Клінічні настанови щодо застосування тразодону для лікування великого депресивного розладу і супутніх станів

Механізм дії тразодону в лікуванні депресії донині залишається інноваційним завдяки його унікальним властивостям. Це препарат зі сприятливим профілем переносимості, спектр дії якого включає симптоми, що рідше реагують на терапію іншими антидепресантами. До вашої уваги представлено огляд настанов, які узагальнюють застосування препарату згідно з показаннями, затвердженими Управлінням з конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) і Європейського агентства з лікарських засобів (EMA), опублікованих у статті A. Cuomo et al. «Clinical guidance for the use of trazodone in major depressive disorder and concomitant conditions: pharmacology and clinical practice» журналу Riv Psichiatr (2019; 54 (4): 137–149).

Автори настанов приділили особливу увагу питанням клінічної фармакології тразодону та прак­тичним рекомендаціям щодо вибору пацієнтів; ­початкової терапії (дозування та схеми титрування); ефективності препарату щодо коморбідних захворювань у паці­єнтів із великим депресивним розладом (ВДР) та ін.

Фармакологічні властивості препарату

Механізм дії

Тразодон класифікують як антагоніст та інгібітор зворот­ного захоплення серотоніну (АІЗЗС) (Stahl, 2009). Дані доклінічних досліджень засвідчили, що тразодон вибірково інгібує зворотне захоплення серотоніну і діє як антагоніст 5-HT-2A рецепторів серотоніну. Залежно від дозування, він є багатофункціональним ­психотропним препаратом. У низьких дозуваннях він переважно чинить вплив на 5-HT2A-, H1- та α1-рецептори, і передусім діє як седативно-гіпнотичний засіб (Stahl, 2009).

При збільшенні дозування у 3–5 разів досягає рівня, за якого можливе блокування транспортера серотоніну (SERT), тобто тразодон набуває властивостей антидепресанту (Fagiolini etal., 2012; Stahl, 2009). На відміну від препаратів груп селек­тивних інгібіторів зворотного ­захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективних інгібіторів зворотного захоп­лення серотоніну й норадреналіну (СІЗЗСН), тразодон асоціюється з одночасним інгібуванням транспортерів ­серотоніну та анта­гонізмом щодо 5-HT2A- та 5-HT2C-рецепторів, що сприяє його антидепресивному ефекту та підвищує переносимість, зменшуючи ризик виникнення ­безсоння, сексуальної дисфункції та тривоги, які часто пов’язані зі стимуляцією 5-HT2A/2C (Fagiolini etal., 2012; Stahl, 2009). Зокрема, α2-антагонізм сприяє антидепресивному ефекту, при цьому антагоністичні властивості α1-, α2-адренергічних і Н1-рецепторів зумовлюють снодійний ефект тразодону, який може бути додатково посилений анта­гонізмом щодо 5-HT2A (Fagiolini etal., 2012; Stahl, 2009). На відміну від препаратів групи СІЗЗС, тразодон не зумов­лює наростання апатичного синдрому, розвитку якого пере­шкоджає антагонізм щодо 5HT2A-рецепторів.

Фармакокінетика тразодону

Абсорбція

Тразодон на 89–95 % зв’язується з білком in vitro в концентраціях, яких можна досягти за терапевтичних ­дозувань препарату.

Формула Контрамід® (ксантанова камедь, ­стеарат магнію, оксипропільований дикрохмалфосфат) — це сис­тема доставки ліків за допомогою ­структурованого високо­амілозного крохмалю. Після прийому ­всередину ­шлунковий сік пере­творює поверхню продукту, виготов­леного на ­основі формули Контрамід®, на напівпроникну мембрану, яка швидко стабілізується й регулює вивільнення препарату. ­Формула Контрамід® у складі ­таблетки з контро­льованим вивільненням діючої речовини призна­чена для уникнення піко­вого рівня тразодону в крові у разі прийому кількох табле­ток негайного вивільнення та для підтримки у ­плазмі стабільних концентрацій препарату, достатніх для забезпечення антидепресивного ефекту (Karhu et al., 2011).

Метаболізм

Дані дослід­жен­ня in vitro з мікросомами печінки людини засвідчили, що тразодон метаболізується до ­активного мета­боліту хлорофенілпіперазину цитохромом P450 3A4.

Елімінація

Доведено, що приблизно 60–70 % С-маркованого тразо­дону гідрохлориду виводиться із сечею протягом двох діб і 9–29 % — із калом протягом 60–100 годин.

Взаємодія з іншими ліками

Як зазначалося, тразодон є субстратом ферменту цитохрому P450–3A4 (Fagiolini etal., 2012). ­Зокрема, повідомляли про взаємодію препарату з інгібіторами ферментів цитохрому P450–3A4, такими як еритроміцин, кетоконазол і ритонавір, результатом чого є підвищення концентра­ції тразодону в плазмі. І навпаки, карбамазепін може призводити до зниження концентрації тразодону в плазмі.

Слід уникати одночасного прийому тразодону з ­іншими анти­депресантами, такими як трициклічні анти­депре­санти (ТЦА), інгібітори моноаміноксидази (ІМАО) або флуоксетин через ризик розвитку серотонінового синдрому та побічних реакцій з боку серцево-судинної системи.

Застосування препарату пацієнтами з порушеннями функцій нирок або печінки

Ефекти тразодону в пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю не з’ясовані до кінця. Оскільки тразодон активно метаболізується в печінці, як ­наголошують автори, слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із порушеннями роботи печінки та нирок.

Клінічна ефективність препарату

Ефективність і переносимість тразодону при великому депресивному розладі

Автори зауважують, що створення препарату ­тразодону з пролонгованим вивільненням сприяє оптимізації лікування та поліпшенню комплаєнсу пацієнтів із ВДР, поступово змінюючи клінічну практику завдяки пере­вагам багатофункціональної фармакології та клінічної ефектив­ності цього засобу в осіб із ВДР. Нова форма препарату уможливлює його застосування раз на день у дозу­ванні (150 мг), тобто вже в діапазоні антидепресивної дії, що допомагає швидше досягти повного ­антидепресивного ефекту.

Порівняння тразодону з препаратами групи трициклічних антидепресантів

За результатами короткострокових (4–6-тижневих) досліджень, проведених у 80-х роках, тразодон (100–400 мг на добу), був так само ефективним, як препарати групи ТЦА, такі як іміпрамін та амітриптилін (Altamura etal., 1989; Ather etal., 1985; Gerner etal., 1980). У рандомізованому подвійно­му сліпому дослід­жен­ні за участю пацієнтів гері­атричної популяції з ВДР було продемонстровано значуще та порівнянне поліпшення загальних показників за шкалою Гамільтона для оцінки депресії (HAM-D) та шкалою гері­атричної депресії (GDS) при терапії тразодоном, амітрип­тиліном та міансерином (Altamura etal., 1989). Крім того, ще в одному ­дослід­жен­ні за участю пацієнтів похилого віку з депресією встановлено порівнянне поліпшення ­показників за HAM-D і візуальною аналоговою шкалою під час лікуван­ня тразодоном та амітриптиліном (Ather etal., 1985).

Порівняння дії тразодону з антидепресантами другого покоління

У декількох дослід­жен­нях за участю осіб із ВДР порівнювали ефективність тразодону (150–450 мг) та антидепресантів другого покоління. У масштабному (n = 126) подвійному сліпому рандомізованому дослід­жен­ні з порівняння ефективності тразодону негайного вивільнення (50–400 мг/добу) та флуок­сетину (20–40 мг/добу) у пацієнтів із ВДР ­виявлено порівнянне поліп­шення при терапії обома препаратами. Як і ­очікувалося, показники за шкалою HAM-D щодо ­оцінки порушень сну значущо поліпшилися у пацієнтів, які застосовували ­тразодон, порівняно з тими, які приймали флуоксетин (Beasley etal., 1991). Окрім того, у двох масштабних рандомізова­них подвійних сліпих дослід­жен­нях порівнювали ефек­тивність тразодону тривало­го вивільнення, пароксетину та ­сертраліну в ­пацієнтів із ВДР. Отримані результати ­продемонстрували переваги тера­пії тразодоном тривалого вивільнення у пацієнтів із ­супутніми пору­шеннями сну (Kasper etal., 2005; Munizza etal., 2006).

Тразодон у формі тривалого вивільнення

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні за участю 347 пацієнтів порівнювали ефекти тразодону в таб­летованій формі тривалого та негайного ­вивільнення. Через 6 тижнів застосування препарату (150 мг/добу ­перед сном) виявлено поліпшення показників за HAM-D в обох групах. Відмінності на користь тразодону пролонгованого вивільнення не досягали статистичної значущості. Показники безпеки, переносимості та прихильності до ­лікування різнилися між двома групами лікування несуттєво, тобто нова форма препарату з пролонгованим вивільненням була так само безпечною і добре переносилася, як і форма з негайним вивільненням (Moon etal., 1990).

Ефективність та безпеку форми тразодону ­тривалого вивільнення з використанням формули Конт­рамід® ­(XR-COAD) вивчали у подвійному сліпому рандомізованому конт­рольованому плацебо дослід­жен­ні (Sheehan etal., 2009). Пацієнти з ВДР (n = 412) приймали тразодон ­XR-COAD (150–375 мг/добу) протягом 6 тижнів; середня макси­мальна добова доза становила 310 мг. Лікування тразодоном ­XR-COAD сприяло зменшенню ознак безсоння, почуття провини і пригніченого настрою, ­поліпшенню якості сну та зниженню внутрішньої ­напруги. ­Серйозних побічних ефектів не виявили (Sheehan etal., 2009).

Показання та застосування препарату в клінічній практиці

Тразодон у формі таблеток із негайним вивільненням

Тразодон із негайним вивільненням рекомендований для лікування ВДР у дорослих.

Дозування та особливості застосування. Таблетки тразодону з негайним вивільненням можна розділити на дві/три частини. Початкове дозування для дорослих має станови­ти 75–150 мг/добу за декілька прийомів. Надалі його ­можна збільшити до 300 мг/добу, також розділивши на декілька прийомів; найбільше дозування ­приймати на ніч.

У деяких випадках дозування препарату можна ­збільшити до 600 мг/добу для пацієнтів, які перебувають під ціло­добовим спостереженням у стаціонарному відділенні. Рекомендовано починати лікування з найнижчих дозу­вань, ­поступово титруючи їх до досягнення бажаного терапевтичного ефекту.

Тразодон пролонгованого вивільнення

Показанням до застосування тразадону ­пролонгованого вивільнення (XR-COAD) є лікування депресивних розла­дів із три­вогою і без неї.

Дозування та особливості застосування. Тразодон ­XR-COAD слід приймати по 75–150 мг ­перед сном. Згодом дозування препарату можна ­збільшувати на 75 мг (­половину таблетки 150 мг) що 3 дні, до досягнен­ня 300 мг раз на добу. Для пацієнтів літнього віку ­початкове дозування слід зменшити до 75 мг/добу, яке надалі можливо підвищувати залеж­но від ефективності та переносимості препарату.

Випускають тразодон XR-COAD у формі таблеток, що містять 150 та 300 мг діючої речовини. Лікарський засіб слід приймати натще, щоб уникнути швидшого вивільнен­ня тразодону.

Комбінована терапія тразодоном

Завдяки антагоністичній дії на 5HT2A- та 5HT2C-­рецептори тразодон ефективно запобігає виникненню ­таких побічних ефектів, як тривожність, безсоння та сексуальні дисфункції, і на початку лікування, і у ­віддаленій перспективі (Stahl, 2008; Stryjer etal., 2009). Відомо також про синергетичну антидепресивну дію препарату (Pazzagli etal., 1999).

Під час додавання тразодону до терапії СІЗЗС він сприяв зменшенню ознак безсоння (Fagiolini etal., 2012; Bossini etal., 2015). Отже, тразодон може бути ефективним засобом для лікування залишкових симптомів депре­сивних епізодів, таких як безсоння або тривожність.

Застосування тразодону для окремих груп пацієнтів

Ефективність тразодону досліджували у кількох ­групах пацієнтів, зокрема осіб похилого віку, молодих і з порушенням функції нирок (Fagiolini etal., 2012).

Вагітність і годування грудьми

Через брак даних досліджень із належним дизайном і конт­ролем тразодон слід застосовувати під час ­вагітності лише тоді, якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода. Крім того, слід бути обережними і при призначенні ­тразодону жінкам, які годують грудьми.

Діти та підлітки

Наразі бракує належних даних про застосування ­тразодону в дітей і підлітків із ВДР. У невеликому відкрито­му дослід­жен­ні за участю десяти дітей із хронічним ­тиком і синдромом Туретта було зазначено, що поєднання галоперидолу та тразодону ефективно знижувало прояви клінічних симптомів (Saccomani etal., 2000). Хоча автори наголошують, що тразодон не рекомендований дітям ­віком до 18 років.

Особи літного віку

Згідно з даними щодо застосування тразодону, відмінностей у реакціях на лікування між пацієнтами літнього та молодшого віку не виявлено. Однак необхідно з ­обережністю застосовувати тразодон у літніх пацієнтів.

Інші відомості щодо використання тразодону в клінічній практиці

Тривога та посттравматичний стресовий розлад

Як зазначають автори, тразодон настільки ж ефективний при лікуванні генералізованого тривожного ­розладу, як іміпрамін і діазепам (Gale, 2002; Rickels etal., 1993). Ефективність тразодону при панічному розладі потребує ­додаткових досліджень (Charney etal.,1986; Mavissakalian etal., 1987).

При терапії посттравматичного стресового роз­ладу (ПТСР) тразодон зазвичай вважають засобом другої ­лінії терапії, якщо антидепресанти групи СІЗЗС ­виявилися недієвими (Asnis etal., 2004).

Булімія

За результатами 6-тижневого подвійного сліпого конт­рольованого плацебо дослід­жен­ня за участю 42 жінок із нервовою булімією, тразодон був значно ­ефективнішим, аніж плацебо щодо зменшення частоти епізодів пере­їдання та блювання (Hudson etal., 1989). Також вивчали дію тразодону при булімії в невеликому відкритому дослід­жен­ні з гнучким дозуванням (250–600 мг/добу). Застосування препарату сприяло значущому ­зменшенню частоти епізо­дів переїдання та блювання (Solyom etal., 1989).

Фіброміалгія

У 12-тижневому відкритому дослід­жен­ні за участю ­пацієнтів із фіброміалгією продемонстровано значущу ефективність тразодону щодо поліпшення якості сну та зменшення проявів інших симптомів фіброміалгії (Morillas-Arques etal., 2010).

Результати 24-тижневого відкритого ­дослід­жен­ня за участю 66 пацієнтів із фіброміалгією ­засвідчили, що тразодон (50–300 мг/добу) сприяв суттєвому зменшенню вираженості симптомів фіброміалгії та ­депресії, поліп­шував якість сну, знижував втручання болю в ­повсякденну діяльність. Зокрема, у поєднанні з прегабаліном (75–450 мг/добу) спостерігали помітні додаткові й значні поліпшення щодо чинника болю при щоденній діяльності, ­вираженості фіброміалгії та депресії. Комбінована терапія (прегабалін + тразодон) сприяла значущому зменшенню больо­вих відчут­тів і проявів депресії (Calandre etal., 2011).

Безсоння

Автори наголошують, що тразодон, як правило, вважають ефективним засобом лікування безсоння. Так, 2004 р. повідомляли, що він є найпоширенішим снодійним засобом у США (Walsh, 2004). Дані порівняльного ­аналізу застосування тразодону з кветіапіном засвідчили, що тразодон ефективно діяв щодо збільшення загального часу сну та зменшення нічних пробуджень, аніж ­кветіапін (Doroudgar etal., 2013). Корисним також тразодон може бути для лікування безсоння та кошмарів у пацієнтів, які страждають на рак (Tanimukai etal., 2013).

Нейрокогнітивні розлади

У недавньому дослід­жен­ні моделей нейродегенерації на мишах підтверджено, що тразодон має нейропротекторний ефект без системної токсичності за умови тривалого застосування (Halliday etal., 2017). Ретроспективний аналіз даних медичної документації продемонстрував, що у 75 % пацієнтів із хворобою Альцгеймера спостерігали зниження ознак депресії при терапії тразодоном (Kitamura etal., 2006).

Сексуальна дисфункція

Дані окремих досліджень підтверджують ефективність тразодону для корекції сексуальних дисфункцій, ­зокрема спричинених прийманням СІЗЗС (Bossini etal., 2015). Автори пояснюють це тим, що тразодон інгібує як ­транспортер серотоніну, так і 5-HT2A- та 5-HT2C-рецептори, зумовлю­ючи антидепресивний ефект без побічних проявів з боку статевої системи (Fagiolini etal., 2012; Bossini etal., 2015).

У дослід­жен­ні із систематичним аналізом даних щодо ефективності тразодону для лікування ­пригніченого сексу­ального потягу виявлено, що застосування форми препарату з пролонгованим вивільненням (XR-COAD) у дозуванні 4–20 мг щодня ефективно поліпшувало сексуальний потяг та ерекцію (Halliday etal., 2017).

Розлади, пов’язані з уживанням психоактивних речовин та алкоголю

Премедикація тразодоном зменшувала негативні наслідки підвищення артеріального тиску, зниження темпе­ратури шкіри та збільшення розміру зіниці, ­викликані ко­каїном (Rowbotham etal., 1984).

Тразодон виявився ефективним для лікування ­безсоння протягом періоду відмови від алкоголю (Fagiolini etal., 2012; Funk, 2013; Le Bon etal., 2003; Khouzam, 2017; Borras etal., 2006).

Акатизія, зумовлена застосуванням антипсихотиків

У пілотному дослід­жен­ні спостерігали позитивний ­результат застосування тразодону (із титруванням дозування протягом 5 днів до 100 мг/добу) у дев’яти ­пацієнтів, які страждали на акатизію (Stryjer etal., 2003). ­

Подальше конт­рольоване перехресне дослід­жен­ня з конт­ролем плаце­бо у 13 пацієнтів підтвердило ­висновки щодо ефективності тразодону (Stryjer etal., 2010).

Переносимість тразодону

Седація та ортостатична гіпотензія

Сонливість — найпоширеніший несприятливий вплив тразодону — за даними різних досліджень, зустрічається у 5,6–41 % пацієнтів. Ортостатична гіпотензія ­обумовлена блокадою адренергічного α1-рецептора і минає через 3–5 діб прийому.

Аритмії

Необхідно уникати одночасного застосування тразодону з лікарськими засобами, які можуть викликати подовження інтервалу QT, оскільки це може підвищити ризик виникнення шлуночкових аритмій, зокрема піруетної тахікардії.

Пріапізм

Тразодон слід застосовувати з обережністю пацієнтам чоловічої статі зі схильністю до пріапізму та з ­анатомічною деформацією статевого члена.

Серотоніновий синдром

Автори застерігають, що одночасне застосування тразо­дону з такими засобами, як СІЗЗС, СІЗЗСН, ­триптани, трициклічні антидепресанти, літій, триптофан, трамадол, буспірон, фентаніл, амфетаміни, звіробій і препарати, що змінюють обмін речовин (наприклад, ІМАО) може збільшити ризик виникнення серотонінового синдрому.

Розвиток маніакальних станів

Як наголошують автори, пацієнти та їхні опікуни в разі виникнення ознак манії/гіпоманії мають повідомляти про ці симптоми медичному працівникові.

Підвищений ризик кровотечі

Слід пам’ятати, що при одночасному застосуванні тразодону з аспірином, нестероїдними протизапальними препаратами, антитромбоцитарними засобами, варфарином або іншими антикоагулянтами підвищується ризик виникнення кровотечі.

Ортостатична гіпотензія та синкопальний стан

Одночасне застосування тразодону з антигіпертензивним засобом може спричинити зниження артеріального тиску.

Гіпонатріємія

Автори зауважують, що є повідомлення про випадки ­зниження вмісту натрію у сироватці крові пацієнтів, ­які приймали тразодон (особ­ливо серед літніх осіб або серед тих, хто застосовує діуретики), до рівня нижче ніж 110 ммоль/л.

Прояви депресії та ризики суїцидальної поведінки

Характерної клінічної уваги потребують пацієнти, у яких виявлена суїцидальна тенденція або погіршення стану, а саме наростання тривоги, збуд­жен­ня, безсоння, дратівливість, неприязнь, агресивність, ознаки акатизії та/або манії.

Можливість виникнення когнітивних і рухових порушень

Пацієнтів слід попередити щодо необхідності відмови від експлуатації небезпечного обладнання, зокрема керування автомобілем, поки вони не будуть впевнені, що медикаментозне лікування не має негативного впливу.

Висновки

Підсумовуючи, автори зазначають, що тразодон є анти­депресантом із доведеним сприятливим профілем ефектив­ності для лікування депресії. Ефективне дозування ­препарату зазвичай становить 150–300 мг/добу; часто вказаний лікарський засіб призначають для посилення антидепресивної дії іншого антидепресанту (для подолання безсоння).

Тразодон здебільшого добре переноситься; ризик виникнення антихолі­нергічних побічних ефектів (закреп, ­затримка сечі, сухість у роті) під час терапії низький; препарат не викликає збільшення маси тіла або порушень у сексуальній сфері. ­Особливо корисний тразодон при лікуванні пацієнтів із депресією та супутнім безсонням, а також може бути ефективним для осіб із тривожністю та ажитацією. Крім того, ­терапія тразо­доном дає змогу якісно коригувати пору­шення сну, знижувати рівень тривоги та занепокоєння, а також ­активно ­застосовувати для посилення дії інших антидепресантів.

Підготувала Ольга Мороз