, що ФА характеризує здатність крові до спонтанного утворення тромбів, отже її зниження свідчить про ризик тромбоутворення, а підвищення – про ризик кровотечі у досліджених хворих.

Загалом, значення ПВ і МНВ не виходили за межі норми в жодного з хворих на МІ основної групи та лише в 10% групи порівняння перебільшували норму у 2 і 2,5 рази відповідно. Дісгрен у складі стандартної терапії продемонстрував зниження таких показників коагулограми, як АЧТЧ, ПВ та МНВ, проте воно не було достовірним (табл. 1). Стандартна терапія пацієнтів з наслідками МІ (група порівняння – 25 осіб) суттєво не позначилася на їх гемологічному статусі. А саме: визначене у цьому дослідженні деяке коливання показників гемокоагуляції і фібринолізу (ПЧ, ПІ, АЧТЧ та ФА) також не було достовірним (табл. 3).

На рисунку 1 наведено відносні величини змінення показників коагулограми за умов стандартної терапії та приєднання до останньої дісгрену.

Слід зауважити, що застосування дісгрену проявилося у зниженні АЧТЧ та обох відносних показників (ПВ і МНВ) порівняно з ефектом лише стандартної терапії. На ФА, вміст фібриногену і ПЧ лікування дісгреном не вплинуло істотним чином у загальній вибірці основної групи пацієнтів: тобто покращення цих показників фібринолізу спостерігалося незалежно від застосування препарату.

Було проаналізовано, чи залежить вплив дісгрену на показники коагулограми від віку, статі пацієнтів основної групи або періоду ішемічного інсульту.

У таблиці 4 наведено зміни показників коагулограми за умов терапії дісгреном у пацієнтів трьох вікових підгруп: ≤ 50, 51-60 і ≥ 60 років. Найбільш істотно трифлузал у складі препарату знижував такі значення, як ПЧ, АЧТЧ, вміст фібриногену і ФА в наймолодшій дослідженій підгрупі. У двох останніх вікових підгрупах спостерігалося покращення лише двох показників коагулограми: в підгрупі 51-60 років – АЧТЧ і ФА, а в підгрупі ? 60 років – вмісту фібриногену та МНВ. Цей факт свідчить про більшу доречність застосування дісгрену у пацієнтів молодшої вікової категорії.

На рисунку 2 показаний вагоміший ефект терапії МІ дісгреном у жінок порівняно з чоловіками. А саме: трифлузал ініціював істотне підвищення таких показників, як ПЧ, ПІ, вміст фібриногену, ФА і ПВ у пацієнтів жіночої статі. Натомість у чоловіків відмічені протилежні зміни цих значень: деяке зменшення ПЧ, вмісту фібриногену, ФА, ПВ та МНВ. Отже слід відзначити, що жінки виявилися більш чуттєвими до фармакотерапії дісгреном порівняно з чоловіками.

Більш дієвим дісгрен виявився у пацієнтів основної групи у відновному періоді ішемічного інсульту порівняно із хворими цієї групи з наслідками МІ (рис. 3). Трифлузал у відновному періоді ішемічного інсульту викликав збільшення ПЧ, ПВ, АЧТЧ та істотне зменшення вмісту фібриногену, ФА, ПІ й МНВ. Згодом у період наслідків ішемічного інсульту вплив цього препарату на показники коагулограми хворих був дещо помірним.

А саме: підвищувалися ПЧ, ПІ, ФА та знижувалися АЧТЧ, вміст фібриногену, ПВ і МНВ.

Підсумовуючи вищенаведений аналіз ефекту ісгрену на гемокоагуляцію і фібриноліз при ішемічному інсульті, необхідно зауважити його доцільність застосування у складі стандартної терапії даної патології.

Таким чином, проведене комплексне клініко-неврологічне та біохімічне дослідження ефективності дісгрену у відновному періоді ішемічного інсульту та з його наслідками довело доцільність і обґрунтованість його призначення в комплексній терапії ІІ.

Висновки

Комплексне лікування препаратом дісгрен сприяло поліпшенню неврологічної симптоматики, якості самообслуговування та підвищенню ефективності нейрореабілітаційних заходів. Застосування препарату дісгрен у лікуванні осіб з МІ істотним чином покращило показники ПВ і МНВ незалежно від супутньої стандартної терапії, що демонструє антитромботичну дію цього лікарського засобу. Ефект дісгрену істотніше проявився у віковій групі більше 50 років інгібуванням хронічного запалення, що позначилося у зниженні ПЧ, АЧТЧ, вмісту фібриногену і ФА у плазмі крові досліджених пацієнтів. Жінки виявилися більш чуттєвими до фармакотерапії дісгреном порівняно з чоловіками. Більш дієвим дісгрен виявився в пацієнтів у відновному періоді ішемічного інсульту порівняно із хворими з наслідками МІ.

Список літератури знаходиться в редакції.