сховати меню

Вплив холіну на розвиток розладів сну та патогенез хвороби Альцгеймера

сторінки: 56-59

Холін як попередник нейромедіатора ацетилхоліну відіграє важливу роль у нейрональних процесах. Зниження активності холінергічних нейронів асоційоване з порушеннями функціонування головного мозку при хворобі Альцгеймера, особливо в осіб похилого віку, що призводить до зниження їхніх когнітивних функцій. До вашої уваги представлено огляд статті «Choline, sleep disturbances, and Alzheimer’s disease» авторів V. M. Pak і S. Newton, опублікованої у Journal of Aging Research & Clinical Practice (2018; 7: 91–99), де проаналізовано вплив холіну на розвиток розладів сну та патогенез хвороби Альцгеймера.

Понад 30 % осіб віком від 80 років страждають на деменцію, найпоширенішою формою якої є хвороба Альцгеймера (ХА) (Muir, 1997). Встановлення чинників ризику розвитку ХА допоможе зменшити її поширеність і сприятиме підвищенню якості ­життя осіб похилого віку. Дані дослід­жень ­свідчать про те, що існує зв’язок між рівнем холіну і процесами сну, розвитком і функціонуванням мозку. Однак, є потреба в подальших дослід­жен­нях, які були б спрямо­вані на уточнення ролі холіну в процесах депривації/порушення сну та зниження когнітивних функцій.

Взаємозв’язок між рівнем холіну і порушеннями сну

вгору

Розлади сну включають безсоння, порушення ­дихання, пов’язані зі сном рухові порушення, надмірну ­денну сонли­вість (Shi etal., 2017; Cote etal., 2003; Slater and Steier, 2012). Низький рівень холіну ­асоційований із ­симптомами сонли­вості в осіб із підозрою на апное уві сні (Pak etal., 2012). Відомо, що при розладах сну в ­людини знижується вміст ­холінвмісного фосфо­ліпіду плазмалогену (Chua etal., 2017). За даними ­дослід­жен­ня, у якому щури під час сну зазнавали ­переривчастої гіпо­ксії, зафіксовано зменшення в них ­імунореактивності до холінацетилтрансферази (ХАТ). Переривчаста гіпо­ксія під час сну була пов’язана зі зниженням ­активності ­цього ферменту через дефіцит холіну, наслідком чого стало зниження продукування ацетилхоліну. ­Оскільки у ­тварин виявляли ослаблену просторову робочу пам’ять, ці виснов­ки підтверджують попередні результати ­кореляції між зменшенням активності ХАТ і порушенням функції пам’яті (Row etal., 2007).

Дані дослід­жен­ня C. S. Moller-Levet etal. (2013) підтверджують, що зв’язок між порушенням сну і зниженням холінергічної функції нейронів ­частково зумовлений оксидативним стресом. Недостатня трива­лість сну призводить до підвищення рівня ­експресії у крові людини генів, пов’яза­них з оксидативним стресом, що знижує активність ХАТ і ­руйнує ­холінергічні нейро­ни в організмі мишей і в тканинних культурах (Flavin etal., 1993; McKinney, Jacksonville etal., 2005).

Тобто оксидативний стрес є ймовір­ним механізмом, через який дефіцит сну призводить до зниження рівня холіну та зменшення активності ХАТ, проте це ­потребує подальшого вивчення.

Вплив холіну на структуру сну

вгору

Загибель холінергічних нейронів, характерна для розвитку ХА, що призводить до зниження δ-активності на електроенце­фалограмі (ЕЕГ) під час REM-фази сну (Boissiere etal., 1997; Crowley etal., 2005). Відповідно до холінергічної гіпотези деменції, погіршення мислення та пам’яті при ХА пов’язане з ушкод­жен­ням холінер­гічних ­нейронів базальних ядер переднього мозку (Muir, 1997). Вони беруть участь в активації кори мозку в разі неспання і в REM-фазі сну (Jones, 2004).

Холінергічні нейрони базального перед­нього мозку можуть відігравати центральну роль у регулюванні циклу сон/неспання під час REM-фази сну (Buzsaki etal., 1988; Duque etal., 2000).

Апное під час сну і хвороба Альцгеймера

вгору

Дані метааналізу п’яти одномоментних ­поперечних поглиб­лених (крос-секційних) досліджень, присвячених зв’язку між обструктивним апное уві сні і ХА, підтвердили, що це порушення вп’ятеро частіше ­спостерігається у пацієнтів із ХА, ніж в осіб того ж віку з типовим когнітивним функціо­ну­ванням (Emamian etal., 2016).

Так, в окремому ­дослід­жен­ні ­обструктивне апное під час сну було наявне майже в половини з 21 особи з ­деменцією з імовірною ХА порівняно з 23 здорови­ми суб’єктами конт­рольної групи (Reynolds etal., 1985).

Серцево-­судинні ускладнення і зниження якості сну, пов’язані з обструктивним апное уві сні, можуть призводити до подальшого розвитку когнітивної дисфункції та посилювати прогресуван­ня і тяжкість ХА (Bliwise, 2013).

Дефіцит холіну при хворобі Альцгеймера

вгору

Знижена активність ХАТ й ­ацетилхолінестерази (АХЕ) — найпоширеніша ознака дефіциту нейро­трансмітерів у пацієнтів із ХА порівняно зі ­здоровими ­особами (Bartus etal., 1982). Пацієнти з тяжкою ХА ­демонструють на 85–90 % менший вміст ХАТ та АХЕ, а з помірною — на 35–50 % нижчий рівень ­активності ХАТ (Giacobini etal., 2003). Водночас зниження ­рівня синтезу ацетилхоліну корелює значною ­мірою з погір­шенням когнітивної функції у пацієнтів із ХА (Francis, 2005). Дані дослідження концентрації ліпідів у ­посмертних зразках префронтальної кори ­підтвердили, що у пацієнтів із ХА спостерігалося значне ­зменшення концентрації холіну, який є складовою плазмалогену (на 73 %), тоді як вміст інших фосфоліпідів лишався незмінним. Тобто нижчий рівень холіну є характерною особливістю ХА (Igarashi et al., 2005).

У дослідженні J. P. Wisor et al. (2005) із ­використанням моделі ХА у генетично модифікованих мишей лінії Tg2576 установлено, що у тварин із зумовленим віком відкладанням у мозку β-амілоїду спостерігалися порушення сну, подібні до таких у пацієнтів із ХА. Вчені припускають, що це може бути пов’язано з ­холінергічним дефіцитом у мишей зі змодельованою ХА. На цій же моделі було продемонстровано тривалість ­циркадного ­періоду понад 24 години і вищу частоту коливань на ЕЕГ під час сну в мишей із ХА, ніж у тварин дикого типу (контрольна група).

Крім того, виявлено кореляцію між генетичними варіантами ХАТ і ХА. K.-W. Kim et al. (2004), проаналізувавши дані пацієнтів із ХА (n = 246) та учасників групи контролю (n = 561) показали, що полі­морфізм G +4 A гена ХАТ, у тісній взаємодії з аполіпротеїном E ε4, пов’язаний із вищою в 3,25 раза ймовірністю ­розвитку ХА. Встановлено, що середній вік початку ХА під час ­аналізу активності ХАТ був меншим у носіїв генотипу АА, ніж AG або GG, незалежно від наявності алеля аполіпротеї­ну E ε4 (Kim etal., 2004). Ацетилхолін відіграє значну роль у формуванні та координації пам’яті, зниження його ­активності в межах ­холінергічного шляху пов’язане з порушенням пам’яті, зокрема при ХА (Hasselmo, 1999; Micheau, Marighetto, 2011).

За даними рандомізованого подвійного сліпого конт­ро­льованого плацебо дослід­жен­ня Spiers etal. (1996), показники вербальної пам’яті в осіб похилого віку поліпшувалися при вживанні цитиколіну з їжею в ­дозуванні 1000 мг/добу. В іншо­му подвійному сліпому дослід­женні пацієнти з ХА отримували соєвий лецитин — попередник ацетилхоліну (містить 90 % фосфатидилхоліну й лізофосфатидилхоліну) в дозуванні 20–25 г/добу протягом шести місяців. Результа­ти багаторазових тестів продемонстрували помірне ­поліпшення показників ­орієнтації, вербальної пам’яті, самообслуговування тощо (Little etal., 1985).

Процеси експресії генів і роль холіну в патогенезі хвороби Альцгеймера

вгору

У пацієнтів із ХА вивчали процеси експресії генів для оцінювання рівнів ХАТ за допомогою методу гібридизації in situ у хвостатому ядрі, лушпині сочевицеподібного ядра (путамен) і вентральному стріатумі (Boissiere etal., 1997). Його результати засвідчили зменшення ­активності мРНК ­ферменту в холінергічних нейронах ­вентрального стріатуму, ­особливо в найуразливіших до нейродегенеративного ­процесу. Зниження рівня експресії мРНК ХАТ (пригнічувальна ­регуля­ція) може посилювати загибель холінергічних нейро­нів смугас­того тіла: за допомогою методів ­імуногістохімії зафіксо­вано, що їхня кількість зменшується після смерті хворих на ХА (Lehericy etal., 1989; Selden etal., 1994).

Активність та експресію ХАТ у базальних відділах ­переднього мозку впродовж періо­дів поведінко­вої активності та під час сну/­неспання аналізували M. A. Greco etal. (1999). Отримані результати продемонстрували високий рівень експресії мРНК ХАТ під час REM-­фази сну, середній — повільного сну, низький — неспання.

B. Nadorp etal. (2014) досліджували ­опосередковане мікро­РНК регулювання транскриптів мРНК, ­задіяних у синтезі ацетил­холіну, його пакуванні у везикули та руйнуванні. Загалом це ті самі мікроРНК, які регулюють деградацію ацетил­холіну, що вказує на новий механізм конт­ролю за холінергічним сигнальним шляхом — за допомогою регуляції деградації АХЕ за участю мікроРНК. Це може стати в нагоді для розуміння як базових, так і трансляційних аспектів розладів, пов’язаних із нейрозапаленням. Адже ­визначення ­рівня мікро­РНК у крові може бути ідеальним методом, оскільки він є доступним і малоінвазивним. Продемонстро­вано, що експресія гена в крові щурів супроводжується одночасною експресією близько 56 % генів у тканині мозку (Witt etal., 2013). Дослід­жен­ня мікроРНК АХЕ має ­важливе значення для формування методів лікування порушень сну і ХА.

Описано роль холінергічної системи в межах ретикулярної активаційної системи, яка водночас індукує та модулює REM-фазу за висхідними проекційними шляхами до інтраламінарних ядер таламуса (для модуляції активності таламо­кортикальних мереж у станах сну/неспання), а за низхідними — до понтомедулярної ретикулярної формації (Garcia-Rill etal., 2008).

Автори наголошують на ­потребі проведення подальших дослід­жен­ь за участю пацієнтів для вивчення зв’язку між роллю холіну та його метаболітів, депривацією/порушеннями сну, такими як обструктивне апное уві сні, та прогресуванням ХА.

Зв’язок між холіном і когнітивною дисфункцією

вгору

Холін відіграє суттєву роль у когнітивних ­процесах, зокрема тих, що відповідають за пам’ять і навчання (Davies, 1999). Зменшення рівня активності холінергічних нейронів, як правило, пов’язане з ­аномаліями розвитку головного мозку при ХА, які призводять до зниження когнітивних функцій у таких пацієнтів (Muir, 1997; Zeisel and Blusztajn, 1994). Високо­афінний транспортер холіну доставляє його з ­позаклітинного простору до пресинаптичних терміналей, у такий ­спосіб забезпечуючи оптимальний синтез ­ацетилхоліну й ­холінергічну передачу (Sarterand Parikh, 2005). ­Тобто зменшення високо­афінного поглинання холіну асоційоване зі зниженням здатності виконувати завдання, які потребують підвище­ної ­уваги.

J. M. Cermak etal. (1998) досліджували вплив холіну на розвиток гіпокампа мозку у вагітних щурів лінії Sprague-Dawley. Вчені виявили, що щурів, матерям яких ­додавали холін до раціону, можна ідентифікувати навіть у ­старечому віці за показ­никами функціонування ­пам’яті. І навпаки, коли у самок під час вагітності спостерігався дефіцит холіну, їхні нащадки мали стійке погіршення показників пам’яті та когнітивну дисфункцію (Zeisel, 2006).

У дослідженні C. Poly etal. (2011) за участю 1391 пацієн­та без неврологічних ­ускладнень виявлено, що додаткове споживання холіну зумовлювало поліпшення вербальної та зорової пам’яті. Холін мав значущий вплив на увагу та пам’ять (Sarter and Parikh, 2005). У рандомізованому конт­рольованому дослід­жен­ні за участю 76 паці­єнтів з астмою, які вживали холін у дозуванні 1500 мг двічі на день упродовж шести місяців, зафіксовано пригнічення імунно­го запалення та окиснювального стресу, ­відповідно, ­впливу на когнітивні функції (Mehta etal., 2010).

Механізм дії холіну до кінця не вивчений, потен­ційним його поясненням є захисний ефект агоніста ­нікотинового ацетилхолінового рецептора (nAChR) на розвиток запалення органів дихання через холінергічний протизапальний шлях (Gallowitsch-Puerta, Tracey, 2005; Wang etal., 2003).

Вплив холінергічної дисфункції на виникнення когнітивних розладів, як при ХА, може стати важливим біомаркером для вияв­лення пацієнтів із високим ­ризиком цих порушень, а тому потребує ретельного подальшого вивчення.

Досліджен­ня впливу холіну при порушеннях сну та хворобі Альцгеймера

вгору

У дослід­жен­ні K. Crowley etal. (2005) за участю семи паці­єнтів із ХА і восьми учасників групи конт­ролю такого ж віку виявлено різницю між δ-хвилями під час сну і патологічною δ-активністю. Загибель холінергічних нейро­нів, яка спостері­гається при ХА, може призводити до зниження генерації δ-ритмів на фізіологічному рівні. Розмір вибірки був ­замалий, щоб отримати переконливі висновки. Під час дослід­ження 145 пацієнтів із доклінічною стадією ХА, якість сну вимірювали протягом двох тижнів за допомогою актиграфа (прилад, що реєструє час сну й неспання). ­

Відомо, що поганий сон може позначатись на відкладенні амілоїду, оскільки хронічний дефіцит сну підвищує нейрональну активність, призводячи до ­надлишку розчинного β-амілоїду, внаслідок чого можуть утворитися амілоїдні бляшки (Juet al., 2013). Проте у дослід­жен­ні не вивчали інші маркери доклінічної стадії ХА, зокрема рівень холіну або активність ХАТ/АХЕ. А також не оцінювали зв’язок інших пов’язаних зі сном змінних, окрім якості та кількості сну, із відкладанням амілоїду.

Так, у дослід­жен­ні K. E. Moe etal. (1995) у 78 ­пацієнтів із ХА та 38 здорових суб’єктів конт­рольної групи за допомогою короткої шкали оцінювання психічного статусу (MMSE) та шкали оцінювання деменції (DRS) визначали показники пам’яті, когнітивного і щоденного функціонування, ­пов’язані зі сном. Пере­важно час неспання протягом ночі та триваліші затримки REM-фази сну асоціювалися з ­порушенням когнітивних функцій і холінергічним дефіцитом у ­пацієнтів із ХА.

Роль холіну в терапії хвороби Альцгеймера

вгору

За даними рандомізованого конт­рольованого дослід­ження P. A. Spiers etal. (1996), у пацієнтів із ХА, які отримували цити­колін у дозуванні 2000 мг/добу, спостерігали краще негайне та відтерміноване відновлення показників пам’яті порівняно з особами з групи плацебо. Дані чотирьох клінічних досліджень, у яких пацієнти з ХА отримували цитиколін, підтвердили, що вони досягали кращих показників за шкалами оцінювання когнітивної функції порівняно з учасниками конт­рольних груп (Cacabelos etal., 1996; Alvarez etal., 1999).

Лікування пацієнтів із легкою та помірною формами ХА холіну альфосцератом у дозуванні 400 мг тричі на день протягом 90 днів сприяло суттєвому поліпшенню стану при оцінюванні за MMSE, шкалою глобального погіршення когнітивних функцій (GDS), шкалою оцінювання ХА (ADAS) і шкалою оцінювання загального клінічного враження (CGI). Зокрема, у групі ­плацебо показники лишалися незмінними або погіршувалися (DeJesus Moreno Moreno, 2003). У декількох дослід­жен­нях виявлено позитивні результати при вживанні добавок холіну альфо­сцерату в пацієнтів із ХА (Amenta etal., 2001). На думку авторів, не всі аспекти ­утворення й мета­болізму холіну та його впливу на біосинтез ацетил­холіну ­уточнені. Імовірно, що різні холінергічні попередники можуть мати неоднакові ефекти, необхідно ­продовжити його ­вивчення для отримання достовірних доказових даних щодо визначення ефективного лікування пацієнтів із ХА.

Висновок

вгору

Аналізуючи несприятливий вплив порушень сну на холінергічний шлях, низького рівня холіну/ХАТ/АХЕ на перебіг ХА та її зв’язок із низькою якістю сну, автори статті наголошують, що лише в ­небагатьох ­дослідженнях вивчали кореляцію між розладами сну, ­холінергічним шляхом і ХА. Вивчення змін у холінергіч­них системах та ­їхнього впливу на пам’ять, ­зв’язків порушення сну, ­холіну та ХА потребує масштабних клінічних дослід­жень. Зокрема, йдеться про механізм, за яким недостатній сон може чинити вплив на холі­нергічний шлях. Чи знижує порушення сну рівень холіну* й активність ХАТ/АХЕ ­через окиснювальний стрес, ­запалення тощо. А ­також, що погіршує роботу нейро­медіаторів або функціо­нування ­частин мозку через пору­шення сну, які відіграють ­суттєву роль у процесах пам’яті та уваги.

* Один із препаратів холіну альфосцерату, що представ­ле­ний ­сьогод­ні на фармацевтичному ­ринку ­України, зареєстро­вано під торговельною назвою Центролін (ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ»).

Підготувала Олена Коробка

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2019 Рік

Зміст випуску 10 (111), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.Я. Пішель, Т.Ю. Ільницька, М.Ю. Полив’яна

  3. М.М. Орос, О.В. Тодавчич

  4. Т. Матіяш, А. Бондарчук

Зміст випуску 9 (110), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. С.Г. Бурчинский

  3. С.Г. Бурчинский

Зміст випуску 8 (109), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А. Г. Кириченко, А. Ф. Нечай, Н. О. Смульська, Т. І. Стеценко

Зміст випуску 7 (108), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина, Ю.К. Реминяк

  3. Н.А. Науменко, В.И. Харитонов

  4. М.О. Матусова, І.А. Марценковський

Зміст випуску 6 (107), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкіна

  4. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина

  5. Т.В. Руда

  6. А.А. Криштафор

Зміст випуску 5 (106), 2019

  1. И.А.Марценковский, А.В.Каптильцева

  2. В.Ю.Паробій

  3. Ю.А. Крамар

  4. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. В.И.Харитонов, Ю.М. Винник, Г.И. Селюков

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев,

  8. Н.А. Максименко

  9. И.И. Марценковская, М.В. Нестеренко, Ю.А. Войтенко, Д.И. Марценковский, К.В. Дубовик, О.С.Ващенко

  10. Д.В. Иванов

  11. М.М. Орос, Р.Ю. Яцинин

  12. Н.К. Свиридова, Т.В. Чередніченко

  13. С.Г. Бурчинский

Зміст випуску 4 (105), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкина

  4. Л. Шаттенбург, Я. Кульчинський

  5. Є.І. Суковський

Зміст випуску 3 (104), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. К.В. Дубовик, І.А. Марценковський

Зміст випуску 1 (102), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.В. Шейко

  3. В.Ю. Мартинюк

  4. І.А. Марценковський, І.І. Марценковська

  5. А.Е. Дубенко, Ю.А. Бабкина

  6. Ю.А. Крамар

Випуски поточного року

Зміст випуску 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.