Комбінована терапія епілепсії у дітей

Частота епілепсії в дорослій популяції орієнтовно сягає 0,5–0,8 %, а серед дітей — до 1 %. Як ­відомо, у 85 % пацієнтів епілепсія дебютує ще в дитячому та ­підлітковому віці. Її поширеність становить 1:50 — у дітей і від 1:100 до 1:200 — у дорослих (Pellock  etal., 2008).

Леветирацетам — протиепілептичний препарат (ПЕП) другого покоління з високим профілем ефективності та безпеки, який посів одну з провідних позицій у лікуван­ні епілепсій не лише у ­дорослих пацієнтів, але і у ­дітей, починаючи з перших років ­життя. Сьогодні ­леветирацетам визнаний дієвим засобом моно­терапії у дорослих і дітей віком від 16 років з ­ізольованими фокальними нападами у поєднанні з вторинною генералізацією. ­Варте окремої уваги питання ефективності леве­тирацетаму в лікуванні дітей від народ­жен­ня до 16 років.

Так, в метааналізі A. Weijenber etal. (2015) було ­проаналізо­вано 532 дослід­жен­ня ефективності левети­рацетаму в дитячій популяції, де загалом встановлено досто­вірну ефективність препарату як ­засобу початкової терапії при різних типах нападів і симптоматичній ­епілепсії.

Механізм дії

Леветирацетам (L)-α-етил-2-окси-1-­піролідину ацетамід є лівообертальним енантіомером етилового аналогу пірацетаму. А завдяки хімічній структурі, подібній до піра­цетаму, препарат має ноотропні властивості (Shorvon etal., 2001; Patsalos etal., 2004).

Зокрема, леветирацетаму притаманний унікальний, відмінний від інших ПЕП, механізм дії: він ­зв’язується із синаптич­ними везикулами протеїну SV2A. Наявність ­згаданого білка на пресинаптичних терміналях свідчить про те, що протиепілептична дія препарату реа­лі­зується ­шляхом регуляції вивільнення на рівні синапсу (Lynch etal., 2004). Попри те, що до кінця механізм дії ­леветирацетаму ще не встановлений, дослідники пов’язують його, крім ­протеїну SV2A, із синаптотагміном (так званим сліпим білком SV2A). Обидва білки відіграють важливу роль у синапсах, які залучені до механізму ­епілептичного нападу (Nowack etal., 2011).

Ефективність леветирацетаму пов’язана з ­блокадою Са2+-рецепторів у нейронах гіпокампа та участю в гомео­стазі іонів Са2+ та К+. Тоді як його ­додаткова дія реа­лі­­­зується шляхом посилення γ-аміномасляної ­кислоти (ГАМК)-/гліцеринергічного гальмування та стабіліза­ції мембранних нейронів, що блокують епілептичні розряди, викликані ­активацією іонотропного ­рецептора ­глутамату, селективно зв’язуючи N-­метил-D-аспартат (NMDA)-­рецептори.

Фармакокінетика

Після орального введення леветирацетам повністю всмоктується, його біодоступність сягає 100 %, при ­цьому він не взаємодіє з їжею. Максимальною концентрація препарату стає за годину після введення; стабільна концен­трація досягається уже на 2-й день приймання за умови застосування леветирацетаму двічі на добу.

Фармакокінетичний профіль препарату є лінійним, досить стабільним щодо видозміни внаслідок дії різноманітних чинників і часу. Метаболізується леветирацетам протягом доби, 27 % виводиться у вигляді неактивних метаболітів. Препарат не залучений до метаболізму цито­хрому Р450 та не чинить вплив на функцію печінкових ферментів.

У дітей механізм виведення препарату на 30–40 % інтенсивніший, аніж у дорослих. Тому рекомендовано щоденно проводити оцінювання стану дитини та корекцію втручань відповідно до її маси тіла (20–60 мг/кг/добу), динамічно зважаючи на часові проміжки між двома прийманнями на день. Цей рівень фактично еквівалентний 130–140 % звичайного добового дозування для осіб ­дорослого віку (1000–3000 мг/добу). Як правило, пре­парат призначають у низькому дозуванні з подальшим ­поступо­вим його збільшенням. Рекомендований режим титрування, починаючи з 20 мг/кг/добу: стартова доза 10 мг/кг/добу двічі на добу зі збільшенням що сім днів. (Воронкова и соавт., 2011).

Безпечність терапії

Окрім ефективності, леветирацетам має низку пере­ваг над іншими препаратами згаданої групи щодо ­рівня виникнення побічних ефектів (Eleni etal., 2014). Важливо, що леветирацетам практично ­позбавлений гематотоксичної дії. Доказом цього є те, що під час дослідження зафіксовано лише поодинокі випадки лейко­пенії в дитячому віці, а впливу на інші гемато­логічні ­парамет­ри загалом не було виявлено (Dinopoulos etal., 2014). Як відомо, призначення вальпроатів проти­показано в разі порушень енергетичного метаболізму. Так, при ­певних уроджених патологіях із порушенням обміну речовин, що спричиняє дистрофію та дефіцит маси тіла, порушення з боку шкіри, призначення топірамату й ламотриджи­ну є недопустимим. На відміну від інших ПЕП, левети­рацетам можливо призначати при порушеннях метаболізму. Серед побічних ефектів вказаного препарату найпомітнішими є сонливість, астенія та запаморочення, проте вказані реакції ­спостерігаються в період титрування дозування й минають самостійно. Тож леветирацетам є безпечним медикаментозним засобом для застосування у дітей з епілепсією.

Разом із такими перевагами леветирацетаму, як широкий спектр застосування та низький рівень виникнен­ня побічних ефектів, його ключовими якостями є висока біодоступність і незалежність від прийому їжі, що теж дуже важливо в разі ­застосування препарату в осіб дитячого віку.

Ефективність застосування леветирацетаму в дитячому віці

Показаннями до застосування леветирацетаму є:

• моно­терапія (перша лінія) — парціальні напади із вторинною генералізацією або без такої у дітей від 16 років з уперше діагностованою епілепсією;
• у складі комплексної терапії — парціальні напади із вторинною генералізацією або без такої у дітей із масою тіла від 7 кг, хворих на епілепсію (леветирацетам у формі розчину);
• міоклонічні судоми у дітей віком від 12 років із ювенільною міоклонічною епілепсію;
• первинногенералізовані судомні (тоніко-клонічні) напади у дітей віком від 12 років з ідіопатичною гене­ралізованою епілепсією.

Вітчизняні науковці (Мартинюк та ін., 2013) ­довели ефективність леветирацетаму як засобу монотерапії та в поєднанні з іншими медикаментозними засобами при фокальній резистентній епілепсії у пацієнтів дитячого віку від 4 до 18 років. Тривалість дослід­жен­ня ­становила близько 9 місяців: у 40 % спостерігали зниження ­частоти нападів, а у 17,8 % було встановлено достовірне зниження інтенсивності та тривалості нападів. ­Зокрема, медика­ментозна ремісія тривалістю понад місяць була досягну­та у 35,5 % дітей.

Леветирацетам також ­виявився ефективним при комбінованому лікуванні симптоматичної та криптогенної лобної епілепсії (Zhang etal., 2014). У 52 % дітей підтверджено високу клінічну ефективність.

Під час застосування леветирацетаму в комбінації з ­іншими препаратами у дітей раннього віку (від ­місяця до 4 років) встановлено позитивну відповідь на лікування у 43,1 % пацієнтів із резистентними до медикаментозної терапії фокальними нападами (Pina-Garza etal., 2009). Особливістю цього дослід­жен­ня стало те, що дозу­вання препарату було відмінним у дітей різних вікових категорій: 40 мг/кг/добу в період від 1 до 6 місяців та 50 мг/кг/добу — від 6 місяців до 4 років. Відмінності між групами дослід­жен­ня становили 39,2 % (95 % довірчий інтервал 17,5–62,2; p < 0,001), що доводить доцільність корекції дозування леветирацетаму відповідно до вікового чинника.

В іншому дослід­жен­ні за участю дітей віком від 4 міся­ців до 4 років фокусом була резистентна ­епілепсія. Лікування розпочинали із 10 мг/кг/добу, титруючи щотижня на 10 мг/кг до досягнення дозування 20–40 мг/кг (Huet al., 2009). Ефективність застосування леветирацетаму в комбінації з іншими препаратами була ­високою. Так, у 38,4 % спостерігали зниження частоти ­нападів більш ніж на 50 %, а у 12,5 % досліджуваних було досягнуто ­ремісії.

У світі леветирацетам визнаний препаратом ­першого вибору для лікування новонароджених. Науковці зазначають його перевагу над фенобарбіталом для згаданої ­вікової категорії, яка реалізується не лише ­завдяки вищій ефективності леветирацетаму, але й мінімальному ризику розвитку побічних ефектів (Shorvon, 2010; Vesoulis, Mathur, 2014; Koklu etal., 2014).

Згаданий препарат рекомендують також ­застосовувати при епілептичному статусі в дітей. Це ­особливо ­актуально в разі непереносимості фенітоїну чи резис­тентності до бензодіазепінів. Така перевага леветирацетаму ­зумовлена його сприятливим фармакокінетичним профілем, відсутністю пригнічувального ефекту на центральну нервову систему, низькою частотою виникнення побічних ­ефектів, а також унікальними властивостями його молекули, що відіграють ­важливу роль при епілептичному статусі (Deshpande and Delo­renzo, 2014).

Комбінована терапія епілепсії

При міоклонічних формах епілепсії та синдромі Леннокса–Гасто леветирацетам є препаратом першого ­вибору (Мартинюк та ін., 2012). Вказаний препарат однаково ефективний як у монотерапії, так і в поєднанні з іншими ПЕП, оскільки не взаємодіє з ними. Крім того, левети­рацетам застосовують майже при всіх формах епілепсій: ­генералізованих і парціальних, специфічних синдромах дитячого віку — роландичній епілепсії, синдромальній епілепсії, а також при резистентних епілепсіях (Kanemura etal., 2012;. Incecik etal., 2012).

Дослідники, які застосовували леветирацетам в Украї­ні у пацієнтів дитячого віку, дійшли ­висновку, що додавання вказаного препарату до основного лікування у дітей із резистентними формами фокальної епілепсії зменшувало частоту нападів та полегшувало пере­біг захворювання (Євтушенко та ін., 2012). Учені не виявили статистично значущої відмінності між добовим дозуванням, концентрацією препарату в крові, ефективністю та переносимістю, що дає змогу ­застосовувати терапію без моніторингу концентрації леветирацетаму в крові. Зокрема, у вітчизняних дослід­жен­нях вивчали ефективність тривалої терапії леветирацетамом в осіб молодого віку при переведенні з інших ПЕП у разі неефек­тивності та поганої переносимості останніх (Литовченко і Гасюк, 2012). Через 12 місяців у 56 % таких пацієнтів спостерігали зниження частоти ­нападів на ≥ 75 %. Науковці помітили важливу особливість: ефективність леветирацетаму була вищою у тих осіб, які раніше отримували терапію одним ПЕП, аніж у пацієнтів, які приймали декілька ПЕП. Так, у 72 % ­випадків у пацієнтів підтверд­жено зменшення епілепти­формної активності.

Було також доведено ефективність стратегії додавання леветирацетаму до основного лікування у дітей із генералізованою епілепсією з ­міоклонічними та первинногенера­лізованими тоніко-клонічними ­нападами. У дослід­жуваній групі фіксували клінічно значуще зростання якості життя дітей. Окрім того, при ­додаванні леветирацетаму до попереднього лікування епілеп­сії знижувалася частота нападів у дітей із рефрактерною парціальною епілепсією (Lyseng-Williamson etal., 2011).

Як припускають дослідники, леветирацетам може бути ефективним як засіб додаткової терапії при прогресуючій міоклонічній епілепсії (хвороба Унфер­рихта–Лунд­борга) переважно щодо міоклоній (Мухин и соавт., 2014; Roivainen etal., 2014).

В іншому дослід­жен­ні вивчали ефективність поєднання леветирацетаму з іншим ПЕП при ідіопатичній генералізованій епілепсії з дебютом у підлітковому віці. Пацієнтам призначали леветирацетам у дозуванні 3000 мг/добу (дорослим) та 60 мг/кг/добу (дітям). У групі використання леветирацетаму частка пацієнтів із поліпшенням стану більш ніж на 50 % і досягненням ремісії була клінічно значущою, ніж у групі застосування плацебо (Rosenfeld etal., 2009).

У дослід­жен­нях також було встановлено хорошу переносимість та ефективність леветирацетаму у вигляді комбінованої терапії різних форм генералізованої епілепсії (Мухин и соавт., 2008).

Альтернативні мішені призначення леветирацетаму

Вчені виявили, що леветирацетам ефективний у лікуванні дисморфоманії (Wang etal., 2014). Згаданий стан досить поширений саме в юнацькому віці, а леветирацетам є препаратом вибору при епілептичних нападах у поєднанні з розладами харчової поведінки. Іншими ­станами, за яких призначають ­леветирацетам, є нейропатичний біль, пароксизмальна кінезіогенна дискінезія, фіброміалгія, тики та синдром Туретта (Bermejo etal., 2013; Mathew etal., 2012; Uceyler etal., 1013; Cavanna and Nani, 2013).

Установлено, що леветирацетам може бути дієвим у лікуванні таких симптомів розладів аутистичного спектра (РАС), як гіперактивність, імпульсивність, емоційна нестабільність та агресивність (Rugino etal., 2009). Отримані результати потребують певного уточнення, та дослідники рекомендують не відміняти попереднє лі­кування, яке отримувала дитина (Rugino and Samsock, 2002). У 32 % пацієнтів з епілепсією спостерігали симптоми РАС, а, за різними даними, у 5–46 % пацієнтів із РАС діагностують епілепсію (Spence etal., 2009). Зважаючи на те, що епілепсія та зміни епілептичного ґенезу на ­енцефалограмі тісно пов’язані з РАС, вибір препарату, який чинить вплив на обидва стани, є оптимальним. Доведено, що леве­ти­рацетам у поєднанні із психо­освітніми заходами зменшує епілептиформну активність і поліпшує поведінкові й когнітивні ознаки у дітей із РАС (Wang etal., 2017). ­Рівень когнітивного функціонування був достовірно більш значущим у ­групі, де отримували леветирацетам.

Це дозволяє зробити висновок, що вказаний препарат може поліпшувати когнітивне функціонування. ­Зокрема, дослідники рекомендують, застосовувати леветирацетам у дозуванні 60 мг/кг/добу терапевтичним курсом тривалістю 6 місяців. Отримавши попередні позитивні дані, ­вчені припускають, що превентивне призначення ПЕП (наприклад, леветирацетаму) може запобігти розвитку епілептиформної активності, а в перспективі — поліп­шити когнітивні, поведінкові та мовленнєві ­навички у дітей із РАС.

Науковці зазначили, що леветирацетам у дозуванні 30 мг/кг/добу ефективний при синдромі ­Веста та ідіо­патичній потиличній епілепсії з пізнім дебютом, так званій формі Гасто, у дозуванні 20,7–45,2 мг/кг/добу (Gumus etal., 2007; Riikonen, 2014; Verrotti etal., 2009). В обох дослід­жен­нях ­автори оцінювали лікування на ­ініціальних періодах розвитку захворювання. ­Описано клінічний випадок ефективності леветирацетаму в паці­єнтки із синдромом Дживонса, яка раніше отримувала солі вальпроє­вої кислоти, однак, незважаючи на високу ефективність вальпроатів при епілептичних нападах, у неї спостерігали формування нейроендокринних порушень. Зокрема, після призначення леветирацетаму в пацієнтки збереглася ­ремісія і зникли ­нейроендокринні симптоми. Хоча ­отримані дані є по­одинокими, проте вони дають підстави для ­припущення, що терапія леветирацетамом ­здатна поліп­шити якість життя пацієнтів. Цей факт був підтверд­жений в іншому дослід­жен­ні, де встановлено ефективність леветирацетаму при епілеп­сії та спадково-дегенеративних захворюваннях у дівчаток із синдромом Рета (Specchio etal., 2010).

Відзначено ефективність леветирацетаму й щодо епілептичного статусу повільного сну (Chen etal., 2014; Sаnchez Fernаndez etal., 2014). Після лікування вказаним препаратом протягом 19 місяців у дітей спостерігали купі­рування епілептиформної активності на електроенце­фалограмі. А у 56,2 % пацієнтів припинялася електрична ­епілептична активність. У згаданому ­дослід­жен­ні переносимість препарату була високою, оскільки ­побічні ефекти траплялися вкрай рідко і жоден з учасників не припинив його достроково.

Висновок

Підсумовуючи результати досліджень щодо ефективності та переносимості леветирацетаму, слід зазначити, що він є сучасним ПЕП, який визнаний еталонним препаратом при монотерапії у дорослих та дітей від 16 років з ізольованими фокальними нападами у ­поєднанні з вторинною генералізацією. Крім того, препарат має ­ноотропні властивості та унікальний механізм дії, його ­біодоступність становить 100 %. Він не взаємодіє з їжею, має лінійний фармакокінетичний профіль і швидку дію.

Леветирацетаму притаманна низка переваг над ­інши­ми препаратами цієї групи щодо профілю ­безпеки, адже він практично не чинить гематотоксичної дії. Застосовують препарат майже при всіх формах ­епілеп­сії. Ефективний вказаний медикаментозний засіб як при моно­терапії, так і у поєднанні з іншими ПЕП, ­оскільки леветирацетам не взаємодіє з ними. Його ­рекомендовано для ­застосуван­ня у пацієнтів раннього віку та у новонароджених, а також при резистентних епілепсіях та щодо альтернативних міше­ней призначення.

Один із препаратів леветирацетаму, що ­представлений сьогодні на фармацевтичному ринку України є препарат Левіцитам (ACIНO Україна). Важливим є той факт, що компанія ACIНO Україна забезпечує весь цикл створення лікарських засобів, від розробки та виробництва (завод сертифікований GMP) до реєстрації, постачання і продажу згідно з міжнародними ­стандартами якості.

Підготувала Юлія Крамар