сховати меню
Розділи: Огляд

Церебропротективна терапія препаратом Серміон® у пацієнтів із дисфункцією судин внаслідок артеріальної гіпертензії

сторінки: 16-19

Всесвітня організація охорони здоров’я на основі матеріалів епідеміологічних, клінічних та експериментальних робіт прогнозує, що до 2020 року в усьому світі серцево-судинні захворювання посядуть лідируючі позиції серед причин смерті та інвалід­ності, причому ішемічна хвороба серця вийде на ­перше місце, а цереброваскулярні патології — на четверте [1]. Як свідчить практика, серцево-судинні захворювання тісно пов’язані з артеріальною гіпертензією (АГ) — стійким підвищенням артеріального тиску (АТ) понад 140/90 мм рт. ст., — наразі одним із найпоширеніших хронічних захворювань, що вдвічі/втричі збільшує ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних ускладнень, порушень мозкового кровообігу, хронічної цереб­ральної ішемії, дисциркуляторної енцефалопатії та судинних катастроф [2].

За даними клінічної настанови Державного експертного центра Міністерства охорони здоров’я України (МОЗ) та Асоціації кардіологів України щодо діагности­ки та лікування артеріальної гіпертензії, яка створена 2017 р. на основі рекомендацій: Європейського товариства з гіпертензії/Європейського товариства кардіологів (ESH/ESC, 2013), ESC (2016) та ESC/­Європейського товариства з атеросклерозу (EAS, 2016), в Україні 2015 р. серед дорослого ­населення було зареєстровано близько 10,5 млн випадків захворювань на АГ усіх форм, зокрема вперше в житті — понад 700 тис. випадків; на диспансерному обліку наприкінці 2015 р. ­перебувало більш ніж 8 млн пацієнтів [3]. На особливу увагу заслуговує той факт, що 60 % пацієнтів з АГ — це особи праце­здатного віку, стан здоров’я яких суттєво позначається на трудових та економічних резервах країни [4]. Поширеність АГ в осіб пенсійного віку перевищує середній показник в 1,8 раза і становить близько 60 тис. ­випадків на 100 тис. населення (2015 р. зафіксовано до 5,9 млн таких пацієнтів) [3].

Дані багатоцентрових конт­ро­льованих дослід­жен­ь довели, що висока частота коморбід­ної патології при АГ потенціює розвиток орган­них уражень і як наслідок — фатальних і не­фатальних серцево-­судинних ­подій, передусім ­інсульту та інфаркту міокарда, які зумов­люють зростання інвалідності та передчасної смертності населення; ­серцевої недостатності; гострих порушень мозкового крово­обігу; ниркової недостатності; гіпертонічної ретинопатії (­ушкод­жен­ня судин сітківки) та інших [4].

Ураження органів-мішеней при артеріальній гіпертензії

вгору

Підвищення АТ небезпечне своїми ­ускладненнями — ураженням органів-мішеней (головного мозку, ­серця, ­судин, нирок, органів зору тощо), які починають роз­ви­­ватися вже за АГ 2-го ступеня (підвищення АТ до 160-179 та/або 100-109 мм рт. ст.) [4]. ­На ­рисунку схематично представлено основні наслідки ураження органів-мішеней у пацієнтів з артеріальною ­гіпертензією.

nn19_9_1619_sh.jpg

Рисунок. Основні наслідки ураження органів-мішеней при артеріальній гіпертензі

Мозок

Цереброваскулярна патологія при АГ не лише ­пов’язана з втратою адекватного конт­ролю над станом судинного тонусу, а й асоціюється з пригніченням ендо­телій-залежного чинника дилатації та порушенням релак­саційних властивостей ендотелію [5]. Водночас АГ може бути причиною як гос­трих ­судинних катастроф, так і (за відсутності адекватного конт­ролю АТ) призводити до хронічної церебральної ішемії або дисцир­куляторної енцефалопатії. Патологічні процеси відбуваються на різних структурно-функціональних рівнях судинної системи мозку, а саме [6]:

  • перший — екстракраніальні судини, або магіс­тральні артерії голови;
  • другий — екстрацеребральні артерії;
  • третій (метаболічний або тканинний) — судини мікро­циркуляторного русла, які здійснюють обмінні процеси в мозковій тканині.

Основними механізмами впливу АГ на ризик розвитку цереброваскулярних захворювань є формування гіпер­тонічної мікроангіопатії на рівні білої речовини, поглиб­лення атеротромботичного ураження артерій, дестабілізація атеросклеротичних бляшок і ­виникнення емболів, витончення судинної стінки і формування анев­ризм.

Ці структурно-анатомічні зміни часто ­розвиваються пара­лельно і призводять до деформації церебрального судин­ного русла. Так, одним з агентів, що запускають таку пере­будову, вважають локальну ­зміну напруги зсуву ­через зміну лінійної швидкості кровотоку [7].

Наявність гіперінтенсивних вогнищ ураження в білій речо­вині та прихованих мозкових інфарктів супроводжується підвищенням ризику інсульту, когні­тивних порушень і деменції. Так, на підставі досліджень головного мозку пацієнтів з АГ без явних ознак серцево-­судинних захворювань за допомогою методу магнітно-­резонансної томографії (МРТ) виявлено, що приховані церебро­васкулярні вогнища виникають навіть час­тіше (44 %), аніж субклінічне ураження серця (21 %) та нирок (26 %), і нерідко — за відсутності ознак ­ураження інших органів [8]. Загалом незначна вираженість реєстрованих структурних змін мозку характерна для ­нейровізуалізаційної картини пацієнтів з АГ. Відповідно до даних дослід­жен­ня Г. В. ­Семке і співавт. (2011), ступінь лейкоареозу (дифузної двобічної зміни білої речовини у вигляді ­зниження її щіль­ності) тільки у 2 % обстежених осіб визначали як третю (тяжкий зливний), натомість множинні ­вогнища ішемічного ураження мозку реєстрували у 20 %. Хоча з огляду на значущість ­лейкоарео­зу, фокальних ушкод­жень білої речовини й особливо лакунарних інфарктів як предикторів ризику великого ­мозкового ­інсульту, їх наявність підтверджує високий ступінь ризику ­розвитку остан­ньої нозології [9]. АГ може як бути причиною гострих судинних катастроф, так і (за браку адекватного конт­ролю АТ) призводити до хронічної церебральної ішемії або дисцир­куляторної енцефалопатії [10]. Зокрема доведено, що підвищений АТ пов’язаний із ризиком розвитку ­когнітивної дисфункції та/або деменції, а також що ­антигіпертензивна тера­пія може відстрочити такі ускладнення [11].

Серце та судини

Артеріальна гіпертензія, незалежно від її ступеня, призводить до ­формування гіпертрофії лівого ­шлуночка [12]. Відповідні доказові дані щодо зниження ризику основних клінічних серцево-­судинних подій (фатального і нефатального інсульту, інфаркту міокарда, серце­вої недостатності, розшарування аорти, оклюзивного ураження периферичних артерій та інших) у пацієнтів з АГ на тлі антигіпертензивної терапії були отримані під час низки рандомізованих конт­рольованих дослід­жень та узагальнені за допомогою метааналізу в рекомен­даціях ESH/ESC (2003) [13].

Дані дослід­жен­ня INTERHEART, ­проведеного в 52 країнах, засвідчили, що близько 25 % ризику розвитку ­інфаркту міокарда в популяції пов’язані з АГ [14]. Рекомендація щодо зниження систолічного АТ (САТ) до < 140 мм рт. ст. підтверджена результатами ретроспективного аналізу дослід­жен­ня INVEST, який продемонстрував зворотний зв’язок між захворюваністю на інфаркт міокарда і постійним конт­ролем систолічного АТ (досягненням < 140 мм рт. ст.) [15].

На думку дослідників, стійке підвищення АТ — основ­ний чинник ризику розвитку серцевої недостат­­­ності, яка нині є таким же частим ускладненням АГ, як і інсульт. Саме профілактика серцевої недостатності є ­одним із найзначущих позитивних ефектів антигіпертензивної терапії, зокрема в пацієнтів літнього віку [3]. Відомо, що структурно-функціональні зміни в ­артеріях (ремоделювання) призводять до зміни їх механічних властивостей, що негативно позначається на характері кровотоку. Ремоделювання артерій відіграє значну роль у виникненні, прогресуванні та розвитку ускладнень атеро­склерозу при АГ [16].

Органи зору

АГ нерідко призводить до пошкод­жен­ня судин ­сітківки. За гіпер­тонічної ангіопатії на очному дні часто ­виявляють розширені, звивисті вени. До того ж уражаються власне тканини сітківки — з’являються вогнищеві помутніння та крово­виливи, ексудати з набряком диску зорового ­нерва або без нього (ці ознаки пато­гномонічні і для злоякісної фази АГ). Крім того, може виникати диско­подібний макулярний набряк сітківки, зниження ­гостроти зору та інше [4, 17].

Церебропротективна терапія пацієнтів з артеріальною гіпертензією

вгору

Комплексний підхід щодо ведення пацієнтів з АГ, який базується на засадах доказової медицини, може ­забезпечити поліпшення показників здоров’я ­таких ­хворих. ­Серед головних критеріїв вибору засобів медика­ментозного лікування АГ поряд з антигіпер­тензивним потенціалом необхідно розглядати їхні органопротек­торні властивості та здатність ­ефективно впливати на прогноз ­захворювання. При АГ ­цереброваскулярна патологія не лише пов’яза­на із втратою адекватного конт­ролю над станом судинного тонусу, а й асоціюється з пригніченням ендотелій-­залежного чинника дилатації та ­порушенням ре­лаксаційних властивостей внутрішнього шару клітин, яким вистеле­ні ­капіляри, а також усі інші ­судини і ­серце. ­Натепер доведено роль ендо­телію судин, ­зокрема мозкових, у регуляції ­судинного тонусу й ­забезпечення церебро­васкулярного резерву [7].

Тривалий час цереброваскулярну патологію ­пов’язували насамперед з атеросклерозом внутрішньо­мозкових, а пізні­ше й магістральних артерій голови. Хоча згодом було з’ясовано, що АГ є не менш ­важливим етіо­логічним чинником, причому не лише для гострої гіпертонічної енцефало­патії та геморагічного ­інсульту, а й для окремих підтипів ішемічного інсульту, транзи­торних ішемічних атак і дисциркуляторної енцефалопатії. ­Особливе місце в ­розвитку цереброваскулярних захворювань при артеріальній гіпертензії посідають гіпер­тонічні кризи (гострі виражені підвищення АТ, супроводжувані клінічними симптомами, які вимагають ­негайного конт­рольованого його ­зниження для запобігання або обмеження ураження органів-мішеней), за яких розвиваються гострі судинні зміни — плазма­тичне просочування стінки судини та її розриви, ­некрози й ­утворення аневризм [18].

Одним із ключових чинників розвитку патологічних змін мозку при гіпертонічних кризах є збільшення мозко­вого кровотоку, зумовленого зривом його ауторегуляції з розвитком фільтраційного набряку, вираженими ­порушенням функції гематоенцефалічного бар’єру з виділенням в інтерстиціальний простір мозку білків і нейротрансмітерів, що призводять до дистрофічних змін нейронів і астроцитів [19].

Насамперед лікування порушень мозкового крово­обігу має бути спрямоване на запобігання ­прогресуванню оклюзійних і стенотичних дисциркуляторних розладів ­головного мозку, а також і профілактику виникнення гострих судинних епізодів (транзиторні ішемічні ­атаки, інсульти). Такі втручання включають: корекцію АГ; коригування гіпер­ліпідемії; конт­роль і корекцію гіперглікемії; лікування супутніх соматичних захворювань; корекцію венозної дисциркуляції; вазоактивну терапію; нейроцитопротекцію [20].

Сьогодні одним із найперспективніших напрямів медика­ментозної терапії пацієнтів з порушеннями мозко­вого крово­току є вплив на процеси мікроциркуляції та синаптичну динаміку, використання препаратів із ­нейромедіаторними, нейротрансмітерними та нейрорецепторними ­властивостями. Цим вимогам повною мірою відповідає препарат ­ніцерголін (Серміон®) [1,6-диметил-8β-(5-бром-нікотиноїл-­оксиметил)-10α-метоксіерголін], напівсинтетичне похідне алкалоїду маткових ріжків (паразитарного гриба Cláviceps purpurea). Розроб­лений ніцерголін (Серміон®) на­прикінці 60-х років як засіб, що впливає на ­судинну стінку; результати ­численних дослід­жень підтвердили широкий спектр його дії на різнома­ніт­ні клітинні та моле­кулярні механізми як на судинно-­тромбо­цитарному, так і на нейронному рівнях. Препарат нині широко застосовують у понад 50 країнах Європи, Азії, Америки для терапії когнітивних розладів судинного ­генезу, хронічної ішемії голов­ного ­мозку, ­інсульту, АГ, бронхіальної астми, хвороби Пар­кінсона, вестибуло-­координаторних розладів, атеро­склерозу коронарних артерій, глаукоми, захворювань пери­феричних судин (артеріопатія кінцівок, синдром ­Рейно, хоріоретинальні порушення та інші) [20, 22]. ­Згідно з японськими рекомендаціями щодо ведення ­пацієнтів з ішемічним інсультом, ніцерголін (Серміон®) може бути реко­мендований для поліпшення мозкового кровообігу та метаболізму [26]. Завдяки впливу на основні пато­фізіологічні механізми препарату притаманний високий фармакотерапевтичний потенціал у лікуванні церебро­васкулярної пато­логії [21]. Ефективність ніцерголіну (Серміон®) визначається його основ­ними фармакологічними властивостями: як антагоніст α-адрено­рецепторів він індукує ­розширення кровоносних судин і регулює артеріальний кровотік; чинить пряму дію на мозкові нейротрансмітерні системи (нор­адренергічну, дофамінергічну та ацетил­холі­нергічну).

Ніцерголін (Серміон®) зменшує інтенсивність анаеробного метаболізму і підвищує рівень споживання кисню і ­глюкози нервовою тканиною [27]. Позитивний вплив препарату на судинну сис­тему відзначають як на центральному рівні — ­зменшення опору судин мозку, підвищення еластичності судинної стінки і поліпшення кровопостачання відділів мозку (які найбільше страждають), так і на периферичному— поліп­шен­ня кровообігу у верхніх і нижніх кінцівках, зменшення ­опору судин легенів, вплив на рецептори ар­теріального тиску [20, 22]. Ніцерголін (Серміон®) пригнічує агрегацію тромбоцитів; підвищує метаболічну активність, що своєю чергою ­сприяє збільшенню утилізації кисню та глюкози; ­поліпшує ­трофіку нервової тканини, має ­антиоксидантні власти­вості. Вказаний препарат підвищує синтез ацетилхоліну, ­активуючи холінацетилтрансферази, сприяє ­вивільненню ацетилхоліну з пресинаптичних терміналей і зниженню розпаду ацетил­холіну через пригнічення ацетилхолін­естерази, чинить вплив на постсинаптичні М-холіно­рецептори в ­центральній нервовій системі. Ніцерголін (Серміон®) відновлює пов’язане з віком зниження рівня ацетилхоліну в ділянці гіпокампу [22]. Результати дослід­жен­ня підтвердили, що ніцерголін (Серміон®) стимулює чинник ­росту нейронів у мозку пацієнтів похилого віку [23].

Дані численних досліджень підтверджують ефективність ніцерголіну (Серміон®) у терапії пацієнтів із когнітивними ­розладами і деменцією, що переконливо продемонстровано в мета­аналізі 11 подвійних сліпих конт­рольованих плацебо ­рандомізованих клінічних досліджень (Cochrane Collabo­ration, 2011). Пацієнти отримували ніцерголін (Серміон®) у ­дозуванні ­30-60 мг на день протягом ­періоду від місяця до двох років. Застосування вказаного медикаментозного засобу сприяло достовірно ­значущому поліпшенню когнітивних і поведінкових функцій, причому клінічний ефект фіксували вже через 2 місяці терапії [23].

Ноотропні властивості ніцерголіну (Серміон®) було доведено під час подвійного сліпого рандомізованого клініч­ного дослід­жен­ня ефективності препарату в дозуванні 60 мг/добу в пацієнтів із гострими і хронічними порушеннями мозкового кровообігу впродовж 6 місяців те­рапії [24]. Аналіз ефективності лікування ніцерголіном (Серміон®) в осіб із порушеннями мозко­вого кровообігу також засвідчив його позитивний вплив на відновлення когнітивних і рухових функцій у пацієнтів на ранньому і віддаленому етапах терапії [25]. Унікальне поєднання фармако­логічних властивостей пояснює патогенетично обґрунтоване застосування ніцерголіну (Серміон®) у ­пацієнтів із порушеннями мозкового і периферичного кровообігу.

Висновки

вгору

Висока фармакотерапевтична ефективність ­ніцерголіну (Серміон®) у поєднанні зі сприятливим профілем ­безпеки та пере­но­симістю зумовлює доцільність його застосування для ліку­вання пацієнтів із порушеннями мозко­вого крово­обігу і судинною деменцією, що сприяє відновленню неврологічних і когнітивних функцій, підвищенню якості життя таких хворих і підтримці їх соці­альної незалежності.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та атеросклеро­зом магістральних артерій голови за наявності судинних чинників ризику і когнітивних порушень ­терапія ніцер­голіном (Серміон®) запобігає прогредієнтності когнітивних розладів і розвитку деменції. Тож застосування ніцерголіну (Серміон®) як засобу ­першої лінії вибору може бути доцільним і для ­вповільнення прогресування церебрального судинного процесу [21].

Фармакотерапевтичні ефекти ніцерголіну (Серміон®)(Winblad B., Fioravanti M., Dolezal T. etal. )

вгору

Ноотропний ефект

  • Коригує когнітивні, афективні, соматичні й поведінкові розлади при деменції
  • Скорочує латентний період потенціалів, пов’язаних із подією
  • Нормалізує біоелектричну активність та інформаційні процеси мозку
  • Скорочує час реакції
  • Коригує негативну психопатологічну психосимпто­матику

Вазоактивний ефект

  • Викликає вазодилатацію
  • Запобігає ішемії
  • Поліпшує мозковий кровообіг
  • Підвищує лінійну швидкість кровотоку
  • Знижує АТ у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Нейропротекторний ефект

  • Має антиоксидантну дію при оксидантному стресі
  • Забезпечує нейропротекцію при аноксії та гіпоксії
  • Запобігає нейрональному апоптозові
  • Підвищує рівень чинника росту нервів

Метаболічний ефект

  • Підсилює церебральний метаболізм, зокрема збільшує споживання глюкози тканинами мозку, підвищує синтез протеїнів і нуклеїнових кислот
  • Чинить вплив на кальцієві канали
  • Впливає на обмін кальцію
  • Підтримує постійну концентрацію магнію в ЦНС і м’яких тканинах

Антиагрегантний ефект

  • Пригнічує агрегацію тромбоцитів та еритроцитів
  • Поліпшує реологічні властивості крові
  • Поліпшує мікроциркуляцію

Полінейромедіаторний ефект

  • Чинить α-адреноблокувальну дію
  • Поліпшує холінергічні функції при старінні
  • Підвищує обмін дофаміну
  • Поліпшує нейротрансмісію через посилення обміну фосфоїнозитиду та транслокації протеїнкінази С

Література

1. 10 ведущих причин смерти в мире. URL: http://www.who.int/ru/news-room/factsheets/detail/the-top-10-causes-of-dюeath (дата звернення: 17.09.2018).

2. Серцево-судинні захворювання в Україні: прогнози — невтішні. URL: https://www.vz.kiev.ua/sercevo-sudinni-zaxvoryuvannya-v-ukrayini-prognozi-nevtishni/ (дата звернення: 15.09.2018).

3. Державний Експертний Центр Міністерства охорони здоров’я України. Асоціація кардіологів україни. Артеріальна гіпертензія. Клінічна настанова. 2017. http://mtd.dec.gov.ua/images/dodatki/KN/KN_ArterGipert.pdf

4. Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги при артеріальній гіпертензії. Наказ Міністерства охорони здоров’я України № 384 від 24 травня 2012 року.

5. White R. P., Vallance P., Markus H. S. Effect of inhibition of nitric oxide synthase on dynamic cerebral autoregulation in humans. Clin. Sci. 2000. Vol. 99. P. 555-560.

6. Иевлева Г. И., Тесля Е. Ф., Биктимирова Д. М. и др. Показатели суточного артериального давления у больных с метаболическим синдромом. Клин. медицина. 2009. № 6. С. 15-18.

7. Невзорова В. А., Захарчук Н. В., Агафонова И. Г., Сарафанова Н. С. Особенности развития дисфункции сосудов головного мозга при артериальной гипертензии и курении. Тихоокеанский медицинский журнал. 2013. № 4. С. 9-16.

8. Ruilope L. M, Rodicio J. L. Clinical relevance of proteinuria and micro-albuminuria. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1993. Vol. 2. P. 962-967.

9. Семке Г. В., Мордовин В. Ф., Афанасьева Н. Л. Связь структурных изменений мозга с клиническими формами хрони­ ческой цереброваскулярной патологии у больных артериальной гипер­тонией. Сибирский медицинский журнал. 2011. Вып. 26, № 1. С 44-47.

10. Barnoya J., Glantz S. A. Cardiovascular effects of secondhand smoke. Circulation. 2005. Vol. 111. Р. 2684-2698.

11. Остроумова Т. М., Парфенов В. А., Остроумова О. Д. Артериальная гипертензия и когнитивные нарушения: взгляд с позиций доказательной медицины. Неврология, нейропсихиатрия, психо­соматика. 2017. Вып. 9, № 4. С. 70-76.

12. Ахметзянова Э. Х. Вопросы дифференциальной диагностики артериальных гипертензий в структуре классификаций и терминологий. Российский кардиологический журнал. 2006. Вып. 2. С. 83-87.

13. European Society of Hypertension-European Society of Cardio­logy guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2003. Vol. 21. P. 1011-1053.

14. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 count­ries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004. Vol. 364. P. 937-952.

15. Pepine C. J, Handberg E. M., Cooper-DeHoff R. M. et al. ­INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non-calcium anta­gonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (­INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2805-2816.

16. Сіренко Ю. М. Гіпертонічна хвороба і артеріальні гіпертензії. Донецьк: Заславський О. Ю., 2011. 288 с.

17. Матвиевская Е. Н., Колбасников С. В. Состояние сосудов глазного дна, миокарда левого желудочка и жесткость сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией с гиперурикемией. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. 2016; 8 (3): 69-73.

18. Варакин Ю. Я., Гнедовская Е. В., Андреева О. С. и др. Клини­ческие и патогенетические аспекты кризового течения артериальной гипертонии у пациентов с начальными проявлениями хрони­ческой цереброваскулярной патологии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014. Вып. 8, № 2. С. 16-21.

19. Strandgaard S., Paulson J. Hypertensive disease and the cerebral circulation. In: Hypertension: Pathophysiology, diagnosis and management (ed. by J. H. Laragh, B. M. Brenner). NY, 1990. Р. 99-416.

20. Ковальчук В. В., Скоромец А. А., Баранцевич Е. Р. и др. Терапевтические возможности применения препарата Сермион в неврологической практике. Нервные болезни. 2017. № 3. С. 24-35.

21. Морозов П. В. Клиническое применение Сермиона (ницерголина). НейроNews. 2015. Вып. 2, № 66. С. 38-42.

22. Winblad B., Fioravanti M., Dolezal T. et al. Therapeutic use of nicergoline. Clinical Drug Investigation. 2008. Vol. 28, № 9. P. 533-52.

23. Fioravanti M., Flicker L. Efficacy of nicergoline in dementia and other age associated forms of cognitive impairment. The Cochrane Data­base of Systematic Reviews. 2001. Vol. 4: CD003159.

24. Elwan O., Helmy A. A., Tamawy M. E. et al. Ergoloids and ischa­emic strokes; efficacy and mechanism of action. J Int Med Res. 1995. Vol. 23, № 3. P. 154-166.

25. Zylberman M. R., Fontana M., Dolce G. Effects of nicergoline on learning, mood and behaviour in hemiplegic patients undergoing rehabilitation. In: Kugler J, Agnoli A, editors. Ergot alkaloids and aging brain: an update on nicergoline. Amsterdam: Excerpta Medica. 1988. Р. 57-63.

26. Kern R. et al. Comparison of the European and Japanese Guidelines for the Management of Ischemic Stroke. Cerebrovasc Dis. 2013. Vol. 35. P. 402-418.

27. Deutschinoff A, Grozdinsky L. Rheological and anticoagulant therapy of patients with chronic peripheral occlusive arterial disease (COAD). Angiology. 1987 May. Vol. 38, № 5. Р. 351-8.

Підготувала Наталія Купко

Наш журнал
у соцмережах:

Партнери