Альтернативні препарати в лікуванні біполярного розладу


У представленій статті наведено результати дослід­жень нових препаратів для лікування пацієнтів із біполярним розладом, які наразі широко не використовують ­у клініч­ній практиці, хоча вони засвідчили ­свою дієвість. Так, препарат тамоксифен, що застосовують ­проти раку грудей, остеопорозу та симптомів менопаузи, продемонстрував більш виражений і швидкий ефект ­зменшення симптомів манії, ніж традиційні засоби.

Саме завдяки несподіваному ефекту згаданого препара­ту дослідники отримали змогу переглянути відомі ­раніше ­гіпотези щодо патогенезу біполярного розладу та знайти «ключ» до розуміння такої дії — фермент ­протеїн­кінази С.

Загальна інформація про біполярний розлад

Біполярний розлад (БР) — це серйозне психічне захворю­вання, якому притаманні періодичні зміни настрою, такі як манія, змішані стани та депресія. Маніакальні стани клінічно проявляються підвищеним настроєм, психомоторним збуд­жен­ням, гіперактивністю, імпульсивністю, ­ризикованою поведінкою, зниженням потреби у сні; натомість депре­сивні стани характеризуються діаметрально протилежною симптоматикою — ангедонією, зниженням настрою, загальмованістю мислення, відчуттям провини [1].

При біполярному розладі спостерігають ­високі показники частоти супутніх захворювань, рецидивів і само­губств (10-20 % осіб із БР), тому у світі його вважають ­одним із десяти захворювань, що ­найчастіше призводить до непраце­здатності [2].

Принципи лікування біполярного розладу

Етіологію та патогенез БР дотепер остаточно не з’ясова­но. Так, попри наявність міжнародних протоколів і ­понад 50-річний досвід психофармакотерапії БР, ефективність лікування не завжди задовольняє як фахівців охорони психічного здоров’я, так і пацієнтів із БР [2].

Під час ­монотерапії гострих мані­акальних станів ­частота терапев­тичної відпо­віді ­становить 40-73 %, а в разі комбі­нованої — 54-70 %; ­середній час відповіді на лікування сягає 7-14 днів, що вкрай ускладнює ­надання належної психіатричної допомоги, особ­ливо паці­єнтам, які лікують­ся стаціо­нарно [2, 3].

Окремо варто звернути ­увагу на втручання при ­ма­ніакальних станах. Адже у такому ­стані людина не скаржиться на власне самопочуття, вона гіпер­активна, конфліктна та некритична до хворобливих пере­живань. Зважаючи на можливі побічні ефекти лікування це ­становить ­значну проблему як для самого пацієнта, так і для лікарів [9].

Нині терапевтичні ­інтервенції ­маніакальних станів здійснюють за допомогою ­препаратів літію, анти­конвульсантів та антипсихотичних засобів.

Причини розвитку симптомів біполярного розладу та роль протеїнкінази Су його патогенезі

Згідно з останніми гіпотетичними припущеннями, ­психічні порушення, особливо в межах маніакальної фази БР, можна пояснити порушеннями механізмів ауто­регуляції вивільнення нейромедіаторів (зворотного ­зв’язку) під час передавання нервового імпульсу в пре­синаптичних дофамінергічних та адренергічних нейро­нах [8, 9, 51].

Це цілком ­зро­зуміло, якщо взяти до уваги подібність симптоматики під час вживання психостимуляторів і в разі ­маніакальних ­станів у рамках БР [2, 7]. ­

Одним із ключових елементів у механізмі регуляції ­зворотного зв’язку є протеїнкіназа С (ПKC). Протеїн­кінази — це клас ферментів-кіназ, що модифікують специ­фічні білки (і себе також) додаванням фосфатної ­групи у процесі фосфорилювання [14, 15]. Наразі виявлено 12 ізоформ ПКС, які розрізняють за тканинним розподілом, ­специфічністю субстратів та активуючими чинниками.

Умовно ізоформи ПКС розділено на такі групи:

• класичні (ПKC-α, -β1, -β2, -γ), які активуються кальцієм, діацилгліцеролом і фосфатидилсерином;
• нові, які не залежать від кальцію (ПKC-δ, -ε, -η, -θ);
• атипові, що активуються незалежно від кальцію і фосфоліпідів (ПKC-ι, -λ, -ξ) [15, 60].

Рисунок. Механізм дії ПKC- на вивільнення допаміну

Рисунок. Механізм дії ПKC- на вивільнення допаміну

Активація ПKC відіграє важливу роль у різноманітті ­клітинних функцій, зокрема проліферацію, диференцію­­­вання та апоптоз клітин. ПKC бере участь у регулюванні сигналів різних типів клітин, наприклад нейронів [53]. ­Крім того, аномальна активність ПKC пов’язана з пато­фізіологією багатьох різних станів і різноманітних хвороб, таких як ­новоутворення, захворювання серцево-­судинної системи, імунної системи, цукровий ­діабет, псо­ріаз, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, ­шизофренія та БР [16, 23, 31, 56, 57]. До того ж значна кількість ПKC із найбільшою її ­концентрацію в пресинаптичних терміналях нейрона ­локалізована у центральній нервовій системі (ЦНС). ­Стимуляція ­авто­рецепторів зумовлює низку каскадних реакцій, ­результатом яких є активація ПKC.

Своєю ­чергою, це знижує чутливість авторецепторів, ­задіяних у гальму­ванні, та їхню кількість на пресинаптичних мембранах [17]. Внаслідок дії деполяризувального подразника акти­вація ПKC збільшує виділення різних нейро­трансмітерів, зокрема допаміну.

Блокування ПKC збільшує вивільнення нейромедіаторів, особливо допаміну та нор­ад­реналіну з ­пресинаптичних нейронів [18]. На рисунку зображе­но механізм дії ПKC-β на вивільнення допаміну.

Дослід­жен­ня ролі протеїнкінази Спри біполярному розладі

На підставі досліджень зібрано дані, які ­підтверджують теорію про те, що аномальна функція ПKC задіяна в меха­нізмі розвитку БР. А саме доведено, що викликані ­ам­фе­тамінами маніакальні симптоми у гризунів ­пов’язані з активацією ПKC в мозку. Так, у тромбо­цитах пацієнтів із манією виявлено підвищену активність ПKC ­порівняно з тромбоцитами осіб із групи контро­лю [47]. Наприклад, у посмертних ­дослід­жен­нях ­мозку ­па­цієнтів із БР установлено підвищення рівня ­активності ПKC [31].

У патогенезі суїцидальної поведінки, яка є поши­реним явищем у пацієнтів із БР, ПKC відіграє важливу роль [62, 65]. Зокрема, вказаний факт ­до­ведено під час метааналітичного дослід­жен­ня за ­участю 8 тис. 700 ­пацієнтів. Виявлено, що як ­уніполярна депресія, так і БР асоціюються із суїцидальністю та ­локу­сом генів, які кодують ПKCε [63]. Як встановлено, із використанням підходу ­кон­вергентної функціональної геноміки білок MARCKS (який ­кодується однойменним геном, розташованим у людей на ­короткому плечі 6-ї хромо­соми) є ­субстратом ПKC [66]. А також являє собою один із шести периферичних біомаркерів, що можуть ­свідчити про ­майбутню госпіталізацію через суїцидальну ­поведінку пацієн­тів із БР [57, 65, 67]. Дані згаданих спосте­режень ­підтверджують вагому роль ПKC в етіопато­генезі біполярного розладу.

Препарати, які застосовують для лікування БР, такі як літій, вальпроати та карбамазепін, знижують вміст ПKC [20, 21, 33]. Отримані результати дають надію щодо застосування ­інгібіторів ПKC у лікуванні БР, особливо маніа­кальних станів [12, 35].

Клінічні дані ефективності застосування інгібіторів протеїнкінази Cу лікуванні афективних розладів

Тамоксифен — селективний модулятор рецептора естро­гену (SERM), який використовують при ­лікуванні раку молочної залози, остеопорозу та симптомів мено­паузи. Окрім антиестрогенної дії, тамоксифен виявився інгі­бітором ПKC, що проникає крізь гемато­енцефалічний бар’єр, завдяки чому вже багато років активно ­досліджують як перспективний антиманіакальний агент [35].

У попередніх клінічних дослід­жен­нях було продемонстровано, що у пацієнтів із БР, які отри­мували лікування тамоксифеном (у дозуванні 20-140 мг на добу) і як засіб монотерапії, і як доповнення до стандартного лікування літієм і вальпроатами, значно зменшува­лися симптоми манії [36, 41]. ­

Висновки щодо ефективності тамоксифену для ліку­вання маніакальних станів були підтверджені у подвійних ­сліпих контрольованих плацебо клінічних дослід­жен­­нях [38, 39, 42]. Тамоксифен зарекомендував себе як ефективний та безпечний препарат для лікування маніакальних станів навіть у педіатричній практиці [71]. У проведених дослід­жен­нях ефект тамоксифену мав дозозалежний ­характер, а оптимальний — при середньодобовому ­до­зу­­ванні 80 мг. Варто згадати ­деякі особливості ­клінічного ­ефекту під час ­терапії тамоксифеном, а саме швидкий ­період ­клінічної від­повіді — 3-7 діб і відсутність ­виражених побіч­них ефектів [38, 39].

Симптоми прийому амфетаміну в гризунів (як вважають) імітують симптоми маніакального епізоду, а та­мо­кси­фен пригнічує таку дію амфетаміну. Тому ­висунено гіпо­тезу, що тамоксифен або його аналог можуть бути ­використані для зменшення зловживання ­амфетамінами. Нині проводять дослід­жен­ня для підтверд­жен­ня ­цього припущення [72]. Тамоксифен — не єдиний ­перспективний інгібітор ПKC, який застосовують для ­корекції маніакальних симптомів. Зокрема, доведено ефективність ендоксифену — ­похідного ­тамоксифену — при корекції ­симптомів манії у пацієнтів із БР [44, 45]. Ще ­вивчають дієвість флаво­ноїду кверцетину, який теж продемонстрував ­ін­гібіторний ефект щодо ПKC [52].

Як у клінічних, так і в до­клі­нічних дослід­жен­нях ­інгібітори ПKC виявилися препаратами з потенційною ­антиманіакальною дією. Попри прогрес у розумінні ­ме­ха­нізмів, що лежать в основі нейробіології та анти­маніакальних властивостей інгібіторів ПKC, більшість ­шляхів розвитку патології залишаються нез’ясованими. Вико­ристання ­нових препаратів, що чинять вплив на активність ПKC, і подальше дослідження механізмів ­їхньої дії можуть стати у пригоді па­ці­єн­там, які стражда­ють на БР.

Література

1. Muller-Oerlinghausen B., Berghofer A., Bauer M. Bipolar disorder. Lancet. 2002. Vol. 359. P. 241-247.

2. Grande I., Berk M., Birmaher B., Vieta E. Bipolar disorder. Lancet. 2016. Vol. 387. P. 1561-1572.

3. McElroy S. L., Keck P. E. Jr., Pope H. G. Jr., Hudson J. I. Valproate in the treatment of bipolar disorder. Literature review and clinical guidelines. J Clin Psychopharmacol. 1992. Vol. 12. P. 42S-52S.

4. Sharma A. N., Fries G. R., Galvez J. F. et al. Modeling mania in preclinical settings.a comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016. Vol. 66. P. 22-34.

5. Cechinel-Recco K., Valvassori S. S., Varela R. B. et al. Lithium and tamoxifen modulate cellular plasticity cascades in animal model of mania. J Psychopharmacol. 2012. Vol. 26. P. 1594-1604.

Повний список літератури, який уміщує 72 джерела, знаходиться в редакції.