Оновлені результати досліджень ефективності та безпеки окрелізумабу при розсіяному склерозі

До вашої уваги представлений огляд найновіших ­результатів досліджень, які обговорювали на наймасштабнішому заході щодо розсіяного склерозу – 35-му Конгресі Європейського комітету з ­лікування розсія­ного склерозу (ECTRIMS) і 24-й Щорічній конференції з реабілітації осіб із розсіяним склерозом, що відбулися 11–13 вересня 2019 р. у Стокгольмі (Швеція). Учасниками захо­ду є провідні фахівці у ­сфері вивчення патології ­розсіяного склерозу, які мають на меті проводити наукові ­дослідження та поширювати отримані результати задля максимальної користі для людей, які страждають на це захворювання.

Розсіяний склероз (РС) — це хронічне, невпинно прогресуюче захворювання нервової системи, яке вражає переважно людей молодого віку. Здебільшого РС діагностують в осіб віком від 20 до 40 років. Сьогодні ця хвороба посідає одне з перших місць у світі серед основних причин інвалідизації пацієнтів молодого віку (Atlas of Multiple Sclerosis, 2013). За ­статистичними даними, від цієї хвороби жінки страждають удвічі ­частіше, ніж чоловіки (Healthline Media).

В основі патогенезу РС лежить імунозапальна деміє­лі­ні­зація (аутоімунне руйнування мієліну) та нейро­дегенерація, при цьому пошкод­жен­ня нервових клітин відбувається як безпосередньо в місці вогнища, так і дифузно в тканинах мозку. Це захворювання складно ­діагностувати через різноманітність проявів, які залежать від ­ділянки ураження мозку та інтенсивності запального процесу. Як свідчить практика, немає двох пацієнтів із РС з ­однаковими симптомами цієї хвороби. Тому початкові ознаки патології можуть мати ­схожість із симптомами інших захворювань. Попри значний розвиток досліджень у цій сфері, вчені досі працюють над розробленням патогенетичного лікування. РС виникає, коли імунна система аномально атакує зону навколо нервових клітин (мієлінова ­оболонка) в голов­ному мозку, спинному мозку та зорових нервах, зумовлюючи ­запалення та пошкод­жен­ня. Таке ураження може спричинити ­широкий спектр симптомів, зокрема ­м’язову слабкість, швидку стомлюваність та інші ускладнення, а згодом – втрату працездатності. Рецидивно-­ремітуючий розсіяний склероз (РРРС) є ­найпоширенішою формою захворювання і характеризується періодичною появою нових симптомів та/або наростанням ­вираженості вже наявних проявів (загострення, рецидив) із ­періодами зниження інтенсивності симптомів (ремісія). Майже у 85 % пацієнтів із РС спочатку діагностують РРРС, який надалі у більшості осіб переходить до вторинно-прогресу­ючої форми РС (ВПРС), для якої характерна відсутність періодів ремісії.

Первинний прогресуючий РС (ППРС) — виснажлива форма перебігу захворювання, якій притаманне ­наростання симптомів хвороби, але, як правило, без чітких рециди­вів або періодів ремісії. Так, приблизно у 10–15 % осіб із РС діагностують ППРС. У пацієнтів з усіма ­формами РС ­спостерігається активність захворювання — ­запалення в нервовій системі та постійна втрата нервових клітин у мозку — навіть коли їхні клінічні симптоми не проявля­ють­ся і не наростають. Метою лікування РС є ­зменшення активності захворювання у якомога коротший термін для запобігання розвитку інвалідності.

Основними положеннями, які були озвучені на 35-му Конгресі Європейського комітету з лікування розсіяного склерозу (ECTRIMS) і 24-й Щорічній конфе­ренції з реабі­літації пацієнтів із розсіяним склерозом, стали:

• Сучасні результати досліджень щодо розуміння ­механізмів прогресування РС підтверджують, що ­вчасно розпочате та тривале лікування значно ­знижує ­рівень прогресування і призупиняє розвиток інвалідності як при рецидивній формі РС (РРС), так і при первинно-прогресуючому РС (ППРС).
• Найновітніші дані про безпечність лікарських ­засобів станом на січень 2019 р. свідчать про перевагу препаратів, які модифікують перебіг РС, щодо їх користі над можливими ризиками.
• Нейрофіламенти (НФ) визнані потенційними біомаркерами активності прогресування ­захворювання, що розширює розуміння потенційних нейропротек­тор­­них ефектів лікування.

Результати досліджень лікування розсіяного склерозу

вгору

Є два основні напрями лікування РС: засоби терапії ­загострень і хворобомодифікуюча терапія (ХМТ). Одним з ефективних препаратів ХМТ є окрелізумаб, який 2017 р. схвалений Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів (FDA) для застосування у лікуванні РС, та згодом і для ­лікування ППРС. В ­Україні окрелізумаб було схвалено того ж року. На конгресі ECTRIMS 2019 вчені ­доповідали про результати ­останніх досліджень щодо ефективності та безпеки ­зазначеного препа­рату. Сьогодні у світі лікування окрелізумабом отримує близько 120 тис. осіб. ­Результати подвійного сліпого періо­ду (DBP) і ­періоду ­подовженого спостереження (OLE) досліджень OPERA І, OPERA ІІ та ORATORIO свідчать про те, що пацієнти, які отримували окрелізумаб протягом 6 і ­більше років мали нижчий ризик прогресування інвалідизації при РРС і ППРС. Також ­тривале конт­рольоване ­спостереження за пацієнтами, які отриму­вали окрелізумаб, дали можливість оцінити як довготривалу безпеку препарату, так і розкрити деякі додаткові механізми впливу на перебіг захворювання.

У відкритому періоді дослід­жен­ня ІІІ фази ORATORIO пацієнтів із ППРС щодо зниження підтвердженого прогресування інвалідності (ППІ) визначено, що за показником у 24-тижневого ППІ за зміною балів по шкалі EDSS (Розширена шкала оцінки ступеня інвалідизації) частка тих, хто отримував окрелізумаб протягом 6,5 року була нижчою, ­порівняно з тими, хто був переведений на окрелізумаб із плацебо після подвійного сліпого періоду, тобто на 3 роки пізніше (52 ­проти 65 %; р = 0,002). На підставі аналізу показника функціонування верхніх кінцівок, визначеного за допомогою тесту з 9 лунками (9-HPT), ­установлено нижчий рівень ППІ у пацієнтів, які отримували ­окрелізумаб, порівняно з тими, хто перейшов на його застосування з плацебо в періоді подовженого спостереження (31 ­проти 43 %; р = 0,004). Отримані дані ­підтверджують, що ранній ­початок ліку­вання та тривалість його ­приймання впродовж 6,5 року препаратом призвів до зменшення ризику ­застосування інвалідного візка при ППРС на 43 % (р = 0,0113), порівняно з тими, хто розпочинав ­лікування тільки з періоду подовженого спостереження. На ­рисунку 1 наведено дані динаміки частки паці­єнтів, які потребують користування інвалідним візком (за показником ­шкали EDSS ≥ 7 балів) під час періоду спостереження в дослід­женні ORATORIO.

Результати дослід­жен­ня продемонстрували, що у пацієнтів із ППРС, які застосовували окрелізумаб, спостеріга­лася достовірна та клінічно обґрунтована перевага в уповільненні прогресування інвалідизації. Це обґрунтовує перевагу раннього і тривалого призначення препарату ­порівняно з відтермінованим початком терапії. Крім того, визначено ефективність переходу на терапію окрелізумабом або утримання на ньому.

Під час роботи конгресу були представлені результати тривалого спостереження щодо зменшенням частоти ­загострень і підтвердженого прогресування інвалідизації за 6 років лікування окрелізумабом пацієнтів із РРС. ­Зокрема, після завершення сліпого періоду досліджень OPERA I/OPERA II пацієнти були включені до періоду ­подовженого спостереження (OLE) для оцінювання довго­тривалої ефек­тивності, переносимості та безпеки окрелізу­мабу в осіб із рецидивними формами РС.

На початку періоду OLE пацієнтів групи ІНФβ-1a пере­вели на окрелізумаб. Вчені встановлювали річну частоту загострень (РЧЗ), 24-тижневе підтверджене ­прогресування інвалідизації (ППІ-24), 24-тижневе підтверджене зни­ження рівня інвалідизації та зміну середнього числа EDSS у подовженій фазі (OLE) досліджень OPERAI та OPERAII за методологією сліпої фази цих ­випробувань.

У більшості пацієнтів, яких пере­вели на окрелізумаб з ІНФ β-1a, річна частота загострень (РЧЗ) знизилась з 0,202 на рік до початку ­періоду зміни терапії (сліпий ­період дослід­жен­ня — 2 роки) до 0,043 за 4 роки після пере­ходу на окрелізумаб в періоді OLE (p = 0,05). Так, у більшості пацієнтів, які тривалий час отримували ­окрелізумаб, РЧЗ послідовно трималась низькою протягом 3 років подовженої фази дослід­жен­ня.

Результати тривалого спостереження за ­зменшенням РЧЗ і ППІ за 6 років лікування ­окрелізумабом ­пацієнтів із РРС продемонстрували, що наприкінці ­дослід­жен­ня кількість пацієнтів із ППІ-24 була ­меншою у групі, де трива­лий час застосовували окрелізумаб, порів­няно з тими, кого перевели з ІНФβ-1a на окрелізу­маб (19,2 проти 23,7 %; p = 0,046). ­

Наприкінці ­дослід­жен­ня кількість пацієнтів із під­твердженим зниженням рівня інвалідизації ­протягом 24 тижнів була більшою у ­групі, яка отримувала окрелізумаб ­довготривало, порівняно з переведеними з ­ІНФβ-1a на окрелізумаб (27,8 проти 23,1 %; p = 0,084). Порівняно з ­переведеними з ІНФ β-1a на окрелізумаб у групі пацієнтів тривалого застосування окрелізу­мабу ­зміна показників EDSS наприкінці дослід­жен­ня було ­нижчою (0,009 проти 0,081; p = 0,21). Зазначені ­результати ­представлено на рисунку 2.

За даними тривалого спостереження лікування (протягом 6 років і більше) дослідники дійшли ­висновку: чим раніше розпочати лікування ­окрелізумабом, тим кращим буде вплив на вповільнення подальшого прогресування захворювання та збереження функціональної активності пацієнтів із РС (Wolinsky etal., 2019).

Ефективність окрелізумабу в разі призначення замість попередньої хворобомодифікуючої терапії

вгору

Мета іншого дослід­жен­ня (CASTING) — оцінити прогресування РС у разі переходу на лікування ­окрелізумабом з іншої ХМТ. Пацієнти із РРРС, яким через брак ­належної відповіді ХМТ замінили на окрелізумаб, відмі­чали позитивнішу переносимість інтервенцій під час ­застосування вказаного препарату.

Для ­встановлення ефективності цих втручань вчені послуговувалися Анкетою ­опитування щодо ­задоволеності ­медикаментозним лікуванням версії II (TSQMII), яка розроблена для оцінювання стану пацієнтів із хронічними захворюваннями (Wijmeersch etal., 2019).

За отриманими даними проміжного аналізу, в ­більшості пацієнтів (дослід­жен­ня CASTING), які мали недостатню відповідь на попередню ХМТ (одним або двома препаратами), через рік після переходу на застосування окрелізумабу не виявлено ознак активності захворювання. У 86,9 % пацієнтів не зафіксовано нових клінічних ознак хвороби і змін під час магнітно-резонансної томографії (NEDA) (Vermersch etal., 2019).

Нові ланки в патогенезі розсіяного склерозу

вгору

На конгресі ECTRIMS 2019 значну увагу приділили також патогенетичним проблемам РС. Клінічні та рентгено­логічні обстеження стали основою для оцінювання терапевтичної ефективності лікарських засобів та активності захворювання, однак вони надають дещо обмежену ­оцінку патофізіологічного процесу захворювання, ­такого як запалення, ураження аксонів і демієлінізація. Тому ­зусилля вчених нині спрямовані на ранній пошук біомаркерів у спинномозковій рідині пацієнтів із РС.

Проте в найновіших дослід­жен­нях виявлено декілька біомаркерів для РС, які являють собою потенціал для діаг­ностики, прогнозування, моніторингу активності хвороби та реакції на лікування (Comabella and Montalban, 2014). Хоча натепер не існує встановлених біомаркерів, які вико­ристовують у клінічних випробуваннях, серед найперспективніших визнано ланцюг нейрофіламентів (НФ) (Lycke and Zetterberg, 2017).

НФ — це субодиниця нейрофіламентів, що створює аксональний і дендритний цитоскелет. Він вивільняється під час травми аксону, що робить його маркером ­ураження ­аксонів (Norgren еt al., 2003). Окрім наявності в спинно­мозковій рідині, НФ також може бути виявлений у крові завдяки використанню технології надчутливого масиву з молекулярною матрицею, так звана технологія Simoa (Gisslen etal., 2016).

Було доведено, що сироватковий НФ корелює з рецидивами, ­показниками EDSS, МРТ-ураженнями та атрофією головного та спинного мозку (Bar-Or etal., 2019). Його ­рівень знижувався у пацієнтів, які отримували лікування, спрямо­ва­не на модифікацію захворювання (Novakova еt al., 2017).

У дослід­жен­нях з РРС (OPERA I) та ППРС (ORATORIO) середній рівень НФ у плазмі та сироватці крові відповідно на початку вивчення був співставний. В обох дослідженнях зазначали зниження рівня НФ у разі лікування окрелізума­бом (рис. 3). Тому більшість пацієнтів досягла рівня нейро­філоментів у здорових людей. Зокрема, встановлено кореляцію рівня НФ із прогнозом погіршення ­інвалідизації, що свідчить про потенційну роль НФ у нейродегенерації.

Недоліком вказаного біомаркера є недостатня специфічність, оскільки на його рівень можуть впливати багато супут­ніх захворювань і чинників зовнішнього ­середовища. Проте подальші дослід­жен­ня в цьому напрямі допоможуть розширити розуміння активності захворювання. ­Учасники конгресу ECTRIMS 2019 зауважили, що НФ може ­стати першим біомаркером ­рідини, який застосовуватимуть для моніторингу терапевтичних ефектів у майбутніх рандомі­зо­ваних клінічних випробуваннях, а також свідчатиме про перспективи його використання в клінічних умовах.

Безпека застосування окрелізумабу

вгору

Дослід­жен­ня профілю безпеки препарату мають вирішальне значення для розуміння довготривалих переваг і ймовірних ризиків приймання окрелізумабу в ­пацієнтів із РС. ­Аналіз безпеки ґрунтується на інтегрованих даних (станом на січень 2019 р.) усіх пацієнтів, які отримували окрелізумаб у клінічних випробуваннях: фази II та III клінічних досліджень РС і ­відповідних періодів подовжених досліджень, VELOCE, CHORDS, CASTING, OBOE та ENSEMBLE. Так, частота побічних ефектів становила 252 (95 % ДІ 249–254) на 100 пацієнто-років. Серйозні ­побічні ефекти рапортувалися із частотою 7,33 (95 % ДІ 6,89–7,79) на 100 пацієнто-­років. Частота побічних реакцій, які призвели до ­припинення терапії, становила 1,08 (95 % ДІ 0,92–1,27) на 100 пацієнто-­років. Частота розвитку інфекційних ускладнень сягала позначки 76,7 (95 % ДІ 75,3–78,2) на 100 пацієнто-років. Для усіх пацієнтів, яким вводили окрелізумаб, бальна оцінка коливань частоти розвитку серйозних ускладнень інфекційного генезу за рік мала тенденцію до зростання на 100 пацієнто-­років (рис. 4).

На конгресі ECTRIMS 2019 учені продемонстрували співставні результати між групами пацієнтів, які отримували окрелізумаб та інтерферон. Так, частота серйозних побічних ефектів становила 6,9 і 8,7 % відповідно; серйоз­них інфекційних небажаних ефектів 1,3 і 2,9 % відповідно; рівень малігнізації 0,5 і 0,2 % відповідно (Hauser etal., 2017).

У доповіді T. Derfuss etal. було зазначено, що наявний очевидний зв’язок між ризиком виникнення серйозних інфекційних ускладнень і зниженим рівнем IgG (і менше для IgM або IgA). За понад 6 років терапії окрелізумабом (288 тижнів), середнє абсолютне зниження IgM ­становило: 0,78 г/л в OPERA (відносне зниження 55,4 %) і 0,77 г/л в ORATORIO (відносне зниження 53,7 %). Зниження концентрації IgG у сироватці в середньому дорівнювало 0,32 г/л за рік (-3,0 % за рік). Траєкторія зміни рівня IgA протягом ­спостереження була подібною до IgG. У більшості пацієнтів із РРС або ППРС рівень сироваткового імуноглобуліну залишався ­вищим за нижню межу норми протягом 6 років приймання окрелізумабу. Більшість серйозних інфекцій (інфекції сечовивідних шляхів і пневмонії) виникали при зниженні рівня імуноглобуліну нижче за нижню межу норми, що потребува­ло стандартної допомоги, при цьому пацієнти переважно зали­шалися на лікуванні окрелізумабом (Derfuss etal. 2019).

Під час конт­рольованих клінічних досліджень отрима­но відомості про випадки малігнізації в групі, де прийма­ли окрелізумаб, порівняно з плацебо. У межах дослід­жен­ня OPERA I і OPERA II діагностували шість таких ­випадків: чотири — у групі приймання окрелізумабу та два — у ­групі застосування інтерферону β -1а. Загалом під час дослід­жен­ня ORATORIO було встановлено 13 випадків малінізації — два в групі плацебо (0,8 %) та 11 — у групі застосу­вання окрелізу­мабу (2,3 %).

При об’єднанні даних трьох досліджень було виявлено, що рак молочної залози діагностували у 6 пацієнтів у ­групі із 781 осіб, які приймали окрелізумаб, і 0 ­випадків із 668 — у групі плацебо. Тобто для достовірної оцінки ризи­ку необ­хідне порівняння цього показника зі стандарти­зова­ним рівнем у зазначеному регіоні (Kappos etal., 2017).

Стандартизована за віком і статтю частота випадків ново­­утворень (зокрема, немеланомний рак шкіри) на 100 пацієнто-років в осіб, які приймали окрелізумаб, зали­ша­ла­ся стабільною впродовж усього періоду лікування. Протягом усього часу інтервенцій стандартизована за віком частота випадків раку грудей була стабільною (рис. 5). Щоріч­на частота випадків новоутворень раку грудей ­коливається і, ймовірніше, не залежить від часу ефекту впливу.

Отже, тривале спостереження та подальші постмаркетингові дослід­жен­ня мають продовжувати моніторити безпеку засто­сування окрелізумабу в пацієнтів із РС, ­зокрема як визначені, так і потенційні ризики.

Спостереження за вагітними, які приймають окрелізумаб

вгору

Відповідно до інструкції для медичного застосування лікарського засобу Окревус®, жінкам репродуктивного віку слід застосовувати конт­рацепцію під час лікування окрелізумабом і протягом шести місяців після останньої інфузії препарату. Однак вагітність не завжди вдається уникати. І випадки настання вагітності у пацієнток із РС, які отримали останню інфузію окрелізумабу менш ніж за 6 місяців до моменту запліднення ретельно відслідковують.

На конгресі ECTRIMS 2019 про такі випадки йшлося у доповіді вчених С. Oreja-Guevara etal. (2019). Щодо ­ймовірних ризиків для розвитку плода при застосуванні окрелізумабу у вагітних жінок нині бракує належних доказів. Також немає даних щодо числа В-клітин у ­немовлят людини після впливу на організм матері окрелізумабу. Проте раніше було відмічено деплеції периферичних B-клітин і лімфоцитопенію у немовлят, матері, яких отримували інші антитіла до CD20 під час ­вагітності. Варто пам’ятати про те, що окрелізумаб проникає через плацентарний бар’єр.

Зокрема, проводили дослід­жен­ня на тваринах щодо ­застосування окрелізумабу в разі вагітності. Було встановлено, що після введення окрелізумабу вагітним мавпам у дозуваннях, подібних чи вищих за ті, які застосовують за клінічних умов, спостерігали перинатальну смертність. Усе ж у разі народ­жен­ня потомства в експериментальних тварин, яким вводили окрелізумаб, у потомства ­відмічали деплецію популяцій B-клітин, токсичний вплив на ­нирки, кістковий мозок і яєчка. При ­цьому ознаки токсичного впливу в матері не виявляли.

Станом на 31 березня 2019 р. повідомляли про 267 випадків вагітностей жінок із РС (78 — у клінічних дослід­жен­нях; 189 — у постмаркетинговому періоді), які ­зазнали ­впливу ­окрелізумабу. Зафіксовано 62 народжені живими ­дитини, з них 57 (92 %) надалі зростали здоровими; ­решта 5 — ­народжені внаслідок передчасних пологів з ускладнен­нями (Oreja-Guevara etal., 2019).

Отримані дані не можуть достовірно свідчити про збільшення ризику несприятливих наслідків вагіт­ності/­плоду, пов’язаних з окрелізумабом. Поточні результати продовжу­ють оцінювати й далі, оскільки кількість вагіт­ностей ще є невеликою, що обмежує ­можливість робити відповідні висновки.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія при лікуванні розсіяного склерозу

вгору

Окремо під час ECTRIMS 2019 D.B. Clifford etal. обговорювали питання розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Прогресуюча мульти­фокальна лейкоенцефалопатія — це умовно-патологічна вірусна інфекція мозку, спричинена вірусом папіломи ­людини, яка виникає, як ­правило, в осіб з імунокомпрометацією, що може спричинити смерть або стійку втрату ­працездатності з вираженою інвалідиза­цією. Більшість ­випадків ПМЛ у пацієнтів із РС асоційовані та описані саме в тих осіб, які лікувалися препаратом наталізумаб.

Наразі відомо про сім підтверджених і п’ять ­можливих випадків ПМЛ у пацієнтів, яким вводили ­окрелізумаб. ­Однак з отриманих даних перед переведенням на окрелізумаб шість пацієнтів приймали ­наталізумаб, а один — фінголімод. Усі п’ять пацієнтів із можливим ПМЛ до пере­ходу на окрелізумб також отримували ­наталізумаб. Слід ­додати, що всі описані випадки були не смертельними.До того ж не зафіксовано підтверджених випадків ПМЛ, пов’язаних із терапією винятково окрелізумабом.

Підбиваючи підсумки, професор G. Giovannoni, консультант-невролог факультету медицини Лондонського університету королеви Марії, зазначив, що основна мета ліку­вання РС — це не лише фокус на зменшення кількості рецидивів і призупинення прогресування хвороби, а ­також важливим є зменшення її впливу на повсякденне ­життя осіб із РС і членів їхніх родин.

Результати ­ефективності окрелізумабу підкреслюють, що затримка прогресування та можливість запобігання ­інвалідизації більш виражена, якщо лікування застосовувати якомога раніше як при РРС, та і ППРС. Це підтверд­жує афоризм про те, що «час справді є головним і ­спинним мозком при РС».

Підготувала Галина Смолій