Оптимізація терапії пацієнтів із великим депресивним розладом і порушеннями функціонування

Щорічна міжнародна наукова конференція «Психіатрія XXI століття: інновації в медицині залежностей», яку організовує Асоціація пси­хіатрів України, МОЗ України та Державна ­Установа «Науково-­дослідний інститут психіатрії МОЗ України», – це унікальна наукова, освітня та соціальна подія, що ­традиційно стає важливим заходом у календарі ­психіат­рів і психологів — експертів у галузі психічного здоров’я зі всієї України. Конференція отримала підтримку та статус Всесвітньої психіатричної асоціації (WPA Co-Sponsored Meeting), а також акредитацію Європейської ради з акредитації для продовження медичної освіти (EACCME®). Генеральним спонсором заходу виступила компанія Лунд­бек — спеціалізована фармацевтична компанія у галузі лікування захворювань центральної нервової системи.

Під час сателіт­ного симпозіуму «Функціональне відновлення при вели­кому депресивному розладі — нова ціль тера­пії ­депресії», який відбувся в рамках ­конференції, д.мед.н., професор ­Державного закладу «Запорізька медична академія після­дипломної освіти» Олег ­Анатолійович Левада та лікар-психі­атр Комунальної установи «Обласна клінічна психіат­рична лікарня» (Запоріжжя) Олександра Сергіївна Троян висвітлили у своїх доповідях ­аспекти оптиміза­ції ­лікування осіб із великим депресивним розладом (ВДР) і порушеннями когнітивного функціонування.

За даними Всесвітньої органі­зації охорони здоров’я (ВООЗ, 2012), у світі налічується ­понад 350 млн осіб, які страждають на депресію, а великий депресивний розлад є провідною причиною втрати працездатності. У ­пацієнтів із ВДР слід ­оцінювати й лікувати як ­емоційні й ­когнітивні, так і соматичні симптоми. Так, за настанова­ми ­Канадської мережі з ­проб­лем лікування афективних і тривожних розладів (CANMAT), фармакотерапію рекомендовано як ­стратегію першої лінії терапії при помірному та ­тяжкому ВДР (Kennedy etal., 2016). Частота досягнення ­ремісії та ­функціонального відновлення після курсу анти­депресантів залишається невисокою (Soares etal., 2014). Повернення до ­попереднього рівня функціонування ­відбувається повільніше порівняно з настанням симптоматичної ­ремісії та може спостерігатися впродовж близько року ­після неї (Habert etal., 2016; van der Voort etal., 2015). Отже, постає запитання: чи ­можливо оптимізувати терапев­тичні ­втручання для мінімізації клінічних і функціональних наслідків ВДР? Доповідач обґрунтував доцільність зміни терапев­тичної парадигми. ­Історично так склалося, що підхід до лікування ВДР перед­бачає повільний початок — призначення першого антидепресанту впродовж 6–8 тижнів до прийняття рішення щодо його ­заміни, хоча сьогодні його обґрунтовано крити­кують. Нині наявні доказові дані стосовно нагальної необхідності у дієвіших тера­певтичних заходах, адже несвоєчасне призначення ефективного лікування знижує ймовірність ремісії та функціонального відновлення і відстрочує у такий ­спосіб їх початок (Bukh etal., 2013; Ghio etal., 2014). Крім того, збільшується кількість негативних змін у ­мозку пацієнтів із ВДР (Oluboka etal., 2018).

Відповідно до метааналізу 19 нейровізуалізаційних досліджень, ступінь атрофії гіпокампа та інших ­асоційо­ва­них із ВДР ділянок більший саме у пацієнтів із від­стро­­че­­ним ефективним лікуванням (Oluboka etal., 2018). Адже тяжчий перебіг ВДР призводить до значущої ­втрати ­об’єму гіпокампа. Нормалізація ­структурних змін головного мозку залежить від ступеня ­терапевтичної ­відповіді та є суттє­вішою в разі досягнення ремісії. Тож раннє ефективне ­медикаментозне втручання сприяє відновленню втрати мозкової тканини, пов’язаної з ВДР.

Посилаючись на дані, отримані O. J. Oluboka et al. (2018), професор О. А. Левада сформулював основні завдання оптимізованої терапії ВДР:

• лікування, спрямоване на відновлення звичайної до хвороби життєдіяльності пацієнтів, а не тільки симптомів захворювання;
• мінімізація побічних ефектів застосування анти­депресантів;
• подолання бар’єрів, що зменшують прихильність до лікування;
• використання терапевтичних заходів, скерованих на запобігання релапсам.

Він наголосив на важливості скринінгу ­великого депресивного розладу. Саме ранній скринінг ВДР є перед­умовою вчасних терапев­тичних втручань. Так, згідно з рекомендаціями CANMAT (2016), до клініко-­анамнес­тичних чинників ризику належать особис­тий і ­сімейний анамнези ВДР, психосоціальні проблеми; ­випадки, коли пацієнти часто користуються ­медичними ­послугами; хронічні клінічні стани, як-от цукровий ­діабет, серцево-­судинні, неврологічні захворювання, а також ­анам­нез інших психічних розладів; періоди пере­будов ­гормонального фону тощо. Серед симптомів, що є предикторами ризику ВДР, варто зазначити ­непояснювані ­соматичні симптоми; хронічний біль, утомлюваність, інсом­нію, тривогу; зловживання психоактивними речови­нами (Lam etal., 2016).

За даними Національного інституту здоров’я та клі­ніч­ного вдосконалення Вели­кої Британії (NICE, 2009) і CANMAT (2016), для ­скринінгу та моніторингу ВДР використовують спеціальні інструмен­тарії. Серед них — опитувальник щодо стану здоров’я пацієнта (PHQ-9), швидкий опитувальник щодо симптомів депресії для скринін­гу й самозвітування (QIDS), клінічно-­корисна шкала оціню­вання наслідків депресії (CUDOS) (Rush etal., 2003; Zim­­merman etal., 2008). Для оцінювання ­втрати праце­здатності використовують шкалу ­непрацездатності Шихана (SDS) (Sheehan, 1996). Ефективними також є шкала оцінювання причин відсутності на роботі та продуктивно­сті ­праці Лема (LEAPS), шкала оцінювання ­соціального і ­професійного функціонування (SOFAS) та ­європейський ­опитувальник для оцінювання якості життя за ­п’ятьма ­напрямами: 1) мобільність; 2) само­обслуговування; 3) повсяк­денна діяльність; 4) біль/дискомфорт; 5) тривога/депресія (EuroQol-5D) (Lam etal., 2009; Rybarczyk, 2011).

Професор О. А. Левада докладно зупинився на ­проблемі індивідуалізованої терапії осіб із ВДР. Серед цілей персоналізованого лікування пацієнтів із ВДР — ­асимптомна ремісія, функціональне ­відновлення у всіх сферах (­роботі, соціумі, родині) та акцент на розумінні пацієнтом влас­но­го стану (McIntyre etal., 2015; Zimmerman etal., 2006). Хоча у процесі оптимізації тера­пії можуть ­виникати ­певні труднощі. Адже половина осіб із ВДР, які ­розпочина­ють приймати антидепресанти, не досягають ремісії (Machado etal., 2006; Thase etal., 2007). Отже, потрібно ­якомога раніше встановлювати та усувати ймовірні ­причини її відсутності. Це можуть бути недостатня ­ефективність препаратів, порушення режиму лікування, погана пере­носимість тощо (Habert etal., 2016). Для ­пацієнтів, які не демонструють адекватної відповіді на початкову ­терапію, слід розглянути застосування таких стратегій, як нарощування дозування медикаментозного засобу, додаткове лікування та переведення на інший препарат згаданої групи з іншим меха­нізмом дії (Kennedy etal., 2016). На підставі даних I. Romera etal. (2012), функціональні наслідки є достовірно ­кращими в разі переходу на інший антидепресант на 4-му порівняно з 8-м тижнем. Проте за змоги необхідно ­розпочинати терапію з найефективні­шого антидепресанту.

Зокрема, доповідач висвітлив питання ­вибору оптимального антидепресанту. Як правило, вибір ­препа­рату та його дозування залежать від індивідуальних особливостей пацієнта. Слід уникати ­загальновживаних тактик призначення ліків за принципом «один підходить для всіх» (NIMH, 2015; Kennedy etal., 2016). ­Найбільші труднощі при визначенні адекватної стратегії втручань можуть бути пов’язані з клінічною гетерогенністю ВДР і браком загальноприйнятої панелі біомаркерів для підбору належних антидепресантів (Oluboka etal., 2018). Так, ­згідно з рекомендаціями CANMAT (2016), із-поміж чинників, які можуть ­впливати на ­вибір анти­депресанту, слід виділити медичні та такі, що ­пов’язані з пацієнтом. Останні включають ­особливості клінічної структури депресивного епізоду — основні симптоми й тяжкість, ­коморбідні стани, медикаментозний ­анам­нез, тобто ефективність і пере­носимість ­антидепресантів у межах попередніх ­стратегій лікування, а також вік, вираженість функціональних порушень, побажання ­пацієн­та. До медичних предикторів належать порівняльна ­ефектив­ність і переносимість ліку­вальних засобів, потенціальні взаємо­дії з іншими препаратами, ­простота ­застосування, вартість і доступність (Kennedy etal., 2016).

Як ­свідчать доказові дані з високим рівнем достовірності, деякі ­антидепресанти можуть бути ефектив­ніші за інші. Результати систематичного ­огляду та метааналі­зу 522 рандо­мізованих конт­рольованих дослід­жень за ­участю 116 тис. 477 пацієнтів із ВДР ­підтвердили ефективність агомелатину, ­амітриптиліну, ­есциталопраму, міртазапіну, пароксетину, венлафаксину та ­вортіоксетину. При цьому слід зазначити очевидні переваги вортіоксе­тину в прямих ­порівняльних дослід­женнях щодо ­спів­відношення ефективності та пере­носимості (Cipriani etal., 2018).

На завершення доповіді професор О. А. Левада зупинився на особливостях клінічної структури ВДР та пов’язаній із ними ефективності антидепресантів. За даними CANMAT (2016), для поліпшення ­ефекту терапії слід призначати препарати відповідно до фено­типу депресивних епізодів. Так, депресивні епізоди з тривожними порушеннями зустрічаються досить часто. Дані метааналізу п’яти рандомізованих конт­рольованих досліджень із застосуванням плацебо підтвердили, що у пацієнтів із ВДР (n = 2105) і високим рівнем тривоги дієвим є вортіоксетин. Цей препарат у дозуванні 5–10 мг сприяв ­зменшенню показників за шкалою Гамільтона для оцінювання депресії (HAM-D) та шкалою Гамільтона для оцінювання тривоги (HAM-A) (Christensen etal., 2018).

Доповідь лікаря-психіатра, аспірантки кафедри ­загальної практики — сімейної медицини з курсами дермато­венерології та психіатрії О. С. Троян мала ­назву «Когнітивно-функціональні зв’язки при великому депресивному розладі: українське дослідження вортіоксетину та есциталопраму». Вона зазначила, що когнітивні розлади — це один з основних чинників, що ­негативно позначається на загальному функціонуванні пацієнтів із ВДР. Наприклад, 52 % осіб із депресією зазначають, що саме когнітивна дисфункція значно порушує їхнє професійне ­функціонування (Lam etal., 2012). Слід додати, що когнітивні порушення при ВДР мають дуже стійкий характер до фармакологічного ­лікування, а саме до селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Так, за даними дослід­жен­ня альтернатив у лікуванні депресії (STAR*D), у 71 % пацієнтів, які відповіли на терапію СІЗЗС, але не ­досягли ­ремісії, зберігалися труднощі з концентрацією уваги та прийняттям рішень (McClintock etal., 2011).

Результати дослідження P. L. Rock etal. (2014) вказують, що в осіб із медикаментозною ремісією тривали проблеми з концентрацією уваги, пам’яттю, виконавчим функціонуванням. Когнітивна дисфункція ускладнює ведення пацієнтів із ВДР, знижуючи прихильність до лікування та відповідь на психотерапію (Lam etal., 2012).

Згідно з рекомендаціями CANMAT (2016), вортіоксетин може бути препаратом першої лінії терапії у пацієнтів із когнітивним дефіцитом при ВДР. Оскільки завдяки унікальному механізму дії вортіоксетину блокуються серотонінові рецептори 5-НТ3 і 5-НТ7, зумовлюючи прокогнітивну активність ­препарату, а саме позитивний вплив на виконавчі функції, когнітивну пам’ять, увагу. Вортіоксетин відновлює когні­тивне функціо­нування пацієнта, що суттєво ­поліпшує його емоційний стан. Крім того, вказаний препарат чинить вплив на основні когнітивні нейромедіатори — ацетил­холін, дофамін, ­гістамін, норадреналін у корі головного мозку та гіпо­кампі, що дає змогу ефективно нормалізувати когнітивні функції. Препарат має пряму нейро­модулювальну дію на нейрокогнітивні мережі, що відповідають за функціо­нування когнітивної пам’яті. Відповідно до отриманих у дослід­жен­нях даних, CANMAT (2016) та Управління з конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, 2018) рекомендують вортіоксетин як препарат із найбільшою доказовою базою даних його ефективності щодо лікування когнітивної дисфункції у паці­єнтів із ВДР.

Доповідачка навела дані метааналізу ­дев’яти рандомі­зованих контрольованих досліджень, згідно з якими вортіоксетин у дозуванні 5–20 мг/добу поліпшував ­загаль­не функціонування пацієнтів із ВДР. Вказаний препарат (10 і 20 мг/добу) достовірно поліпшував показ­ники за шкалою SDS порівняно з плацебо та сприяв збільшенню частоти досягнення функціональної ремісії. Вортіо­ксетин і як засіб першої лінії терапії, і при переведенні на нього з іншого лікування позитивно впливав на функціонування осіб із ВДР, поліпшував когнітивні ­функції, працездатніть, знижував вираженість ознак депресії. Саме поліпшення когніцій є значущим предиктором відновлення функцій при ВДР.

Із присутніми доповідачі також поділилися результатами дослід­жен­ня, проведеного в українській популяції пацієнтів із ВДР (n = 119), згідно з якими вортіо­ксетин більшою мірою, ніж есциталопрам, поліпшував когнітивні параметри та всі аспекти функціонування (Левада О. А., Троян О. С., 2019). Критеріями ­включення були: вік від 18 до 65 років; діагноз ВДР, установлений згідно з Діагностичним і статистичним керівництвом із психічних розладів 5-го перегляду (DSM-5); тривалість депресивних епізодів ≥ 8 тижнів; відсутність приймання психотропних засобів упродовж останнього місяця; бал за шкалою Монтгомері–Асберга для оціню­вання депресії (MADRS) ≥ 7. Тяжкість ВДР визначали за MADRS і шкалою загального клінічного враження для оцінюван­ня поліпшення стану (CGI–I). Зокрема, когнітивні порушення оцінювали за допомогою тесту Рея на слухове й мовне запам’ятовування (RAVLT), ­тесту ­заміни цифро­вих символів (DSST), тесту на зорово-­моторну координацію, варіант В (TMT-B), 5-пунктового опитувальника для оцінювання суб’єктивного дефіциту (PDQ-5), а зниження функціонування — за шкалою SDS.

Рисунок. Динаміка зміни тяжкості симптомів великого депресивного розладу за MADRS та PDQ-5 через два місяці лікування вортіоксетином і есциталопрамом

Рисунок. Динаміка зміни тяжкості симптомів великого депресивного розладу за MADRS та PDQ-5 через два місяці лікування вортіоксетином і есциталопрамом

На рисунку зображено динаміку зміни тяжкості симптомів ВДР за MADRS та PDQ-5 через два місяці лікування вортіоксетином і есциталопрамом у дозуваннях 10–20 мг/добу. Відповідно до отриманих у дослід­женні даних, через два місяці лікування пацієнти групи застосування вортіо­ксетину частіше досягали ремісії депресивних епізодів, аніж ті, хто приймав есциталопрам. Крім того, вортіоксетин був ефективнішим щодо поліп­шення депресивних, когнітивних симптомів (оперативної пам’яті, уваги, виконавчих функцій), загального, ­професійного, соціального, сімейного ­функціонування та продуктивності. Доповідачка також акцентувала ­увагу аудиторії на ­ефективності вортіоксетину щодо поліпшення когнітивних функцій, що відіграє ­ключову роль у ­відновленні загального функціонування пацієнтів із ВДР.

О. С. Троян наголосила, що одним із важливих чинників, що позначаються на прихильності до лікування, є переносимість. Побічні ефекти, ­серед яких седативний ефект, підвищення ваги, сексуальна дисфункція, негативний вплив на сон, ­гастроінтестинальні порушення, залежать від фармакологічної групи антидепресанту. Взаємодія з іншими препаратами відбувається на ­рівні фармакодинамічних ефектів і метаболізму (Oluboka etal., 2018). Дані вищезгаданого мета­аналізу А. Cipriani etal. (2018) свідчать, що найкраща переносимість під час ліку­вання пацієнтів із ВДР ­притаманна ­агомелатину, циталопраму, есциталопраму, ­флуоксетину, ­сертраліну та вортіоксетину. Зокрема, вортіоксетину не властиві найпоширеніші побічні ефекти, ­характерні для інших сучасних антидепресантів. У дослід­жен­ні за ­участю ­близько 7 тис. пацієнтів було ­підтверджено, що ­препарат майже не чинить вплив на сон, масу тіла, ­сексуальну ­функцію, ­гормональний статус. Найвираженішим ­небажаним ­явищем, яке викликало дискомфорт у пацієнтів, була нудота. Отже, вортіоксетин ­справедливо вважають одним із найбезпечніших анти­депресантів.

Доповідачка зазначила, що рання відповідь у ­вигляді зниження вираженості симптомів депресії і функціональних порушень пацієнта із ВДР — це надійний предиктор настання ремісії та відновлення. ­Свідченням ­цього є зменшення вираженості симптомів ВДР на більш ніж 20–25 %. Так, для оцінювання ранньої відпо­віді використову­ють 2-тижневий інтервал від початку ­терапії (Habert etal., 2016). Упродовж ­цього ­періоду здійснюють оптимізацію дозування препарату (Kennedy etal., 2016). Затримання ­нарощування дозування медика­ментозного засобу може ­спричинити ­збільшення часу до досягнення ­відновлення стану пацієнта (Mohr etal., 2015).

Відсутність поліпшення на початковому етапі вказує на необхідність модифікації стратегії лікування. Посилаючись на рекомендації CANMAT (2016), ­доповідачка обґрунтувала застосування стратегії переведення до четвертого тижня лікування у разі, якщо:

• пройдено лише один курс антидепресивної терапії;
• наявні виражені побічні реакції;
• бракує відповіді на лікування (поліпшення < 20 %) або є можливість очікувати на неї в разі нетяжких симптомів;
• пацієнт бажає змінити препарат.

Натомість за відсутності адекватної відповіді на терапію анти­депресантом доцільно розглянути ­призначення додаткових інтервенцій, якщо:

• застосовано два або більше курси антидепресантів;
• вихідний препарат добре переноситься чи спостері­гається часткова відповідь на нього (поліпшення ≥ 25 %);
• наявні специфічні резидуальні симптоми або побічні ефекти вихідного антидепресанту, що можуть стати причиною призначення допоміжного лікування;
• бракує часу на очікування результату при ­розвитку тяжких симптомів і функціональних порушень;
• пацієнт бажає змінити або додати інший препарат (Kennedy et al., 2016).

Як зазначила О.С. Троян, зниження ­прихильності до лікування може бути пов’язане з такими ­чинниками, як: погана переносимість; затримка відповіді на ­лікування; соціальна стигматизація; недостатня інформованість і низька мотивація пацієнта; когнітивна, ­соціальна дисфункція; підвищення ваги; нездатність оцінити ­зміни симптомів (Fortney etal., 2011). Прихильність до ліку­вання ­другим анти­депресантом порушується, якщо синд­ром відміни першого пацієнт приймає за побіч­ні дії другого засобу, тому іноді виникає потреба у ­стратегії пере­хресної відміни. Зниження комплаєнтності зумовлює недостатній ефект терапії, ­підвищення ­частоти релап­сів, суїцидального ризику і погіршення функціонування (Gopinath etal., 2007; Burton etal., 2007; Ruengorn etal., 2012).

Для підвищення прихильності до ­лікування слід обирати антидепресант із поліпшеним профілем переносимості, використовувати мінімальну кількість препаратів, підбирати оптимальне дозування, проводити з ­пацієнтом бесіди для підвищення обізнаності тощо (Oluboka etal., 2018).

На завершення доповіді О. С. Троян ­розглянула питання довгострокової терапії пацієнтів із ВДР. Одна з перед­умов для призначення тривалої терапевтичної стра­тегії — це хронічна природа ВДР. ­Довгострокові тактики застосовують для запобігання ­рецидивам, а також для забезпечення повернення до ­преморбідного рівня функціонування. ­Тривалі підтримувальні інтер­венції перед­бачають використання фармако-, психотерапії та інших немедикаментозних втручань. Дані метааналізу ­п’яти досліджень із застосуванням вортіок­сетину в ­дозуванні 5–20 мг/добу впродовж 52 тижнів (n = 1231) проде­монстрували хороший профіль переносимості препарату з не­значним рівнем побічних ­реакцій (Vieta etal., 2017). Підтримання досягнутого ефекту під час довгострокового лікування вортіоксетином у ­дозуванні 2,5–10 мг/добу спостерігали у 52-тижневому рандомізо­ваному подвійному сліпому конт­рольованому ­плацебо дослід­жен­ні за участю дорослих осіб із ВДР ­віком < 65 років. Їхній стан вивчали за шкалою MADRS, де ­середній ­загальний бал знизився до 5,5 ± 6,0 на 52-му тижні ­терапії (Baldwin etal., 2012).

Дані, викладені в доповідях, свідчать, що ключовою кінцевою метою оптимізованої терапії пацієнтів із ВДР є функціональне відновлення. Таке лікування має включати ранні та довго­строкові стратегії, медикаментозні й немедикаментозні методи, сприяти усуненню індивіду­альних симптомів і функціональних порушень, комплаєнтності, запобігати рецидивам. Вортіоксетин — ­сучасний мультимодальний антидепресант, що максимально відповідає характеристи­кам оптимального препарату для ліку­вання ВДР. Цей препарат таргетно діє на ­чинники, що знижують рівень функціонування осіб із ВДР, має ­високу порівняльну ефективність щодо симптомів депре­сії та функціональних порушень у різних доменах, а також пов’язаний із мінімальною кількістю небажаних явищ. Лікарський засіб вортіоксетин, що представлений сьогодні на фармацев­тичному ринку України, зареєстрований під торговельною назвою Брінтеллікс (Х. Лундбек А/С, Данія).

Брінтеллікс для лікування ВДР у дорослих ­застосовують внутрішньо (з їжею або без). Початкове та підтримуюче дозування становлять 10 мг раз на добу. ­Відповідно до індивідуальної чутливості пацієнта, його можна збільшити максимально (до 20 мг/добу) або знизити мінімально (до 5 мг/добу). Зокрема, для осіб літнього віку ко­рекція дозу­вання залежно від віку не потрібна. У разі потреби лікування Брінтелліксом можна припинити одразу, оскільки немає необхідності в ­поступовому зниженні його дозування.

Отже, застосування вортіоксетину дає змогу оптимізува­ти терапію ­пацієнтів із ВДР завдяки впливу на всі симпто­ми депресивного розладу, ­поліпшити концентрацію, ­увагу та пам’ять, а при тривалому лікуванні — відчути власну силу та задоволення від життя.

Підготувала Олена Коробка