Фармакотерапія нейропатичного болю

Нейропатичний біль представлений широким діапазоном гетерогеннихстанів, зумовлених ушкод­жен­нями або захворюваннями соматовісцеральної сенсорної системи як на периферичному, так і на центральному рівнях. Вказана патологія є складною для лікування, часто призводить до хронізації стану пацієнта, негативно позначається на функціонуванні та якості його життя, зумовлюючи при цьому значний економічний тягар як для індивідуума, так і суспільства загалом. До вашої уваги представлено огляд статті D. Fornasari «Pharmacotherapy for Neuropathic Pain: A Review», опублікованої в журналі Pain Ther (2017; 6 (1): 25–33), де йдеться про принципи фармакотерапевтичних заходів для лікування нейропатичного болю.

За останні 15 років опубліковано багато практичних клінічних настанов, спрямованих на допомогу клініцистам щодо вибору відповідних медикаментозних засобів для лікування нейропатичного болю (Deng et al., 2016). Нині досягнуто узгод­жен­ня щодо препаратів першої лінії терапії для адекватного лікування цього виду болю, тоді як обго­ворення стосовно використання засобів другої та третьої ліній усе ще ­тривають, особливо медика­ментів нарко­тичної дії.

До засобів першої лінії терапії належать антидепресанти: трициклічні анти­депресанти (TЦA), селективні інгі­бітори ­зворотного захоплення серо­тоніну й ­норадреналіну (СІЗЗСН) та анти­конвульсанти, що ­діють на ­кальцієві канали (прегабалін і габапентин) (Finnerup et al., 2015).

Препарати першої лінії терапії

Антидепресанти

Однією з груп ­препаратів, які використовують для лікування ­нейропатичного болю, є антидепресанти. Вони стали об’єктом ­вивчення ­багатьох рандомізованих контро­льованих досліджень (РКД). Спочатку анти­депресанти застосовували для ­тера­пії лише хронічного болю, ­зокрема нейропатичного, ­оскільки пацієнти з такими болісними відчуттями найчастіше потерпали від пригнічення, а згадані препарати ­допомагали ­полегшити біль та ознаки депресії. Ще з 1960-х років ­відомо про аналгетичну дію ТЦА. Уже тоді описували випадки полегшення фізичних страждань як у пацієнтів із депресією, так і хронічним болем. Виявлено, що в разі застосування антидепресанту в ­низьких ­дозуваннях аналгетичний ефект ­розвивався навіть швидше, ніж ­антидепресивний (Hameroff et al., 1984). ­

Рання концепція механізму аналгетичної дії анти­депресантів полягає в тому, що ці препарати здатні потен­ціювати активність низхідних гальмівних ­шляхів від стовбура мозку до дорзального рогу спинного ­мозку за допомогою інгібування зворотного захоплення серотоніну й нор­адреналіну в спінальних синапсах між ноцицепто­рами (нейрони першого порядку) і спіноталамічними нейро­нами (нейрони другого порядку). На цьому рівні нейромедіатори можуть безпосередньо пригнічувати синаптичну передачу між нейронами першого і другого порядків, зв’язуючись із мембранними рецепторами, ­експресованими на поверхні цих нейронів, як, наприклад, норадреналін ­зв’язується з α-2-адренергічними рецепторами.

Як ­відомо, ­нейромедіатори можуть ­активувати інтернейрони, що ­вивільняють інгібувальні речовини, ­зокрема ендогенні опіоїди або γ-амі­номасляну кислоту (ГАМК), як у разі, коли серо­тонін чинить вплив на ­метаботропні рецептори або нор­адреналін — на α-1-адренергічні рецептори (Bee and Dickenson, 2009). Дані проведених дослід­жень ­підтвердили ­можливий ­периферичний механізм дії антидепресантів. Y. Bohren etal., вивчаючи вплив порушень ­норадренергічної передачі на різних рівнях нервової ­системи, дійшли ­висновку, що довготривалі аналгетичні ­властивості нортриптиліну зумовлені активацією периферичної нор­адренергічної системи (Bohren et al., 2013).

Для ­лікування нейропатичного болю одними з ефективних антидепресантів є TЦA, наприклад дезипрамін, ­амі­триптилін, нортритпилін та іміпрамін. TЦA діють на багато­молекулярні мішені та мають плейотропну дію. Зокрема, брак селективності сприяє їхній ­ефективності. ­Установлено, що амітрип­тилін може діяти як місцевий анес­тетик, блокуючи потенціалзалежні натрієві канали (Sudoh etal., 2003). Імовірно, антидепресанти додатково можуть чинити вплив на імунну систему, активно задіяну в розвитку нейро­патичного болю. Безпосередньо TЦА можуть впливати на центральну сенсибілізацію шляхом блокування в ­спинному мозку рецепторів глутамату, що селективно зв’язують N-­метил-D-аспартат (Kremer et al., 2016).

TЦA ефективні за певних нейропато­логічних станів, ­серед яких болісна полінейропатія, пост­герпетична невралгія, травми периферичних нервів і ­діабетична нейро­патія, супроводжувана больовим синдромом (Finnerup etal., 2015). З іншого боку, плейотропна дія TЦA зумовлює значну кількість побічних реакцій, що обмежують їх застосування. Через ризик кардіотоксичності занепокоєння викликають антихолінергічні ефекти (дозування препаратів не має перевищувати 100 мг/добу); ­серед ­небажаних реакцій — сухість у роті, ортостатична гіпо­тензія, закреп і затримка сечі. Для подолання цих проявів під час лікування нейропатичного болю викорис­товують СІЗЗСН, наприклад дулоксетин. Препарати вказаної групи ефективно застосовують для лікування полінейро­патії, постгерпетичної нев­ралгії, діабетичної нейро­патії та болю в попереку (Finnerup et al., 2015).

Дані використання дулоксетину засвідчили його ефективність у лікуванні діабетичної нейропатії та болю в попереку (Peltier et al., 2014; King et al., 2015). Зокрема, дозу­вання 60 мг ­одноразово або двічі на день є однаково дієвим. Найпоширеніший побічний ефект дулоксетину — нудота, проте її ознаки зменшуються після зниження дози до 30 мг раз на день упродовж першого тижня перед збільшенням дозування препарату до 60 мг/добу.

Антиконвульсанти, що діють на потенціалзалежні кальцієві канали

Прегабалін та габапентин є похідними ГАМК, але вони не чинять вплив на ГАМК-ергічну систему. Механізм їхньої дії включає зв’язування з α2-δ-субодиницями потенціалзалежних кальцієвих каналів в окремих ділянках центральної нервової системи (ЦНС) і ­спинного мозку, чим пояснюються аналгетичні, анксіолітичні та проти­судомні фармакологічні ефекти вказаних препаратів (Stahl et al., 2013). ­Як відомо, потенціалзалежні кальцієві канали локалі­зовані на пресинаптичних закінченнях, де контролюють вивільнення нейротрансмітерів. Вони чутливі до напруги, тому відкриваються у відповідь на потенціали з ­периферії, підвищуючи концентрацію іонів кальцію на цій ділянці до необхідної для злиття синаптичних ­везикул і ­вивільнення нейромедіаторів у синаптичну ­щілину. Це основний механізм залучення вказаних каналів до процесу вивільнення нейротрансмітерів у ­спинному мозку та в інших ділянках ЦНС. До потенціалзалежних кальцієвих каналів належать: 1) α-субодиниці, відповідальні за утворен­ня щілини, крізь яку іони кальцію проникають до кліти­ни; 2) додаткові α-2/δ-1-, β- і γ-субодиниці.

Відповідають за міграцію, локалізацію та підтримання стабільного функціонування каналу в плазматичній ­мембрані α-2/δ-1-субодиниці. З одного боку, α-2/δ-1-суб­одиниці, зв’язується з α-1 субодиницею, а з ­іншого — із тромбоспондином, який є протеїном позаклітинної мат­риці та продукується активованими астроцитами. Імовірно, що активація астроцитів унаслі­док ушкод­жен­ня спинного мозку й аномальної секреції тромбоспондину сприяють стабілізації потенціалзалежних кальцієвих каналів у пресинаптичних закінченнях. Продемонстровано, що при нейро­патичному болю кількість таких каналів підвищена і може підтримувати аномальну ­нейротрансмісію у спинному ­мозку. Зв’язуючись із α-2/δ-1-субодиницями, габа­пентиноїди дестабілізують макро­молекулярний комплекс, який утримує кальцієвий канал на поверхні пресинаптичного ­закінчення, сприяючи його інтерналізації (Stahl et al., 2013).

Габапентин не чинить прямого ефекту на потоки кальцію, натомість впливає на кількість доступних ­кальцієвих каналів на плазматичній мембрані. Структури стовбуру мозку, з яких беруть початок ­низхідні нервові волокна, можуть бути ключовою мішенню аналгетичної дії габапентину, тому що експресія α-2/δ-1-суб­одиниць у цих ділянках дуже висока. Мікроін’єкція габапентину в ­місце розташування блакитної плями зменшувала симптоми нейро­патичного болю у щурів, хоча зареєстровано різні реакції у блакитній плямі та у зад­ньому розі спинного мозку після ­внутрішньовенного введен­ня габапентину щурам із/без лігу­вання спінальних нервів L5-L6 (Yoshizumi et al., 2012). ­Тобто габапентин зменшує вивільнення пресинаптичної ГАМК у блакитній плямі, але не в ­задньому розі спинного мозку. За даними досліджень із використанням тваринних моделей, можна припустити, що α-2/δ-1-­ліганди змен­шують пресинаптичне вивільнення ГАМК у блакитній ­плямі, вна­слідок чого відновлюється низхідне нор­адренергічне інгібування після ураження ­нерва (Takeuchi et al., 2007). Антиноцицептивна активність ­прегабаліну та габапентину також асоційована з низхідною нор­адренергічною та серотинінергічною активністю, за її ­допомогою у спинному мозку ­модулюється ­передавання больових імпульсів. Хоча загальні меха­нізми дії прегабаліну і габапентину схожі, проте вони істотно ­різняться за особ­ливостями ­фармакодина­міки (Bockbrader et al., 2010). Прегаба­лін має ­більшу спорідненість до α-2/δ-1-суб­одиниць, тому його боле­заспокійливий ефект вищий, аніж ­габапентину.

Сімейство білків системи L (транспортери амінокислот L-типу, LAT) дають змогу транспортувати великі ­нейтральні амінокислоти, зокрема фенілаланін, лейцин, ізолейцин і валін. Ці білки також сприяють кращому всмоктуванню габапентину та прегабаліну в кишечнику. На підставі ­результатів преклінічних досліджень можна вважати, що габапентин переноситься винятково транспортером LAТ1 (Bockbrader et al., 2010). Інші фармакокінетичні параметри подібні в обох препа­ратів, проте їх варто теж розглянути, оскільки вони є суттєвими для клінічної практики. Обидва засоби не піддаються ­розщепленню ферментами І і ІІ фаз метаболізму та ­виділяються нирками у незміненому вигляді. Тобто обом препаратам не властива схильність до фармако­кінетичної взаємодії, крім того, вони не є субстратами ­системи цитохрому Р450, задіяної у метаболізмі багатьох інших лікарських засобів. Це має істотне клінічне значення, бо обидва препарати можливо безпечно використовувати у пацієнтів із коморбід­ною патологією у разі фармакологічної полі­терапії, а також у комбінаціях з іншими аналгетичними препаратами для лікування нейропатичного болю.

За клінічними даними, прегабалін і габапентин ­пацієнти переносять добре. Найпоширеніші побічні ефекти прегабаліну — запаморочення, сонливість, сухість у роті, набряки і ­затуманення зору; 4 % осіб припиняють ­лікування через сонливість. При застосуванні габапентину запаморочення і сонливість виникали у понад 20 % пацієнтів. Для обох препаратів зазначені небажані явища мають дозозалежний харак­тер та є оборотними (Bockbrader et al., 2010).

Препарати другої та третьої ліній терапії

Місцеві препарати лідокаїну

Лідокаїн у формі пластирів із 5-відсотковою концентра­цією дію­чої речовини був ефективним і добре ­переносився в РКД у пацієнтів із постгерпетичною ­невралгією та ­алодинією, а також в осіб з алодинією, спричиненою нейропатичним болем (Dworkin et al., 2010). Лідокаїн блокує ­потенціалзалежні нат­рієві канали, відповідальні за поширення біоелектричного потенціалу. Кількість, лока­лізація, підтип експресії та активність цих каналів змінюються при різних формах нейро­патичного болю (Cardoso and Lewis, 2017). Місцеві препарати лідокаїну рекомендовано при локалізованому нейропатичному болю, ­оскільки засіб не може проникнути глибше, ніж на 8–10 мм. Ефективність препарату підтверджена при різних видах нейропатичного болю, зокрема при постгерпетичній невралгії, ­діабетичній нейропатії, пост­хірургічному і посттравматичному болю, пов’язаному з розсіченням шкіри (Baron et al., 2016). Найпоширеніші ­побічні ­ефекти застосування лідокаїну — незначні місцеві реакції. Препарат не підлягає системній абсорбції та не взаємодіє з ­інши­ми медикаментозними засобами, що дає змогу застосо­вувати його для ­лікування пацієнтів похилого віку (Baron et al., 2016).

Опіати

Сильні опіати, такі як морфій, оксикодон і ­гідроморфін, і слабкі, зокрема трамадол, є ефективнішими, ніж інші препарати, що використовують для лікування нейро­патичного болю (Finnerup et al., 2015). Однак їх завжди розглядають як препарати другої й навіть третьої ліній через небажані побічні ­реакції, високий ризик ­розвитку ­залежності та ­приймання не за призначенням (Deng et al., 2016; Finnerup et al., 2015).

Тапентадол — препарат ­нового класу аналгетиків подвійної дії з групи опіатів, якому притаманні менш потужна агоністична активність щодо μ-опіо­їдних рецепторів, інгі­бування захоплення нор­адреналіну, а також ­синергія цих двох механізмів. Завдя­ки інновацій­ній фармако­динаміці та сприятливому фармако­кінетичному ­профілю тапентадол є одним з унікальних болезаспокійливих засобів із ­групи опіатів. ­Незнач­на кількість даних дослід­жень ­перешкоджає його включенню до систематичних ­оглядів і ­метааналізів щодо лікування нейропатичного болю (Hartrick et al., 2011; Vadivelu et al., 2015; Coluzzi et al., 2017). ­Зокрема, аналгетичний ефект ­опіатів зумовлений їхнім впливом на головний мозок, ­структури ­стовбуру мозку, спинний мозок та за певних ­обставин на периферичні ­закінчення первинних аферентних нейро­нів. Усі ендо­генні опіоїдні пептиди, ­як-от β-ендор­фін, енкефаліни й динорфіни, взаємо­діють із ­сімо­ма ­трансмембранними ­рецепторами, зв’яза­ними із G-­білком, що ­поділяють на три класи: μ-, δ- і κ-­рецептори. Опіоїд­ні ­рецептори, приєдну­ючись до G-білків, інгібують аденілат­циклазу і внутрішньо­клітинний синтез ­циклічного аденозинмоно­фосфату (цАМФ). Вважають, що приєднання опіоїдних ­рецепторів до ­кальцієвих і калієвих каналів є центральним механізмом аналгезії як ендогенних, так і екзогенних опіоїдів.

Активація пресинаптичних μ-рецепторів спричиняє інгі­бування іонних каналів кальцію, запобігаючи у ­такий ­спосіб вивільненню нейромедіаторів. Така реакція ­іонних каналів калію зумовлена збудженням постсинаптичних ­μ-­рецепторів, що призводить до витоку іонів калію і гіпер­поляризації проекційної ­клітини. Отже, стиму­лювання μ-рецепторів у спинному мозку є ефективним ­механізмом блокування синаптичного передавання та обмеження кількості ноцицептивних стимулів, що досягають таламусу й кори головного мозку, де відбувається свідоме сприйняття болю (Fornasari et al., 2014). Попри їхню ефективність, роль опіатів у тривалому лікуванні неонкологічного болю є суперечливою через ­низку причин: ­занепокоєння щодо переносимості; можли­вий розвиток толерантності до знеболювального ефекту; ризик виникнення ­залежності (Labianca et al., 2012). Найчастіші побічні реакції під час терапії опіатами — ­нудота та ­блювання (зазвичай вони зменшувалися з підвищенням ­толерантності); закрепи (мали постійний характер); свербіж; пригнічення ­дихання (вкрай рідко); сухість у роті; затримка сечі; сонливість та ­зниження когнітивних функцій. Сонливість, ­зниження когнітивних функцій та закрепи вважають найнесприятливішими побіч­ними реакціями, оскільки вони можуть чинити вагомий вплив на якість життя пацієнтів. ­Особи з попереднім досвідом зловживання наркотиками або з психіатричними хворобами, ­як-от депресія або шизо­френія, входять до групи ризику розвитку залежності від опіатів (Leonardi et al., 2015).

Застосування відповідних інструментів для ­виявлення пацієнтів із ризиком розвитку залежності від ­опіатів, прихильності до лікування, пильне спостереження за поведінкою пацієнтів та повторні оцінювання співвідношення між ризиком і користю тривалої терапії вказаними препа­ра­тами мають стати пріоритетними у загальній практиці лікаря (Leonardi et al., 2015).

Висновки

Фармакотерапія нейропатичного болю — ­складне медико-­соціальне завдання. Це зумовлено цілою ­низкою причин, зокрема недостатньою обізнаністю щодо ­дієвості певних препаратів та їхнього застосування у клінічній практиці. Нейропатичний біль часто супроводжується порушенням сну, ознаками депресії та ­тривоги, і за ­браку належного лікування цих проявів вони ­негативно позначаються на дії знеболювальних засобів. Підбираючи відповідний медикаментозний засіб, ­лікарі ­мають брати до уваги супутні патології та призначати такий препарат, який допоможе ­розв’язати щонайменше декілька проб­лем. Комор­бідність — одна зі значних проб­лем у клінічній практиці, адже пацієнти змушені приймати ­одночасно декілька медикаментів, що можуть взаємодіяти між собою, зумов­люючи ­небажані реак­ції або неадекватну дію ­ліків. До такої взаємодії залучена система ферментів цито­хрому Р450, але є препарати, метаболізм яких не пов’яза­ний із цією системою та ферментами печінки, наприклад ­габапентин. Якщо застосування одного засобу не дає ­очікуваного терапев­тичного ­ефекту, слід віддати пере­вагу ­комбінованій фармако­терапії, ­тобто двом і ­більше аналге­тикам ­відповідно до їхньої фармако­кінетики. Ця терапев­тична стратегія має ­очевидні пере­ваги (Chaparro et al., 2012; Eisenberg et al., 2014).

Для адекватного лікування нейропатичного болю необхідні інноваційні розробки, адже глибоке розуміння меха­нізму дії доступних нині на фармацевтичному ­ринку препаратів є одним із важливих кроків ефективного клінічного підходу, що дасть змогу якісно адаптувати ­терапію як до ­специфіки нейро­патії, так і потреб пацієнта.

Підготувала Олеся Мороз