Ефективність комбінованої терапії мемантином і донепезилом у пацієнтів із хворобою Альцгеймера


Хвороба Альцгеймера — найпоширеніша форма деменції, що нині становить понад 80 % випадків цієї патології в осіб середнього й похилого віку. Крім того, вона є важким тягарем як для пацієнтів, так і членів їхніх родин. Вказане захворювання асоційоване з погіршенням пам’яті, головним чином, через втрату нейронів та їхніх синапсів у корі головного мозку та гіпокампі. До вашої уваги представлено огляд статті R. Wake et al. «Long-Term Effects Of Combined Treatment With Memantine And Donepezil On Alzheimer’s Disease Patients: 72-Week Study», опублікованої в журналі Neuropsychiatry (2018; 8 (3): 951–960), яка присвячена оцінюванню довгострокового впливу комбінованої терапії мемантином і донепезилом на когнітивні функції, поведінкові та психологічні симптоми у пацієнтів із середньою та тяжкою стадіями хвороби Альцгеймера.

Сучасні стратегії лікування хвороби Альцгей­мера (ХА) передбачають переважно застосування меди­каментозних засобів, дія яких спрямована на полегшення симптомів згаданої патології. Для ­терапії ХА у всьому світі схвалені такі препарати: мемантин і три інгібітори холінестерази — донепезил, ­галантамін і рива­стигмін (Nakamura etal., 2016). Інгібі­тори ­холінесте­рази та антагоністи N-метил-D-аспартат­них рецепторів (NMDA) є найчастіше ­застосовуваними ­групами медика­ментозних засобів, затверджених Управлін­ням із конт­ро­лю за якістю харчових ­продуктів і лікар­ських засобів США (FDA).

Як свідчить практика, при інгібуванні ­активності мета­болізуючих ферментів відбувається ­підвищення ­активності ацетилхоліну та, відповідно, поліпшення когнітивних функцій (Ehret and Chamberlin, 2015). Крім того, антагоністи NMDA-рецепторів регулюють активність глутаматергічних нейронів, що ­сприяє ­збільшенню синаптичної пластичності, утворенню й ­диференціації нейро­нів, ­що зумовлює в такий спосіб поліпшення ­пам’яті, здатності до навчання тощо (Kumar etal., 2015; Deardorff etal., 2015). Згідно з наявними даними, терапев­тич­ний ефект мемантину полягає в тому, що він є некон­курентним анта­гоністом NMDA-рецепторів, до яких має ­низьку й середню афінність, і ­зв’язується пере­важно з кальціє­вими кана­лами, якими керують ­зазначені рецепто­ри (Nakamura etal., 2016).

Мемантин блокує NMDA-опосередкований потік ­іонів, зменшуючи негативний ефект патологічного ­підвищення рівня глутамату, що може призвести до дисфункції ней­ро­нів (ClinicalTrials.gov, 2004, 2008; Florida Atlantic University, 2007).

Донепезил найчастіше з-поміж інгібіторів холінестерази, а мемантин — серед антагоністів NMDA-рецепторів використовують для лікування ХА. Мемантин доступний на фармацевтичному ринку багатьох країн і його широко застосовують для терапії ХА середньої та тяжкої стадій. Незважаючи на значну доказову базу щодо ефективності інгібіторів холінестерази та мемантину для ліку­вання ХА, величина ефекту донепезилу або ­комбінованої терапії мемантину та донепезилу на ­когнітивні та ­загальні функції, поведінкові та психологічні симптоми деменції залишається неясною. Як ­продемонстрували дані попередніх дослід­жен­ь, якщо перебіг захворювання ­прогресує до помірного або тяжкого рівнів, то саме комбі­новане ліку­вання було ефективніше, ніж монотерапія, для вповільнення погіршення когнітивних функцій паці­єнтів (Campos etal., 2016; Tsoi, 2016; Howard etal., 2012; Birks and HarveyR. J., 2006; Di Santo etal., 2013; Molino etal., 2013; Tan etal., 2014; Farrimond etal., 2012; Kishi etal., 2017; Chen etal., 2017).

Мемантин може інгібувати зниження мозкового крово­току в префронтальній зоні, поліпшувати загальні клінічні ознаки, когнітивні функції, поведінкові та психологічні симптоми деменції та зменшувати тягар догляду (Araki etal., 2014). Хоча всі препарати, призначені для лікування ХА, чинять позитивний вплив на когнітивне функціонування впродовж певного періоду та вповільню­ють когнітивні порушення, усе ж вони не здатні поліпшувати клінічний стан пацієнта протягом тривалого часу. Саме тому рання діагностика та терапія ХА є вкрай важливою складовою. Наразі маємо мало даних дослід­жень впливу довгострокового застосування мемантину на тягар догляду, тому і відповідних ­публікацій на цю тему теж бракує. Зв’язок між результатами спектро­скопії у ближній інфрачервоній ділянці та терапевтичними ефектами препаратів для лікування деменції не надто вивчений.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

У дослід­жен­ні взяли участь 37 амбулаторних ­пацієнтів із середньою та тяжкою стадіями ХА (середній вік — 78,8 ± 7,7 року), які проходили лікування у відділенні клінічної психіатрії та неврології Університетської ­кліні­ки Симане (Японія).

Діагноз був установлений відповідно до критеріїв ­Діагностичного та статистичного керівництва психічних розладів 4-го перегляду (DSM–IV) та Міжнародної класи­фікації хвороб 10-го перегляду (МКХ-10). Показники пацієнтів під час оцінювання за переглянутою ­версією шкали деменції Хасегави (HDS-R) становили від 3 до 16 балів; вони отримували донепезил упродовж 6 міся­ців або більше до початку спостереження.

Всіх учасників випадковим чином розділили на дві ­групи: комбінованого лікування донепезилом і мемантином (n = 19) та конт­рольну групу застосування лише доне­пезилу (n = 18). Пацієнти та члени їхніх родин зазда­легідь отримали належні пояснення у письмовій формі щодо мети дослід­жен­ня та обґрунтування тестувань і підписали відповідну згоду на участь.

Пацієнти групи комбінованої терапії продовжували тера­пію донепезилом і приймали мемантин перорально протягом 72 тижнів. Як відомо, приймання мемантину починали з дозування 5 мг на добу, підвищуючи її на 5 мг щотижня для досягнення підтримувальної дози 20 мг на добу. Мозковий кровотік вимірювали шість разів за допомогою спектроскопії у ближній інфрачервоній ­ділянці на початку, а також на 4, 12, 24, 48 і 72-му тижнях дослід­жен­ня.

Методика оцінювання стану пацієнтів

Ефективність лікування оцінювали за допомогою ­таких інструментів, як:

• шкала загального клінічного враження для оцінки поліпшення стану (CGI–I);
• коротка шкала для оцінки психічного статусу (MMSE),
• тест малювання годинника (CDT);
• нейропсихіатричний опитувальник (NPI);
• японська версія опитувальника для визначення ­тягаря догляду Зарита (J-ZBI);
• спектроскопія у ближній інфрачервоній ділянці.

CGI–I допомагає визначити, наскільки поліпшився стан пацієнта порівняно з таким до лікування за шкалою від одного до семи:

1 — значне поліпшення;

2 — поліпшення;

3 — незначне поліпшення;

4 — без змін;

5 — незначне погіршення;

6 — погіршення;

7 — значне погіршення.

Скринінговий тест для оцінювання деменції MMSE, розроблений M. F. Folstein etal. (1975), включав 11 запитань із найкращим показником 30 балів. За його допомогою можливо проаналізувати здатність до орієнтування, запам’ятовування, ведення підрахунків, а також лінгвістичну та графічну компетентність. CDT перед­бачає оціню­вання якості власне намальованого ­пацієнтом циферблата і годинника. Цей тест вважають ­найпростішим і найдієвішим діагностичним методом оцінювання ­де­менції, оскільки він оптимально відображає функ­ціональний стан кори лобової частки головного мозку (Tuokko etal., 1992).

Спектроскопія у ближній інфрачервоній ділянці — це метод оцінювання функції головного мозку, що базується на використанні світлового випромінювання ближнього інфрачервоного спектра. Вимірювання можна виконувати у будь-якій позі, навіть під час руху. Для кількісного визначення ступеня мозкової активності ­оцінюють зміни концентрації оксигенованого та деоксигенованого гемоглобіну, рівень яких залежить від інтен­сивності регіонарного мозкового кровотоку, регульованого активністю цереброкортикальних нейронів, шляхом опромінення голови світлом ближнього ­інфрачервоного ­спектра та реєстрації відображених променів. Ним широко послуговуються у медичній практиці для простого та не­ін­вазивного оцінювання змін регіонарного кровотоку в корі головного мозку. У дослід­жен­ні ­застосовували ­стандартну техніку проведення спектроскопії у ближній інфра­червоній ділянці (Takizawa etal., 2008).

Статистичний аналіз

Оцінювання ефекту впливу мемантину визначали за допомогою двостороннього повторного ­дисперсійного аналізу різниці даних, отриманих для пацієнтів при комбі­нованій терапії та у конт­рольній групі на початку, а також на 4, 12, 24, 48 і 72-му тижнях дослід­жен­ня. Для точнішого розуміння відмінностей між групами використовували метод Бонферроні. Канали з артефактами і шумом (низьке співвідношення сигнал/шум) через рухи тіла не включали до результатів вимірювання за методом спектроскопії у ближній інфрачервоній ділянці, а між­ка­нальні перешкоди були відкориговані застосуванням ­середньої ­частки хибних відхилень.

Так, для кожної кінцевої точки ефективності та ­безпеки встановлювали рівень значущості двостороннього тесту, що дорівнював 0,05. Крім того, групи порівнювали за допомогою t-критерію Стьюдента, де рівень значущості становив р = 0,05. Коефіцієнт кореляції Пірсона ­слугував для аналізу взаємозв’язку між тестами.

Результати дослід­жен­ня

Популяція для повного аналізу включала 25 пацієнтів. Дванадцять учасників достроково припинили участь у дослід­жен­ні через небажані явища (n = 3), погіршення психотичних ­симптомів при підвищенні дозування (n = 1), госпіталізацію у ­зв’язку із соматичною хворобою (n = 3), інші причини (n = 5).

Зміни від базових показників, оцінені за використову­ваними методами для кожної кінцевої точки, наведено в таблиці. Статистично значущу взаємодію ­спостерігали під час оцінювання загальних симптомів за шкалою CGI–I між групами конт­ролю і комбінованої терапії: ­критерій Фішера (F) = 37,67 (1,22); р < 0,001. Щодо ­когнітивної функції фіксували значущий ­взаємозв’язок ­між групами за показниками MMSE: F = 9,39 (1,22); p = 0,01 та CDT: F = 15,84 (1,22); p < 0,001. ­Аналізуючи тягар догляду, дослідники виявили значущу взаємодію між групами за показниками J-ZBI: F = 18,91 (1,22); p < 0,001. Істотні розбіжності констатували за трьома із 22 підпунктів згідно з J-ZBI.

Таблиця. Відмінності щодо показників від початку дослідження
та результати дисперсійного аналізу

Таблиця. Відмінності щодо показників від початку дослідження
та результати дисперсійного аналізу

У процесі оцінювання поведінкових і психо­логічних симптомів деменції відповідно до NPI також ­зазначено статистично значущу взаємодію між групами: F = 47,76 (1,22); p < 0,001. Суттєву різницю між групами спостерігали за такими ознаками, як: марення, галюцинації, ажитація, симптоми депресії та дисфорії, тривога, бездіяльність, апатія, дратівливість, нестабільність, не­адекватна поведінка тощо.

Під час аналізу параметрів спектроскопії у ближній інфрачервоній ділянці порівнювали зміну ­інтегрального показника вмісту оксигенованого гемоглобіну на по­чатку спостереження між групами комбінованої ­терапії та конт­рольною. Значущої взаємодії між ­загальними вели­чинами інтегрального показника ­оксигенованого гемоглобіну в усіх каналах не помічено. Виразні відмін­ності фіксували в групах у каналі CH5 — правій середній лобовій звивині, каналах CH7 і CH8 — лівій середній лобовій звивині (t-тест) на 12-му (CH5; р = 0,049, CH8; р = 0,026) і 24-му тижнях (CH5; р = 0,026, CH7; р = 0,040, CH8; р = 0,025). Але на 48-му ­тижні не спостерігали суттєвої взаємодії між загальними ­значеннями ­інтегрального показника оксигенованого гемо­глобіну в усіх каналах. Виявлено достовірну позитивну кореляцію між результатами, отриманими за NPI щодо підпункту дратівливості та показниками за J-ZBI (r = 0,6263; p < 0,001).

Найчастішою небажаною реакцією була нестабільність ходи (два випадки — 10,5 % у групі комбінованої ­терапії). За лабораторними показниками зафіксовано ­підвищення рівня активності аланінамінотрансферази з 14 до 51 в одного пацієнта із групи конт­ролю. Жодних ­інших порушень не виявлено.

Обговорення результатів

Дослідники встановлювали довгострокову ефективність мемантину при одночасному застосуванні з інгібітором ­холінестерази донепезилом за допомогою шкал для оцінювання когнітивного функціонування, поведінкових і психо­логічних симптомів деменції та тягаря догляду. Найголовніше, що у кінцевій точці, на 72-му ­тижні лікування середньої та тяжкої стадій ХА, у групі комбіно­ваного лікування відзначали більш значуще поліпшення когнітивних і загальних функцій, поведінкових та психо­логічних симптомів деменції, ніж у конт­рольній; хоча за показниками MMSE істотної різниці між групами не встановлено.

Мемантин, неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів, затримує процес прогресування деменції, запобігаючи патологічній активації зазначених ­рецепторів. Під час оцінювання когнітивних функцій у групах комбінованого ­лікування й конт­ролю відзначали ­значні розбіжності згідно з CDT на 24-му тижні. Тож можна ­дійти висновку, що мемантин захищає нервові клітини від надмірної стимуляції глутаматом, уповільнюючи в такий спосіб погіршення пам’яті та порушення здат­ності до ­навчання. Його нейро­протекторні ефекти фіксу­вали при різних ­неврологічних розладах. Слід додати, що ­мемантин знижував вивільнення прозапальних чинників в активованій мікроглії (Cooper etal., 2013; Wang etal., 2017). Втім, основними невро­патологічними змінами при ХА є утворення сенільних бляшок і нейрофібрилярних сплетінь, а виникнення останніх пов’язане з розвитком психо­патологічних симптомів (Farber etal., 2000). Оскільки меман­тин пригнічує аномальне фосфорилювання тау-білка, вважають, що він запобігає утворенню нейрофібрилярних сплетінь і водно­час знижує вираженість поведінкових та психологічних симптомів деменції. Вивчаючи загальні ­симптоми, достовірні відмінності спостерігали між групами пацієнтів за шкалою CGI–I із 4-го ­тижня втручань. Досить часто мемантин використовують у комбі­нації з інгібіторами холінестерази, оскільки вони мають цілком різні механізми дії (Campos etal., 2016; Riverol etal., 2011; Tsoi etal., 2016). За даними авторів, мемантин демонстрував значну ефективність у ­пацієнтів із ХА порівняно з конт­рольною ­когортою щодо зменшення ­ознак марення, ажитації та ­агресії, порушень нічного/денного циклу.

Мемантин сприяє зменшенню проявів галюцинацій, дратівливості, емоційної лабільності. Зазначено також подібну ефективність засобу в пацієнтів, які застосовували мемантин, та у конт­рольній групі стосовно ­дисфорії, ейфорії, порушень рухової активності та розладу ­харчової поведінки. Крім того, мемантин поліпшує когнітивні функції, а препарати для терапії деменції можуть запо­бігати атрофії головного мозку в пацієнтів із ХА (Kishi etal., 2017; Kitamura etal., 2011).

Аналізуючи поведінкові та психологічні симптоми деменції, вчені спостерігали достовірну різницю у зміні показників за NPI з плином часу між групами ­комбінованої терапії та конт­рольною з 12-го тижня спостереження. Стосовно бальної оцінки за NPI, істотні відмінності між когортами фіксували на 24-му тижні щодо марення, ажитації, депресії, дисфорії, тривоги, бездіяльності, апатії, дратівливості, емоційної нестабільності та неадекватної поведінки. Значні розбіжності між досліджуваними група­ми щодо показників за J-ZBI під час оцінювання тягаря догляду відзначали з 12-го тижня лікування за таки­ми критеріями: відчуття стресу, потреба у догляді та вплив на міжособистісну терапію.

Виявлено, що поведінкові та психологічні симптоми деменції іноді спричиняли виникнення проблем у ­родині та ускладнювали догляд за такими пацієнтами вдома (Kitamura etal., 2011; Asada, 1991). Взаємозв’язок показників за NPI та J-ZBI може свідчити про те, що ­внаслідок зниження вираженості поведінкових і психологічних симптомів деменції відбувається зменшення і тягаря догляду. У межах дослід­жен­ня фіксували значне поліп­шення мозко­вого кровотоку в середній лобовій звивині білатерально у період із 12 до 24-го тижнів. Тобто препарати для лікування деменції, такі як мемантин, полегшували тягар догляду за пацієнтом завдяки поліпшенню когнітивних функцій, підвищення фізичної актив­ності та стабілізації емоційного стану.

Дані огляду опублікованих клінічних досліджень ­застосування мемантину продемонстрували, що ­раннє ­лікування артеріальної гіпертензії, яка є одним із ­чинни­ків ризику інсульту, знижує ймовірність ­розвитку судинної деменції та сповільнює її прогресування (Winblad etal., 2007). ­Результати попереднього клінічного ­випробування засвідчили, що мемантин може бути ефектив­ним у поліпшенні пам’яті в пацієнтів із помірними ­когнітивними порушеннями (Ilhan etal., 2017).

Оскільки вказаний препарат здатний інгібувати оксидативний стрес і запалення на ранній стадії захворювання, терапія цим засобом може бути ефективною без одночасного застосування будь-якого медикаменту для ­лікування ХА. Проте результати метааналізу вказують на те, що вико­ристання комбінованого лікування було ефективнішим, ніж застосування одного лише ­інгібітора холінестерази для поліпшення поведінкових і психо­логічних симптомів деменції (Chen etal., 2017). Тобто оптимального ефекту ­лікування, який може зберігатися досить тривалий період часу, можна ­досягти за ­допомогою комбі­нованої терапії мемантином та донепезилом.

У дослід­жен­ні протягом 72 тижнів не ­спостерігали жодних серйозних побічних ефектів, які б ­зумовили припинення використання мемантину. Результати довго­строкових випробувань свідчать про його ­хорошу пере­носимість із прийнятним профілем небажаних ­реакцій (Robinson, Keating, 2006).

Меман­тин є відносно безпечним препаратом із невеликою кіль­кістю ­побічних дій і незначним ризиком взаємо­дії з іншими ­лікарськими засобами. Серед небажаних реакцій, що можуть призвес­ти до припинення застосування мемантину при помірній і тяжкій деменції: ­кашель, відчуття стиснення або біль у грудях, ­лихоманка, утруднене дихання, пришвидшене серцебиття, ­сплутаність ­свідомості, галюцинації, раптове оніміння або слабкість, відсутність координації рухів, непритомність або судоми (­конвульсії) (van Marum, 2009). Розглядаючи резуль­тати наведеного дослід­жен­ня слід враховувати ­певні ­обмеження. Адже представлений аналіз ґрунтувався на перехресних даних, тож причинно-­наслідковий ­зв’язок установити ­неможливо. Варто звернути увагу на відповідність клінічної та статистичної значущості. Оскільки відмінності у процедурах оцінювання і невелика кількість паці­єнтів також могли вплинути на отримані результати.

Необхідне проведення триваліших досліджень із численнішою вибіркою учасників для оцінювання відповідних причинно-наслідкових зв’язків.

Висновок

У представленому дослід­жен­ні тривале застосування мемантину* в пацієнтів із помірною та тяжкою ХА ­сприяло поліпшенню загального стану та когнітивних функцій, зниженню вираженості по­ведінкових та психоло­гічних симптомів деменції, під­вищенню ­фізичної активності та стабілізації емоцій. Окрім того, прийом ­мемантину може затримати зниження кровопостачання до префронтальних зон мозку. Позитивний ефект вказаного ­препарату дав змогу знизити тягар догляду як для пацієнтів, так і членів їхніх ­родин.

Примітка. * Сьогодні на фармацевтичному ринку України зареєстровано препарати Денігма (мемантин) і Сервонекс (донепезил) виробництва Кусум Хелтхкер (Індія).

Підготувала Олена Коробка