Поліпшення психосоціального функціонування та якості життя пацієнтів із великим депресивним розладом внаслідок зменшення проявів ангедонії

Ангедонія є поширеним симптомом у пацієнтів із великим депресивним розладом, пов’язаним зі зниженою відповіддю на лікування та погіршенням прогнозу. Наразі є свідчення на користь того, що антидепресант із мультимодальною дією вортіоксетин може сприяти послабленню проявів ангедонії та поліпшувати когнітивну здатність і показники функціонування пацієнтів. До вашої уваги представлено огляд статті B. Cao et al. «The efficacy of vortioxetine on anhedonia in patients with major depressive disorder», опублікованої в журналі Frontiers in Psychiatry (2019; 10: 17), присвяченої оцінюванню антиангедонічного ефекту вортіоксетину.

Великий депресивний розлад (ВДР) є сьогодні ­провідною причиною інвалідності в усьому світі та асоційований зі значним економічним тягарем, близько 50 % якого пов’язані з погіршеннями функціонування (зниженням продуктивності праці, коротко- та довготривалою втратою працездатності) (Vos etal., 2017; Greenberg etal., 2015; Woo etal., 2016).

Численні дані свідчать, що зниження мотивації та когнітивних функцій при ВДР прогресує, зумовлюючи несприятливий функціональний результат.

Визначають ангедонію як обмежену здатність ­відчувати або передчувати задоволення (APA, 2013). Згідно з Керівництвом із діагностики та статистики психічних розладів п’ятого видання (DSM-5), ангедонія та знижений настрій — ключові діагностичні критерії, що ­характеризують великий депресивний епізод як прояв ВДР (NIMH, 2018). Як доведено, ангедонія пов’язана з порушенням центральних дофамінергічних, мезолімбічних і мезокортикальних провідних шляхів, відповідальних за задоволення, що включають такі ділянки головного мозку, як вентральна ділянка покришки, вентральний стріатум і ­префронтальна кора (Pan etal., 2017).

Ангедонія — поширений симптом ВДР (­спостерігається у понад 75 % пацієнтів), який пов’язаний із погіршенням прогнозу захворювання та неоптимальною відповіддю на лікування (Franken etal., 2007; Buckner etal., 2008). ­Доволі часто, як свідчить практика, вона ­тривало зберігається в осіб із ВДР, які отримують ­лікування різними мето­дами (Van Roekel etal., 2017).

Небезпека, ­зумовлена ангедонією, а також субоптимальний вплив на неї багатьох доступних ­антидепресантів ­дають підстави для прискіпливого оцінювання ефективності нових методів лікування в цьому аспекті. Так, попередні дані свідчать, що агомелатин і кетамін можуть чинити вплив на прояви ангедонії (DiGiannantonio and Martinotti, 2012).

Вортіоксетин — антидепресант мультимодальної дії, який викликає модуляцію нейротрансмісії в декількох ефекторних нейромедіаторних системах, зокрема серотоніну (5-НТ-рецептори), норадреналіну, дофаміну, гістаміну, ГАМК (γ-аміномасляна кислота), глутамату та ацетил­холіну (Al-Sukhni etal., 2015; McIntyre etal., 2016; McIntyre, 2017; Christensen etal., 2018). ­Результати мета- та мережевих аналізів свідчать, що вортіоксетин, як правило, добре переноситься пацієнтами та ­ефективно ­сприяє зниженню тяжкості ВДР (Berhan and Barker, 2014; Baldwin etal., 2016; Thase etal., 2016).

У США 2018 р. у листок-вкладиш до лікарського ­засобу внесено інформацію щодо прокогнітивних ефектів ­вортіоксетину при ВДР. Фармакодинамічний профіль ­вортіоксетину, а також його прокогнітивні ефекти є осно­вою гіпотези про те, що цей препарат може сприяти по­слаб­ленню ознак ­ангедонії у дорослих пацієнтів із ВДР (McIntyre etal., 2016).

Оскільки жодне попереднє дослід­жен­ня не було присвячене оцінюванню антиангедонічного ефекту вор­тіоксетину, а вплив на ангедонію (як і на когнітивні ­функції) є важливою умовою загального клінічного поліпшення стану пацієнтів із ВДР, автори поставили за мету ­визначити: 

• чи сприяв вортіоксетин зменшенню ознак ангедонії;
• наскільки зменшення проявів ангедонії корелює із поліпшенням загального функціонування та ­якості життя.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Популяція пацієнтів, критерії відбору та виключення

Представлене дослід­жен­ня — це ретроспективний аналіз результатів первинного випробування, присвяченого встановленню чутливості скринінгового інструменту THINC-it до змін стану пацієнтів під час застосування його у дорослих осіб із депресивною симптоматикою ­середньої тяжкості за критеріями DSM-5, тобто ­загальною оцінкою рівня депресії за шкалою Монтгомері — Асберг (MADRS) ≥ 20. До дослід­жен­ня увійшли амбулаторні паці­єнти психіатричних закладів із поточним діагнозом великий депресивний епізод (як прояв ВДР відповідно до критеріїв DSM-5), підтвердженим за Коротким міжна­родним нейро­психіатричним опитувальником, 5-ї версії (MINI-5), та принаймні одним попереднім великим депресивним епізодом в анамнезі, офіційно діагностованим лікарем або підтвердженим попереднім лікуванням (фармако­терапія та/або психотерапія згідно з настанова­ми). Усі 95 пацієнтів (62 жінки та 33 чоловіки віком від 18 до 65 років) у межах відкритого клінічного ­дослідження отримували вортіоксетин у гнучкому дозуванні (10–20 мг на добу) протягом 8 тижнів.

Критеріями виключення були:

1. поточний розлад, спричинений вживанням алко­голю та/або психоактивних речовин, підтверджений за MINI-5;
2. наявність коморбідного психічного розладу;
3. застосування препаратів поза межами показань для лікування когнітивної дисфункції (наприклад, психо­стимуляторів);
4. лікування соматичного розладу засобами, які, на думку дослідників, можуть чинити вплив на ­когнітивні функції;
5. використання бензодіазепінів протягом 12 год або спо­живання алкоголю впродовж 8 год у межах оцінювання когнітивної функції;
6. неузгоджене вживання або зловживання мари­хуаною;
7. фізичні, когнітивні або мовленнєві порушення, які можуть негативно позначитися на показниках когнітивного функціонування;
8. діагностовані утруднення під час читання або дислексія;
9. клінічно значуще порушення здатності до навчання в анамнезі;
10. електроконвульсивна терапія (ЕКТ) за останні шість місяців;
11. травми голови середньої тяжкості або тяжкі (наприклад, втрата свідомості протягом > 1 год), інші неврологічні розлади або соматичні захворювання, які можуть вражати центральну нервову систему;
12. вагітність та/або годування грудьми;
13. застосування досліджуваних препаратів у межах окремого дослід­жен­ня впродовж 30 днів після скринінго­вого візиту;
14. активна суїцидальна поведінка чи високий ризик само­губства за шкалою оцінювання тяжкості ­суїциду ­Колумбійського університету (C-SSRS);
15. поточне лікування інгібіторами моноаміноксидази (МАО), антибіотиками (наприклад, лінезолідом) або мети­леновим синім;
16. попередня реакція гіперчутливості до ­вортіоксетину або будь-яких компонентів препарату.

Процедура дослід­жен­ня

Пацієнти, які застосовували інші антидепресанти, припиняли приймання за інструкцією лікаря-куратора (зважаючи на час, необхідний для досягнення терапевтично значущих рівнів вортіоксетину в плазмі крові). Учасники отримували 10 мг вортіоксетину на добу протягом перших двох тижнів; дозування могли збільшувати до 20 мг/добу з урахуванням переносимості та клінічної відповіді за оцінкою лікаря. Пацієнти пройшли п’ять візитів (скринінг, тиждень 0: базовий рівень, 2, 4 та 8-й тижні: кінцева точка).

Загальний бал за MADRS оцінювали під час кожного візиту, а за шкалами ангедонії Стайта—Гамільтона (SHAPS) та шкалою непрацездатності Шихана (SDS) — у трьох часо­вих точках (тиждень 0, 2 і 8-й ­тижні).

Оцінювання результатів

Основним результатом була зміна показників ­ангедонії, які вимірювали від вихідного рівня до кінцевої точки за шкалою SHAPS та коефіцієнтом ангедонії за MADRS, що базувався на оцінках за пунктами 1 (об’єктивні ­ознаки пригніченості), 2 (суб’єктивні ознаки пригніченості), 6 (труднощі з концентрацією уваги), 7 (апатія), 8 (нездатність до відчуття).

Вторинні результати — показники функціональних порушень, за шкалою SDS (пацієнти самі оцінювали три функціональні сфери: робота/навчання, соціальне та сімей­не життя/домашні обов’язки), а також ­показники якості життя, які вимірювали за 5-пунктовим індексом ­благополуччя Всесвітньої організації охорони здоров’я (WHO-5): ­пацієнти самі оцінювали суб’єктивне психологічне самопочуття. Для логістичного регресійного ­аналізу клінічну ­відповідь щодо ангедонії визначали як поліпшен­ня показника SHAPS на 50 % порівняно з початковим ­рівнем, а ремі­сію ангедонії — як оцінку за SHAPS при ­подальшому спостереженні ≤ 3 балів (Vinckier etal., 2017).

Статистичний аналіз

Безперервні змінні підсумовували як середні значення та стандартні відхилення (SD) або медіани та міжквартильні діапазони (IQR). Категорійні змінні узагальнювали як частоти та пропорції. Для оцінювання змін показників за SHAPS і MADRS використовували аналіз за змішаною моделлю пов­торних вимірів. А для аналізу відмінностей за демографічними та клінічними змінними (стать, вік, загальна кількість років освіти; поточне вживання алкоголю, нікотину, марихуани; вік виникнення ВДР, тривалість поточного вели­кого депресивного епізоду; сімейний анамнез ­психічного розладу), які можуть чинити вплив на ангедонію, застосову­вали модель множинної логістичної регресії. Відношення шансів (ВШ) та їхні 95 % довірчі інтервали (ДІ) оцінювали за методом максимальної правдоподібності. Кореляції між різними показниками (за шкалами MADRS, SHAPS, SDS та опи­тувальником WHO-5) розраховували за допомогою коефіцієнта кореляції Пірсона.

Для оцінювання непрямих ефектів (визначення ­ступеня зв’язку між змінами вираженості депресивної симпто­матики (ΔMADRS), змінами функціональних порушень (ΔSDS) і змінами самопочуття (ΔWHO-5), опосередкова­ними зменшенням рівня ангенонії (ΔSHAPS) у ­пацієнтів, які отримували вортіоксетин упродовж 8 тижнів) використовували опосередкований аналіз.

Усі ­статистичні аналі­зи проводили за допомогою програмного забезпечення SPSS, версія 22.0.

Результати дослід­жен­ня

Середній вік пацієнтів на початок дослід­жен­ня ­становив 38,9 року (SD = 12,9); середній вік виникнення ВДР — 16 років (міжквартильний розмах (IQR) = 13,0–25,0); ­середня тривалість поточного великого ­депресивного епізоду — 8 місяців (IQR = 5,0–25,0). ­Зокрема, 61 особа (64,8 %) повідомила про обтяжений психічними захворюваннями сімейний анамнез. ­Середні показники (SD) за MADRS та SDS у пацієнтів ­становили 32,3 (7,3) та 20,9 (6,0) відповідно.

Ефективність вортіоксетину щодо впливу на ангедонію

Лікування вортіоксетином сприяло значущому зменшенню проявів ангедонії на 8-му тижні дослід­жен­ня ­порівняно з вихідним рівнем (ΔSHAPS = -2,9; 95 % ДІ -3,7—2,2; z = -7,88; p < 0,0001; коефіцієнт ангедонії ΔMADRS = -7,1; 95 % ДІ -8,2 — 5,9; z = -11,90; p < 0,0001). Частоти клінічної відповіді та ремісії в кінцевій точці стано­вили відповідно 56,9 та 51,72 %. Були виявлені ­значущі кореляції між коефіцієнтами ангедонії за SHAPS та MADRS на початковому рівні (r = 0,474; p < 0,0001), на 2-му тижні (r = 0,669; p < 0,0001) та на 8-му тижні (r = 0,474; p < 0,0001) дослід­жен­ня.

Змішаний модельний аналіз для повторних ­показників використовували для оцінювання змін проявів ­ангедонії після 2-го та 8-го тижнів лікування вортіоксетином порів­няно з базовим рівнем. Серед пацієнтів, які з­авер­шили період 2-тижневого спостереження, у 71,7 % (66/92) по­казник за SHAPS був > 3 балів на ­початковому ­рівні (тобто клінічно значуща ангедонія). Між ­вихідним рівнем і 2-тижнем дослід­жен­ням у них виявили ­знач­не змен­шення рівня ангедонії за ­зміною показника SHAPS (ΔSHAPS = - 1,0; 95 % ­ДІ -1,7—0,3; z = -2,88; p = 0,004) та зміною коефіцієнта ангедонії за MADRS (ΔMADRS = -3,8; 95 % ДІ -4,9–2,7; z = -7,22; p < 0,0001). Частота відповіді на лікування ангедонії та ремісії у 66 хворих на ВДР на 2-му тижні становила 28,79 та 27,27 % відповідно. Як зміни показників за SHAPS, так і коефіцієнт ангедонії за MADRS значущо поліпшилися за ­період між базовою та кінцевою точкою (ΔSHAPS = -2,9; 95 % ДІ -3,7—2,2; z = -7,88; p < 0,0001; коефіцієнт ангедонії ΔMADRS = -7,1; 95 % ДІ -8,2—5,9; z = -11,90; p < 0,0001).

Відповідь на лікування та рівень ремісії досягали відповідно 56,9 та 51,72 %. Дані логістичного ­регресійного аналізу підтвердили, що жодна з аналізованих демографічних і клінічних змінних не мала суттєвого впливу на визначений за SHAPS показник ангедонії на ви­хідному рівні. Однак результати свідчать, що стать була предиктором ремісії в кінцевій точці (скориговане ВШ (СВШ) у жінок — 0,139; 95 % ДІ 0,024–0,802; р = 0,027). Крім того, поточне вживання марихуани (СВШ = 6,056; 95 % ДІ 1,168–31,397; p = 0,032), пізніший вік ­виникнення ВДР (СВШ = 1,086; 95 % ДІ 1,009–1,169; p = 0,028) і ­обтяжений сімейний анам­нез (СВШ = 5,476; 95 % ДІ 1,156–25,947; p = 0,032) були асоційовані із нижчою ймовірністю досягнення ремісії в кінцевій точці.

Кореляція між ангедонією та функціональними порушеннями

Оцінювання кореляції між змінами вираженості ­симптомів депресії, ангедонією, функціональними порушеннями та якістю життя виявило, що всі ­показники значущо змінилися від вихідного рівня до кінцевої ­точки (р < 0,05).

Так, отримані результати підтвердили, що зменшення проявів ангедонії було асоційовано зі зменшен­ням вираженості симптомів депресії та поліпшенням соціального функціонування за відповідним доменом шкали непраце­здатності Шихана (р = 0,026).

Обговорення результатів

Ангедонія є наслідком порушення у центральних провідних шляхах, відповідальних за задоволення, і являє собою складний симптом із двома основними вимірами (мотиваційним і консуматорним) (Satterthwaite etal., 2015; Argyropoulos and Nutt, 2013; Gargoloff etal., 2016).

На думку авторів, отримані результати (оцінка ком­понентів ангедонії за шкалами SHAPS та MADRS) мали високий ступінь кореляції між собою та дали змогу досто­вірно оцінити симптоми ангедонії як ­безперервну і категорійну змінну. Як відомо, 70,5 % пацієнтів (­згідно з показниками за SHAPS) відповідали визначеним критеріям клінічно значущих ­симптомів ­ангедонії на початковому рівні, що доводить високу поширеність цього пору­шення. Після 8 тижнів застосування вортіоксетину в гнучкому дозуванні 56,9 % учасників відпо­віли на лікування.

Зменшення рівня ангедонії під час лікування вортіоксетином достовірно корелювало з поліпшенням функціону­вання пацієнтів і підвищенням якості життя. ­Спостерігали значущий ефект поліпшення соціального ­функціонування, який не залежав від впливу лікування вортіоксетином на загальну вираженість симптомів депресії.

Висновки

Підсумовуючи отримані результати, автори ­зазначають, що терапія вортіоксетином сприяла зменшенню проявів ангедонії, яка значущо корелювала з поліпшенням функціонування пацієнтів. Вплив зниження ­вираженості проявів ангедонії на соціальне функціонування (за повідом­леннями пацієнтів) не залежав від загального зменшення проявів симптомів депресії.

Підготувала Наталія Купко