сховати меню

Комбінована терапія епілепсії у дітей

сторінки: 18-21

Частота епілепсії в дорослій популяції орієнтовно сягає 0,5–0,8 %, а серед дітей — до 1 %. Як ­відомо, у 85 % пацієнтів епілепсія дебютує ще в дитячому та ­підлітковому віці. Її поширеність становить 1:50 — у дітей і від 1:100 до 1:200 — у дорослих (Pellock  etal., 2008).

Леветирацетам — протиепілептичний препарат (ПЕП) другого покоління з високим профілем ефективності та безпеки, який посів одну з провідних позицій у лікуван­ні епілепсій не лише у ­дорослих пацієнтів, але і у ­дітей, починаючи з перших років ­життя. Сьогодні ­леветирацетам визнаний дієвим засобом моно­терапії у дорослих і дітей віком від 16 років з ­ізольованими фокальними нападами у поєднанні з вторинною генералізацією. ­Варте окремої уваги питання ефективності леве­тирацетаму в лікуванні дітей від народ­жен­ня до 16 років.

Так, в метааналізі A. Weijenber etal. (2015) було ­проаналізо­вано 532 дослід­жен­ня ефективності левети­рацетаму в дитячій популяції, де загалом встановлено досто­вірну ефективність препарату як ­засобу початкової терапії при різних типах нападів і симптоматичній ­епілепсії.

Механізм дії

вгору

Леветирацетам (L)-α-етил-2-окси-1-­піролідину ацетамід є лівообертальним енантіомером етилового аналогу пірацетаму. А завдяки хімічній структурі, подібній до піра­цетаму, препарат має ноотропні властивості (Shorvon etal., 2001; Patsalos etal., 2004).

Зокрема, леветирацетаму притаманний унікальний, відмінний від інших ПЕП, механізм дії: він ­зв’язується із синаптич­ними везикулами протеїну SV2A. Наявність ­згаданого білка на пресинаптичних терміналях свідчить про те, що протиепілептична дія препарату реа­лі­зується ­шляхом регуляції вивільнення на рівні синапсу (Lynch etal., 2004). Попри те, що до кінця механізм дії ­леветирацетаму ще не встановлений, дослідники пов’язують його, крім ­протеїну SV2A, із синаптотагміном (так званим сліпим білком SV2A). Обидва білки відіграють важливу роль у синапсах, які залучені до механізму ­епілептичного нападу (Nowack etal., 2011).

Ефективність леветирацетаму пов’язана з ­блокадою Са2+-рецепторів у нейронах гіпокампа та участю в гомео­стазі іонів Са2+ та К+. Тоді як його ­додаткова дія реа­лі­­­зується шляхом посилення γ-аміномасляної ­кислоти (ГАМК)-/гліцеринергічного гальмування та стабіліза­ції мембранних нейронів, що блокують епілептичні розряди, викликані ­активацією іонотропного ­рецептора ­глутамату, селективно зв’язуючи N-­метил-D-аспартат (NMDA)-­рецептори.

Фармакокінетика

вгору

Після орального введення леветирацетам повністю всмоктується, його біодоступність сягає 100 %, при ­цьому він не взаємодіє з їжею. Максимальною концентрація препарату стає за годину після введення; стабільна концен­трація досягається уже на 2-й день приймання за умови застосування леветирацетаму двічі на добу.

Фармакокінетичний профіль препарату є лінійним, досить стабільним щодо видозміни внаслідок дії різноманітних чинників і часу. Метаболізується леветирацетам протягом доби, 27 % виводиться у вигляді неактивних метаболітів. Препарат не залучений до метаболізму цито­хрому Р450 та не чинить вплив на функцію печінкових ферментів.

У дітей механізм виведення препарату на 30–40 % інтенсивніший, аніж у дорослих. Тому рекомендовано щоденно проводити оцінювання стану дитини та корекцію втручань відповідно до її маси тіла (20–60 мг/кг/добу), динамічно зважаючи на часові проміжки між двома прийманнями на день. Цей рівень фактично еквівалентний 130–140 % звичайного добового дозування для осіб ­дорослого віку (1000–3000 мг/добу). Як правило, пре­парат призначають у низькому дозуванні з подальшим ­поступо­вим його збільшенням. Рекомендований режим титрування, починаючи з 20 мг/кг/добу: стартова доза 10 мг/кг/добу двічі на добу зі збільшенням що сім днів. (Воронкова и соавт., 2011).

Безпечність терапії

вгору

Окрім ефективності, леветирацетам має низку пере­ваг над іншими препаратами згаданої групи щодо ­рівня виникнення побічних ефектів (Eleni etal., 2014). Важливо, що леветирацетам практично ­позбавлений гематотоксичної дії. Доказом цього є те, що під час дослідження зафіксовано лише поодинокі випадки лейко­пенії в дитячому віці, а впливу на інші гемато­логічні ­парамет­ри загалом не було виявлено (Dinopoulos etal., 2014). Як відомо, призначення вальпроатів проти­показано в разі порушень енергетичного метаболізму. Так, при ­певних уроджених патологіях із порушенням обміну речовин, що спричиняє дистрофію та дефіцит маси тіла, порушення з боку шкіри, призначення топірамату й ламотриджи­ну є недопустимим. На відміну від інших ПЕП, левети­рацетам можливо призначати при порушеннях метаболізму. Серед побічних ефектів вказаного препарату найпомітнішими є сонливість, астенія та запаморочення, проте вказані реакції ­спостерігаються в період титрування дозування й минають самостійно. Тож леветирацетам є безпечним медикаментозним засобом для застосування у дітей з епілепсією.

Разом із такими перевагами леветирацетаму, як широкий спектр застосування та низький рівень виникнен­ня побічних ефектів, його ключовими якостями є висока біодоступність і незалежність від прийому їжі, що теж дуже важливо в разі ­застосування препарату в осіб дитячого віку.

Ефективність застосування леветирацетаму в дитячому віці

вгору

Показаннями до застосування леветирацетаму є:

  • моно­терапія (перша лінія) — парціальні напади із вторинною генералізацією або без такої у дітей від 16 років з уперше діагностованою епілепсією;
  • у складі комплексної терапії — парціальні напади із вторинною генералізацією або без такої у дітей із масою тіла від 7 кг, хворих на епілепсію (леветирацетам у формі розчину);
  • міоклонічні судоми у дітей віком від 12 років із ювенільною міоклонічною епілепсію;
  • первинногенералізовані судомні (тоніко-клонічні) напади у дітей віком від 12 років з ідіопатичною гене­ралізованою епілепсією.

Вітчизняні науковці (Мартинюк та ін., 2013) ­довели ефективність леветирацетаму як засобу монотерапії та в поєднанні з іншими медикаментозними засобами при фокальній резистентній епілепсії у пацієнтів дитячого віку від 4 до 18 років. Тривалість дослід­жен­ня ­становила близько 9 місяців: у 40 % спостерігали зниження ­частоти нападів, а у 17,8 % було встановлено достовірне зниження інтенсивності та тривалості нападів. ­Зокрема, медика­ментозна ремісія тривалістю понад місяць була досягну­та у 35,5 % дітей.

Леветирацетам також ­виявився ефективним при комбінованому лікуванні симптоматичної та криптогенної лобної епілепсії (Zhang etal., 2014). У 52 % дітей підтверджено високу клінічну ефективність.

Під час застосування леветирацетаму в комбінації з ­іншими препаратами у дітей раннього віку (від ­місяця до 4 років) встановлено позитивну відповідь на лікування у 43,1 % пацієнтів із резистентними до медикаментозної терапії фокальними нападами (Pina-Garza etal., 2009). Особливістю цього дослід­жен­ня стало те, що дозу­вання препарату було відмінним у дітей різних вікових категорій: 40 мг/кг/добу в період від 1 до 6 місяців та 50 мг/кг/добу — від 6 місяців до 4 років. Відмінності між групами дослід­жен­ня становили 39,2 % (95 % довірчий інтервал 17,5–62,2; p < 0,001), що доводить доцільність корекції дозування леветирацетаму відповідно до вікового чинника.

В іншому дослід­жен­ні за участю дітей віком від 4 міся­ців до 4 років фокусом була резистентна ­епілепсія. Лікування розпочинали із 10 мг/кг/добу, титруючи щотижня на 10 мг/кг до досягнення дозування 20–40 мг/кг (Huet al., 2009). Ефективність застосування леветирацетаму в комбінації з іншими препаратами була ­високою. Так, у 38,4 % спостерігали зниження частоти ­нападів більш ніж на 50 %, а у 12,5 % досліджуваних було досягнуто ­ремісії.

У світі леветирацетам визнаний препаратом ­першого вибору для лікування новонароджених. Науковці зазначають його перевагу над фенобарбіталом для згаданої ­вікової категорії, яка реалізується не лише ­завдяки вищій ефективності леветирацетаму, але й мінімальному ризику розвитку побічних ефектів (Shorvon, 2010; Vesoulis, Mathur, 2014; Koklu etal., 2014).

Згаданий препарат рекомендують також ­застосовувати при епілептичному статусі в дітей. Це ­особливо ­актуально в разі непереносимості фенітоїну чи резис­тентності до бензодіазепінів. Така перевага леветирацетаму ­зумовлена його сприятливим фармакокінетичним профілем, відсутністю пригнічувального ефекту на центральну нервову систему, низькою частотою виникнення побічних ­ефектів, а також унікальними властивостями його молекули, що відіграють ­важливу роль при епілептичному статусі (Deshpande and Delo­renzo, 2014).

Комбінована терапія епілепсії

вгору

При міоклонічних формах епілепсії та синдромі Леннокса–Гасто леветирацетам є препаратом першого ­вибору (Мартинюк та ін., 2012). Вказаний препарат однаково ефективний як у монотерапії, так і в поєднанні з іншими ПЕП, оскільки не взаємодіє з ними. Крім того, левети­рацетам застосовують майже при всіх формах епілепсій: ­генералізованих і парціальних, специфічних синдромах дитячого віку — роландичній епілепсії, синдромальній епілепсії, а також при резистентних епілепсіях (Kanemura etal., 2012;. Incecik etal., 2012).

Дослідники, які застосовували леветирацетам в Украї­ні у пацієнтів дитячого віку, дійшли ­висновку, що додавання вказаного препарату до основного лікування у дітей із резистентними формами фокальної епілепсії зменшувало частоту нападів та полегшувало пере­біг захворювання (Євтушенко та ін., 2012). Учені не виявили статистично значущої відмінності між добовим дозуванням, концентрацією препарату в крові, ефективністю та переносимістю, що дає змогу ­застосовувати терапію без моніторингу концентрації леветирацетаму в крові. Зокрема, у вітчизняних дослід­жен­нях вивчали ефективність тривалої терапії леветирацетамом в осіб молодого віку при переведенні з інших ПЕП у разі неефек­тивності та поганої переносимості останніх (Литовченко і Гасюк, 2012). Через 12 місяців у 56 % таких пацієнтів спостерігали зниження частоти ­нападів на ≥ 75 %. Науковці помітили важливу особливість: ефективність леветирацетаму була вищою у тих осіб, які раніше отримували терапію одним ПЕП, аніж у пацієнтів, які приймали декілька ПЕП. Так, у 72 % ­випадків у пацієнтів підтверд­жено зменшення епілепти­формної активності.

Було також доведено ефективність стратегії додавання леветирацетаму до основного лікування у дітей із генералізованою епілепсією з ­міоклонічними та первинногенера­лізованими тоніко-клонічними ­нападами. У дослід­жуваній групі фіксували клінічно значуще зростання якості життя дітей. Окрім того, при ­додаванні леветирацетаму до попереднього лікування епілеп­сії знижувалася частота нападів у дітей із рефрактерною парціальною епілепсією (Lyseng-Williamson etal., 2011).

Як припускають дослідники, леветирацетам може бути ефективним як засіб додаткової терапії при прогресуючій міоклонічній епілепсії (хвороба Унфер­рихта–Лунд­борга) переважно щодо міоклоній (Мухин и соавт., 2014; Roivainen etal., 2014).

В іншому дослід­жен­ні вивчали ефективність поєднання леветирацетаму з іншим ПЕП при ідіопатичній генералізованій епілепсії з дебютом у підлітковому віці. Пацієнтам призначали леветирацетам у дозуванні 3000 мг/добу (дорослим) та 60 мг/кг/добу (дітям). У групі використання леветирацетаму частка пацієнтів із поліпшенням стану більш ніж на 50 % і досягненням ремісії була клінічно значущою, ніж у групі застосування плацебо (Rosenfeld etal., 2009).

У дослід­жен­нях також було встановлено хорошу переносимість та ефективність леветирацетаму у вигляді комбінованої терапії різних форм генералізованої епілепсії (Мухин и соавт., 2008).

Альтернативні мішені призначення леветирацетаму

вгору

Вчені виявили, що леветирацетам ефективний у лікуванні дисморфоманії (Wang etal., 2014). Згаданий стан досить поширений саме в юнацькому віці, а леветирацетам є препаратом вибору при епілептичних нападах у поєднанні з розладами харчової поведінки. Іншими ­станами, за яких призначають ­леветирацетам, є нейропатичний біль, пароксизмальна кінезіогенна дискінезія, фіброміалгія, тики та синдром Туретта (Bermejo etal., 2013; Mathew etal., 2012; Uceyler etal., 1013; Cavanna and Nani, 2013).

Установлено, що леветирацетам може бути дієвим у лікуванні таких симптомів розладів аутистичного спектра (РАС), як гіперактивність, імпульсивність, емоційна нестабільність та агресивність (Rugino etal., 2009). Отримані результати потребують певного уточнення, та дослідники рекомендують не відміняти попереднє лі­кування, яке отримувала дитина (Rugino and Samsock, 2002). У 32 % пацієнтів з епілепсією спостерігали симптоми РАС, а, за різними даними, у 5–46 % пацієнтів із РАС діагностують епілепсію (Spence etal., 2009). Зважаючи на те, що епілепсія та зміни епілептичного ґенезу на ­енцефалограмі тісно пов’язані з РАС, вибір препарату, який чинить вплив на обидва стани, є оптимальним. Доведено, що леве­ти­рацетам у поєднанні із психо­освітніми заходами зменшує епілептиформну активність і поліпшує поведінкові й когнітивні ознаки у дітей із РАС (Wang etal., 2017). ­Рівень когнітивного функціонування був достовірно більш значущим у ­групі, де отримували леветирацетам.

Це дозволяє зробити висновок, що вказаний препарат може поліпшувати когнітивне функціонування. ­Зокрема, дослідники рекомендують, застосовувати леветирацетам у дозуванні 60 мг/кг/добу терапевтичним курсом тривалістю 6 місяців. Отримавши попередні позитивні дані, ­вчені припускають, що превентивне призначення ПЕП (наприклад, леветирацетаму) може запобігти розвитку епілептиформної активності, а в перспективі — поліп­шити когнітивні, поведінкові та мовленнєві ­навички у дітей із РАС.

Науковці зазначили, що леветирацетам у дозуванні 30 мг/кг/добу ефективний при синдромі ­Веста та ідіо­патичній потиличній епілепсії з пізнім дебютом, так званій формі Гасто, у дозуванні 20,7–45,2 мг/кг/добу (Gumus etal., 2007; Riikonen, 2014; Verrotti etal., 2009). В обох дослід­жен­нях ­автори оцінювали лікування на ­ініціальних періодах розвитку захворювання. ­Описано клінічний випадок ефективності леветирацетаму в паці­єнтки із синдромом Дживонса, яка раніше отримувала солі вальпроє­вої кислоти, однак, незважаючи на високу ефективність вальпроатів при епілептичних нападах, у неї спостерігали формування нейроендокринних порушень. Зокрема, після призначення леветирацетаму в пацієнтки збереглася ­ремісія і зникли ­нейроендокринні симптоми. Хоча ­отримані дані є по­одинокими, проте вони дають підстави для ­припущення, що терапія леветирацетамом ­здатна поліп­шити якість життя пацієнтів. Цей факт був підтверд­жений в іншому дослід­жен­ні, де встановлено ефективність леветирацетаму при епілеп­сії та спадково-дегенеративних захворюваннях у дівчаток із синдромом Рета (Specchio etal., 2010).

Відзначено ефективність леветирацетаму й щодо епілептичного статусу повільного сну (Chen etal., 2014; Sаnchez Fernаndez etal., 2014). Після лікування вказаним препаратом протягом 19 місяців у дітей спостерігали купі­рування епілептиформної активності на електроенце­фалограмі. А у 56,2 % пацієнтів припинялася електрична ­епілептична активність. У згаданому ­дослід­жен­ні переносимість препарату була високою, оскільки ­побічні ефекти траплялися вкрай рідко і жоден з учасників не припинив його достроково.

Висновок

вгору

Підсумовуючи результати досліджень щодо ефективності та переносимості леветирацетаму, слід зазначити, що він є сучасним ПЕП, який визнаний еталонним препаратом при монотерапії у дорослих та дітей від 16 років з ізольованими фокальними нападами у ­поєднанні з вторинною генералізацією. Крім того, препарат має ­ноотропні властивості та унікальний механізм дії, його ­біодоступність становить 100 %. Він не взаємодіє з їжею, має лінійний фармакокінетичний профіль і швидку дію.

Леветирацетаму притаманна низка переваг над ­інши­ми препаратами цієї групи щодо профілю ­безпеки, адже він практично не чинить гематотоксичної дії. Застосовують препарат майже при всіх формах ­епілеп­сії. Ефективний вказаний медикаментозний засіб як при моно­терапії, так і у поєднанні з іншими ПЕП, ­оскільки леветирацетам не взаємодіє з ними. Його ­рекомендовано для ­застосуван­ня у пацієнтів раннього віку та у новонароджених, а також при резистентних епілепсіях та щодо альтернативних міше­ней призначення.

Один із препаратів леветирацетаму, що ­представлений сьогодні на фармацевтичному ринку України є препарат Левіцитам (ACIНO Україна). Важливим є той факт, що компанія ACIНO Україна забезпечує весь цикл створення лікарських засобів, від розробки та виробництва (завод сертифікований GMP) до реєстрації, постачання і продажу згідно з міжнародними ­стандартами якості.

Підготувала Юлія Крамар

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2019 Рік

Зміст випуску 10 (111), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.Я. Пішель, Т.Ю. Ільницька, М.Ю. Полив’яна

  3. М.М. Орос, О.В. Тодавчич

  4. Т. Матіяш, А. Бондарчук

Зміст випуску 9 (110), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. С.Г. Бурчинский

  3. С.Г. Бурчинский

Зміст випуску 8 (109), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А. Г. Кириченко, А. Ф. Нечай, Н. О. Смульська, Т. І. Стеценко

Зміст випуску 7 (108), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина, Ю.К. Реминяк

  3. Н.А. Науменко, В.И. Харитонов

  4. М.О. Матусова, І.А. Марценковський

Зміст випуску 6 (107), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкіна

  4. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина

  5. Т.В. Руда

  6. А.А. Криштафор

Зміст випуску 5 (106), 2019

  1. И.А.Марценковский, А.В.Каптильцева

  2. В.Ю.Паробій

  3. Ю.А. Крамар

  4. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. В.И.Харитонов, Ю.М. Винник, Г.И. Селюков

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев,

  8. Н.А. Максименко

  9. И.И. Марценковская, М.В. Нестеренко, Ю.А. Войтенко, Д.И. Марценковский, К.В. Дубовик, О.С.Ващенко

  10. Д.В. Иванов

  11. М.М. Орос, Р.Ю. Яцинин

  12. Н.К. Свиридова, Т.В. Чередніченко

  13. С.Г. Бурчинский

Зміст випуску 4 (105), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкина

  4. Л. Шаттенбург, Я. Кульчинський

  5. Є.І. Суковський

Зміст випуску 3 (104), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. К.В. Дубовик, І.А. Марценковський

Зміст випуску 1 (102), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.В. Шейко

  3. В.Ю. Мартинюк

  4. І.А. Марценковський, І.І. Марценковська

  5. А.Е. Дубенко, Ю.А. Бабкина

  6. Ю.А. Крамар

Випуски поточного року

Зміст випуску 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.