сховати меню

Альтернативні препарати в лікуванні біполярного розладу


сторінки: 14-15

М.В. Шейко, ТМО «ПСИХІАТРІЯ» у місті Києві


У представленій статті наведено результати дослід­жень нових препаратів для лікування пацієнтів із біполярним розладом, які наразі широко не використовують ­у клініч­ній практиці, хоча вони засвідчили ­свою дієвість. Так, препарат тамоксифен, що застосовують ­проти раку грудей, остеопорозу та симптомів менопаузи, продемонстрував більш виражений і швидкий ефект ­зменшення симптомів манії, ніж традиційні засоби.

Саме завдяки несподіваному ефекту згаданого препара­ту дослідники отримали змогу переглянути відомі ­раніше ­гіпотези щодо патогенезу біполярного розладу та знайти «ключ» до розуміння такої дії — фермент ­протеїн­кінази С.

Загальна інформація про біполярний розлад

вгору

Біполярний розлад (БР) — це серйозне психічне захворю­вання, якому притаманні періодичні зміни настрою, такі як манія, змішані стани та депресія. Маніакальні стани клінічно проявляються підвищеним настроєм, психомоторним збуд­жен­ням, гіперактивністю, імпульсивністю, ­ризикованою поведінкою, зниженням потреби у сні; натомість депре­сивні стани характеризуються діаметрально протилежною симптоматикою — ангедонією, зниженням настрою, загальмованістю мислення, відчуттям провини [1].

При біполярному розладі спостерігають ­високі показники частоти супутніх захворювань, рецидивів і само­губств (10-20 % осіб із БР), тому у світі його вважають ­одним із десяти захворювань, що ­найчастіше призводить до непраце­здатності [2].

Принципи лікування біполярного розладу

вгору

Етіологію та патогенез БР дотепер остаточно не з’ясова­но. Так, попри наявність міжнародних протоколів і ­понад 50-річний досвід психофармакотерапії БР, ефективність лікування не завжди задовольняє як фахівців охорони психічного здоров’я, так і пацієнтів із БР [2].

Під час ­монотерапії гострих мані­акальних станів ­частота терапев­тичної відпо­віді ­становить 40-73 %, а в разі комбі­нованої — 54-70 %; ­середній час відповіді на лікування сягає 7-14 днів, що вкрай ускладнює ­надання належної психіатричної допомоги, особ­ливо паці­єнтам, які лікують­ся стаціо­нарно [2, 3].

Окремо варто звернути ­увагу на втручання при ­ма­ніакальних станах. Адже у такому ­стані людина не скаржиться на власне самопочуття, вона гіпер­активна, конфліктна та некритична до хворобливих пере­живань. Зважаючи на можливі побічні ефекти лікування це ­становить ­значну проблему як для самого пацієнта, так і для лікарів [9].

Нині терапевтичні ­інтервенції ­маніакальних станів здійснюють за допомогою ­препаратів літію, анти­конвульсантів та антипсихотичних засобів.

Причини розвитку симптомів біполярного розладу та роль протеїнкінази Су його патогенезі

вгору

Згідно з останніми гіпотетичними припущеннями, ­психічні порушення, особливо в межах маніакальної фази БР, можна пояснити порушеннями механізмів ауто­регуляції вивільнення нейромедіаторів (зворотного ­зв’язку) під час передавання нервового імпульсу в пре­синаптичних дофамінергічних та адренергічних нейро­нах [8, 9, 51].

Це цілком ­зро­зуміло, якщо взяти до уваги подібність симптоматики під час вживання психостимуляторів і в разі ­маніакальних ­станів у рамках БР [2, 7]. ­

Одним із ключових елементів у механізмі регуляції ­зворотного зв’язку є протеїнкіназа С (ПKC). Протеїн­кінази — це клас ферментів-кіназ, що модифікують специ­фічні білки (і себе також) додаванням фосфатної ­групи у процесі фосфорилювання [14, 15]. Наразі виявлено 12 ізоформ ПКС, які розрізняють за тканинним розподілом, ­специфічністю субстратів та активуючими чинниками.

Умовно ізоформи ПКС розділено на такі групи:

  • класичні (ПKC-α, -β1, -β2, -γ), які активуються кальцієм, діацилгліцеролом і фосфатидилсерином;
  • нові, які не залежать від кальцію (ПKC-δ, -ε, -η, -θ);
  • атипові, що активуються незалежно від кальцію і фосфоліпідів (ПKC-ι, -λ, -ξ) [15, 60].
nn19-1_1415_r-300x203.jpg

Рисунок. Механізм дії ПKC- на вивільнення допаміну

Активація ПKC відіграє важливу роль у різноманітті ­клітинних функцій, зокрема проліферацію, диференцію­­­вання та апоптоз клітин. ПKC бере участь у регулюванні сигналів різних типів клітин, наприклад нейронів [53]. ­Крім того, аномальна активність ПKC пов’язана з пато­фізіологією багатьох різних станів і різноманітних хвороб, таких як ­новоутворення, захворювання серцево-­судинної системи, імунної системи, цукровий ­діабет, псо­ріаз, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, ­шизофренія та БР [16, 23, 31, 56, 57]. До того ж значна кількість ПKC із найбільшою її ­концентрацію в пресинаптичних терміналях нейрона ­локалізована у центральній нервовій системі (ЦНС). ­Стимуляція ­авто­рецепторів зумовлює низку каскадних реакцій, ­результатом яких є активація ПKC.

Своєю ­чергою, це знижує чутливість авторецепторів, ­задіяних у гальму­ванні, та їхню кількість на пресинаптичних мембранах [17]. Внаслідок дії деполяризувального подразника акти­вація ПKC збільшує виділення різних нейро­трансмітерів, зокрема допаміну.

Блокування ПKC збільшує вивільнення нейромедіаторів, особливо допаміну та нор­ад­реналіну з ­пресинаптичних нейронів [18]. На рисунку зображе­но механізм дії ПKC-β на вивільнення допаміну.

Дослід­жен­ня ролі протеїнкінази Спри біполярному розладі

вгору

На підставі досліджень зібрано дані, які ­підтверджують теорію про те, що аномальна функція ПKC задіяна в меха­нізмі розвитку БР. А саме доведено, що викликані ­ам­фе­тамінами маніакальні симптоми у гризунів ­пов’язані з активацією ПKC в мозку. Так, у тромбо­цитах пацієнтів із манією виявлено підвищену активність ПKC ­порівняно з тромбоцитами осіб із групи контро­лю [47]. Наприклад, у посмертних ­дослід­жен­нях ­мозку ­па­цієнтів із БР установлено підвищення рівня ­активності ПKC [31].

У патогенезі суїцидальної поведінки, яка є поши­реним явищем у пацієнтів із БР, ПKC відіграє важливу роль [62, 65]. Зокрема, вказаний факт ­до­ведено під час метааналітичного дослід­жен­ня за ­участю 8 тис. 700 ­пацієнтів. Виявлено, що як ­уніполярна депресія, так і БР асоціюються із суїцидальністю та ­локу­сом генів, які кодують ПKCε [63]. Як встановлено, із використанням підходу ­кон­вергентної функціональної геноміки білок MARCKS (який ­кодується однойменним геном, розташованим у людей на ­короткому плечі 6-ї хромо­соми) є ­субстратом ПKC [66]. А також являє собою один із шести периферичних біомаркерів, що можуть ­свідчити про ­майбутню госпіталізацію через суїцидальну ­поведінку пацієн­тів із БР [57, 65, 67]. Дані згаданих спосте­режень ­підтверджують вагому роль ПKC в етіопато­генезі біполярного розладу.

Препарати, які застосовують для лікування БР, такі як літій, вальпроати та карбамазепін, знижують вміст ПKC [20, 21, 33]. Отримані результати дають надію щодо застосування ­інгібіторів ПKC у лікуванні БР, особливо маніа­кальних станів [12, 35].

Клінічні дані ефективності застосування інгібіторів протеїнкінази Cу лікуванні афективних розладів

вгору

Тамоксифен — селективний модулятор рецептора естро­гену (SERM), який використовують при ­лікуванні раку молочної залози, остеопорозу та симптомів мено­паузи. Окрім антиестрогенної дії, тамоксифен виявився інгі­бітором ПKC, що проникає крізь гемато­енцефалічний бар’єр, завдяки чому вже багато років активно ­досліджують як перспективний антиманіакальний агент [35].

У попередніх клінічних дослід­жен­нях було продемонстровано, що у пацієнтів із БР, які отри­мували лікування тамоксифеном (у дозуванні 20-140 мг на добу) і як засіб монотерапії, і як доповнення до стандартного лікування літієм і вальпроатами, значно зменшува­лися симптоми манії [36, 41]. ­

Висновки щодо ефективності тамоксифену для ліку­вання маніакальних станів були підтверджені у подвійних ­сліпих контрольованих плацебо клінічних дослід­жен­­нях [38, 39, 42]. Тамоксифен зарекомендував себе як ефективний та безпечний препарат для лікування маніакальних станів навіть у педіатричній практиці [71]. У проведених дослід­жен­нях ефект тамоксифену мав дозозалежний ­характер, а оптимальний — при середньодобовому ­до­зу­­ванні 80 мг. Варто згадати ­деякі особливості ­клінічного ­ефекту під час ­терапії тамоксифеном, а саме швидкий ­період ­клінічної від­повіді — 3-7 діб і відсутність ­виражених побіч­них ефектів [38, 39].

Симптоми прийому амфетаміну в гризунів (як вважають) імітують симптоми маніакального епізоду, а та­мо­кси­фен пригнічує таку дію амфетаміну. Тому ­висунено гіпо­тезу, що тамоксифен або його аналог можуть бути ­використані для зменшення зловживання ­амфетамінами. Нині проводять дослід­жен­ня для підтверд­жен­ня ­цього припущення [72]. Тамоксифен — не єдиний ­перспективний інгібітор ПKC, який застосовують для ­корекції маніакальних симптомів. Зокрема, доведено ефективність ендоксифену — ­похідного ­тамоксифену — при корекції ­симптомів манії у пацієнтів із БР [44, 45]. Ще ­вивчають дієвість флаво­ноїду кверцетину, який теж продемонстрував ­ін­гібіторний ефект щодо ПKC [52].

Як у клінічних, так і в до­клі­нічних дослід­жен­нях ­інгібітори ПKC виявилися препаратами з потенційною ­антиманіакальною дією. Попри прогрес у розумінні ­ме­ха­нізмів, що лежать в основі нейробіології та анти­маніакальних властивостей інгібіторів ПKC, більшість ­шляхів розвитку патології залишаються нез’ясованими. Вико­ристання ­нових препаратів, що чинять вплив на активність ПKC, і подальше дослідження механізмів ­їхньої дії можуть стати у пригоді па­ці­єн­там, які стражда­ють на БР.

Література

вгору

1. Muller-Oerlinghausen B., Berghofer A., Bauer M. Bipolar disorder. Lancet. 2002. Vol. 359. P. 241-247.

2. Grande I., Berk M., Birmaher B., Vieta E. Bipolar disorder. Lancet. 2016. Vol. 387. P. 1561-1572.

3. McElroy S. L., Keck P. E. Jr., Pope H. G. Jr., Hudson J. I. Valproate in the treatment of bipolar disorder. Literature review and clinical guidelines. J Clin Psychopharmacol. 1992. Vol. 12. P. 42S-52S.

4. Sharma A. N., Fries G. R., Galvez J. F. et al. Modeling mania in preclinical settings.a comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016. Vol. 66. P. 22-34.

5. Cechinel-Recco K., Valvassori S. S., Varela R. B. et al. Lithium and tamoxifen modulate cellular plasticity cascades in animal model of mania. J Psychopharmacol. 2012. Vol. 26. P. 1594-1604.

Повний список літератури, який уміщує 72 джерела, знаходиться в редакції.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2019 Рік

Зміст випуску 10 (111), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.Я. Пішель, Т.Ю. Ільницька, М.Ю. Полив’яна

  3. М.М. Орос, О.В. Тодавчич

  4. Т. Матіяш, А. Бондарчук

Зміст випуску 9 (110), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. С.Г. Бурчинский

  3. С.Г. Бурчинский

Зміст випуску 8 (109), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А. Г. Кириченко, А. Ф. Нечай, Н. О. Смульська, Т. І. Стеценко

Зміст випуску 7 (108), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина, Ю.К. Реминяк

  3. Н.А. Науменко, В.И. Харитонов

  4. М.О. Матусова, І.А. Марценковський

Зміст випуску 6 (107), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкіна

  4. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина

  5. Т.В. Руда

  6. А.А. Криштафор

Зміст випуску 5 (106), 2019

  1. И.А.Марценковский, А.В.Каптильцева

  2. В.Ю.Паробій

  3. Ю.А. Крамар

  4. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. В.И.Харитонов, Ю.М. Винник, Г.И. Селюков

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев,

  8. Н.А. Максименко

  9. И.И. Марценковская, М.В. Нестеренко, Ю.А. Войтенко, Д.И. Марценковский, К.В. Дубовик, О.С.Ващенко

  10. Д.В. Иванов

  11. М.М. Орос, Р.Ю. Яцинин

  12. Н.К. Свиридова, Т.В. Чередніченко

  13. С.Г. Бурчинский

Зміст випуску 4 (105), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкина

  4. Л. Шаттенбург, Я. Кульчинський

  5. Є.І. Суковський

Зміст випуску 3 (104), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. К.В. Дубовик, І.А. Марценковський

Зміст випуску 1 (102), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.В. Шейко

  3. В.Ю. Мартинюк

  4. І.А. Марценковський, І.І. Марценковська

  5. А.Е. Дубенко, Ю.А. Бабкина

  6. Ю.А. Крамар

Випуски поточного року

Зміст випуску 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.