Вплив холіну на розвиток розладів сну та патогенез хвороби Альцгеймера

Холін як попередник нейромедіатора ацетилхоліну відіграє важливу роль у нейрональних процесах. Зниження активності холінергічних нейронів асоційоване з порушеннями функціонування головного мозку при хворобі Альцгеймера, особливо в осіб похилого віку, що призводить до зниження їхніх когнітивних функцій. До вашої уваги представлено огляд статті «Choline, sleep disturbances, and Alzheimer’s disease» авторів V. M. Pak і S. Newton, опублікованої у Journal of Aging Research & Clinical Practice (2018; 7: 91–99), де проаналізовано вплив холіну на розвиток розладів сну та патогенез хвороби Альцгеймера.

Понад 30 % осіб віком від 80 років страждають на деменцію, найпоширенішою формою якої є хвороба Альцгеймера (ХА) (Muir, 1997). Встановлення чинників ризику розвитку ХА допоможе зменшити її поширеність і сприятиме підвищенню якості ­життя осіб похилого віку. Дані дослід­жень ­свідчать про те, що існує зв’язок між рівнем холіну і процесами сну, розвитком і функціонуванням мозку. Однак, є потреба в подальших дослід­жен­нях, які були б спрямо­вані на уточнення ролі холіну в процесах депривації/порушення сну та зниження когнітивних функцій.

Взаємозв’язок між рівнем холіну і порушеннями сну

Розлади сну включають безсоння, порушення ­дихання, пов’язані зі сном рухові порушення, надмірну ­денну сонли­вість (Shi etal., 2017; Cote etal., 2003; Slater and Steier, 2012). Низький рівень холіну ­асоційований із ­симптомами сонли­вості в осіб із підозрою на апное уві сні (Pak etal., 2012). Відомо, що при розладах сну в ­людини знижується вміст ­холінвмісного фосфо­ліпіду плазмалогену (Chua etal., 2017). За даними ­дослід­жен­ня, у якому щури під час сну зазнавали ­переривчастої гіпо­ксії, зафіксовано зменшення в них ­імунореактивності до холінацетилтрансферази (ХАТ). Переривчаста гіпо­ксія під час сну була пов’язана зі зниженням ­активності ­цього ферменту через дефіцит холіну, наслідком чого стало зниження продукування ацетилхоліну. ­Оскільки у ­тварин виявляли ослаблену просторову робочу пам’ять, ці виснов­ки підтверджують попередні результати ­кореляції між зменшенням активності ХАТ і порушенням функції пам’яті (Row etal., 2007).

Дані дослід­жен­ня C. S. Moller-Levet etal. (2013) підтверджують, що зв’язок між порушенням сну і зниженням холінергічної функції нейронів ­частково зумовлений оксидативним стресом. Недостатня трива­лість сну призводить до підвищення рівня ­експресії у крові людини генів, пов’яза­них з оксидативним стресом, що знижує активність ХАТ і ­руйнує ­холінергічні нейро­ни в організмі мишей і в тканинних культурах (Flavin etal., 1993; McKinney, Jacksonville etal., 2005).

Тобто оксидативний стрес є ймовір­ним механізмом, через який дефіцит сну призводить до зниження рівня холіну та зменшення активності ХАТ, проте це ­потребує подальшого вивчення.

Вплив холіну на структуру сну

Загибель холінергічних нейронів, характерна для розвитку ХА, що призводить до зниження δ-активності на електроенце­фалограмі (ЕЕГ) під час REM-фази сну (Boissiere etal., 1997; Crowley etal., 2005). Відповідно до холінергічної гіпотези деменції, погіршення мислення та пам’яті при ХА пов’язане з ушкод­жен­ням холінер­гічних ­нейронів базальних ядер переднього мозку (Muir, 1997). Вони беруть участь в активації кори мозку в разі неспання і в REM-фазі сну (Jones, 2004).

Холінергічні нейрони базального перед­нього мозку можуть відігравати центральну роль у регулюванні циклу сон/неспання під час REM-фази сну (Buzsaki etal., 1988; Duque etal., 2000).

Апное під час сну і хвороба Альцгеймера

Дані метааналізу п’яти одномоментних ­поперечних поглиб­лених (крос-секційних) досліджень, присвячених зв’язку між обструктивним апное уві сні і ХА, підтвердили, що це порушення вп’ятеро частіше ­спостерігається у пацієнтів із ХА, ніж в осіб того ж віку з типовим когнітивним функціо­ну­ванням (Emamian etal., 2016).

Так, в окремому ­дослід­жен­ні ­обструктивне апное під час сну було наявне майже в половини з 21 особи з ­деменцією з імовірною ХА порівняно з 23 здорови­ми суб’єктами конт­рольної групи (Reynolds etal., 1985).

Серцево-­судинні ускладнення і зниження якості сну, пов’язані з обструктивним апное уві сні, можуть призводити до подальшого розвитку когнітивної дисфункції та посилювати прогресуван­ня і тяжкість ХА (Bliwise, 2013).

Дефіцит холіну при хворобі Альцгеймера

Знижена активність ХАТ й ­ацетилхолінестерази (АХЕ) — найпоширеніша ознака дефіциту нейро­трансмітерів у пацієнтів із ХА порівняно зі ­здоровими ­особами (Bartus etal., 1982). Пацієнти з тяжкою ХА ­демонструють на 85–90 % менший вміст ХАТ та АХЕ, а з помірною — на 35–50 % нижчий рівень ­активності ХАТ (Giacobini etal., 2003). Водночас зниження ­рівня синтезу ацетилхоліну корелює значною ­мірою з погір­шенням когнітивної функції у пацієнтів із ХА (Francis, 2005). Дані дослідження концентрації ліпідів у ­посмертних зразках префронтальної кори ­підтвердили, що у пацієнтів із ХА спостерігалося значне ­зменшення концентрації холіну, який є складовою плазмалогену (на 73 %), тоді як вміст інших фосфоліпідів лишався незмінним. Тобто нижчий рівень холіну є характерною особливістю ХА (Igarashi et al., 2005).

У дослідженні J. P. Wisor et al. (2005) із ­використанням моделі ХА у генетично модифікованих мишей лінії Tg2576 установлено, що у тварин із зумовленим віком відкладанням у мозку β-амілоїду спостерігалися порушення сну, подібні до таких у пацієнтів із ХА. Вчені припускають, що це може бути пов’язано з ­холінергічним дефіцитом у мишей зі змодельованою ХА. На цій же моделі було продемонстровано тривалість ­циркадного ­періоду понад 24 години і вищу частоту коливань на ЕЕГ під час сну в мишей із ХА, ніж у тварин дикого типу (контрольна група).

Крім того, виявлено кореляцію між генетичними варіантами ХАТ і ХА. K.-W. Kim et al. (2004), проаналізувавши дані пацієнтів із ХА (n = 246) та учасників групи контролю (n = 561) показали, що полі­морфізм G +4 A гена ХАТ, у тісній взаємодії з аполіпротеїном E ε4, пов’язаний із вищою в 3,25 раза ймовірністю ­розвитку ХА. Встановлено, що середній вік початку ХА під час ­аналізу активності ХАТ був меншим у носіїв генотипу АА, ніж AG або GG, незалежно від наявності алеля аполіпротеї­ну E ε4 (Kim etal., 2004). Ацетилхолін відіграє значну роль у формуванні та координації пам’яті, зниження його ­активності в межах ­холінергічного шляху пов’язане з порушенням пам’яті, зокрема при ХА (Hasselmo, 1999; Micheau, Marighetto, 2011).

За даними рандомізованого подвійного сліпого конт­ро­льованого плацебо дослід­жен­ня Spiers etal. (1996), показники вербальної пам’яті в осіб похилого віку поліпшувалися при вживанні цитиколіну з їжею в ­дозуванні 1000 мг/добу. В іншо­му подвійному сліпому дослід­женні пацієнти з ХА отримували соєвий лецитин — попередник ацетилхоліну (містить 90 % фосфатидилхоліну й лізофосфатидилхоліну) в дозуванні 20–25 г/добу протягом шести місяців. Результа­ти багаторазових тестів продемонстрували помірне ­поліпшення показників ­орієнтації, вербальної пам’яті, самообслуговування тощо (Little etal., 1985).

Процеси експресії генів і роль холіну в патогенезі хвороби Альцгеймера

У пацієнтів із ХА вивчали процеси експресії генів для оцінювання рівнів ХАТ за допомогою методу гібридизації in situ у хвостатому ядрі, лушпині сочевицеподібного ядра (путамен) і вентральному стріатумі (Boissiere etal., 1997). Його результати засвідчили зменшення ­активності мРНК ­ферменту в холінергічних нейронах ­вентрального стріатуму, ­особливо в найуразливіших до нейродегенеративного ­процесу. Зниження рівня експресії мРНК ХАТ (пригнічувальна ­регуля­ція) може посилювати загибель холінергічних нейро­нів смугас­того тіла: за допомогою методів ­імуногістохімії зафіксо­вано, що їхня кількість зменшується після смерті хворих на ХА (Lehericy etal., 1989; Selden etal., 1994).

Активність та експресію ХАТ у базальних відділах ­переднього мозку впродовж періо­дів поведінко­вої активності та під час сну/­неспання аналізували M. A. Greco etal. (1999). Отримані результати продемонстрували високий рівень експресії мРНК ХАТ під час REM-­фази сну, середній — повільного сну, низький — неспання.

B. Nadorp etal. (2014) досліджували ­опосередковане мікро­РНК регулювання транскриптів мРНК, ­задіяних у синтезі ацетил­холіну, його пакуванні у везикули та руйнуванні. Загалом це ті самі мікроРНК, які регулюють деградацію ацетил­холіну, що вказує на новий механізм конт­ролю за холінергічним сигнальним шляхом — за допомогою регуляції деградації АХЕ за участю мікроРНК. Це може стати в нагоді для розуміння як базових, так і трансляційних аспектів розладів, пов’язаних із нейрозапаленням. Адже ­визначення ­рівня мікро­РНК у крові може бути ідеальним методом, оскільки він є доступним і малоінвазивним. Продемонстро­вано, що експресія гена в крові щурів супроводжується одночасною експресією близько 56 % генів у тканині мозку (Witt etal., 2013). Дослід­жен­ня мікроРНК АХЕ має ­важливе значення для формування методів лікування порушень сну і ХА.

Описано роль холінергічної системи в межах ретикулярної активаційної системи, яка водночас індукує та модулює REM-фазу за висхідними проекційними шляхами до інтраламінарних ядер таламуса (для модуляції активності таламо­кортикальних мереж у станах сну/неспання), а за низхідними — до понтомедулярної ретикулярної формації (Garcia-Rill etal., 2008).

Автори наголошують на ­потребі проведення подальших дослід­жен­ь за участю пацієнтів для вивчення зв’язку між роллю холіну та його метаболітів, депривацією/порушеннями сну, такими як обструктивне апное уві сні, та прогресуванням ХА.

Зв’язок між холіном і когнітивною дисфункцією

Холін відіграє суттєву роль у когнітивних ­процесах, зокрема тих, що відповідають за пам’ять і навчання (Davies, 1999). Зменшення рівня активності холінергічних нейронів, як правило, пов’язане з ­аномаліями розвитку головного мозку при ХА, які призводять до зниження когнітивних функцій у таких пацієнтів (Muir, 1997; Zeisel and Blusztajn, 1994). Високо­афінний транспортер холіну доставляє його з ­позаклітинного простору до пресинаптичних терміналей, у такий ­спосіб забезпечуючи оптимальний синтез ­ацетилхоліну й ­холінергічну передачу (Sarterand Parikh, 2005). ­Тобто зменшення високо­афінного поглинання холіну асоційоване зі зниженням здатності виконувати завдання, які потребують підвище­ної ­уваги.

J. M. Cermak etal. (1998) досліджували вплив холіну на розвиток гіпокампа мозку у вагітних щурів лінії Sprague-Dawley. Вчені виявили, що щурів, матерям яких ­додавали холін до раціону, можна ідентифікувати навіть у ­старечому віці за показ­никами функціонування ­пам’яті. І навпаки, коли у самок під час вагітності спостерігався дефіцит холіну, їхні нащадки мали стійке погіршення показників пам’яті та когнітивну дисфункцію (Zeisel, 2006).

У дослідженні C. Poly etal. (2011) за участю 1391 пацієн­та без неврологічних ­ускладнень виявлено, що додаткове споживання холіну зумовлювало поліпшення вербальної та зорової пам’яті. Холін мав значущий вплив на увагу та пам’ять (Sarter and Parikh, 2005). У рандомізованому конт­рольованому дослід­жен­ні за участю 76 паці­єнтів з астмою, які вживали холін у дозуванні 1500 мг двічі на день упродовж шести місяців, зафіксовано пригнічення імунно­го запалення та окиснювального стресу, ­відповідно, ­впливу на когнітивні функції (Mehta etal., 2010).

Механізм дії холіну до кінця не вивчений, потен­ційним його поясненням є захисний ефект агоніста ­нікотинового ацетилхолінового рецептора (nAChR) на розвиток запалення органів дихання через холінергічний протизапальний шлях (Gallowitsch-Puerta, Tracey, 2005; Wang etal., 2003).

Вплив холінергічної дисфункції на виникнення когнітивних розладів, як при ХА, може стати важливим біомаркером для вияв­лення пацієнтів із високим ­ризиком цих порушень, а тому потребує ретельного подальшого вивчення.

Досліджен­ня впливу холіну при порушеннях сну та хворобі Альцгеймера

У дослід­жен­ні K. Crowley etal. (2005) за участю семи паці­єнтів із ХА і восьми учасників групи конт­ролю такого ж віку виявлено різницю між δ-хвилями під час сну і патологічною δ-активністю. Загибель холінергічних нейро­нів, яка спостері­гається при ХА, може призводити до зниження генерації δ-ритмів на фізіологічному рівні. Розмір вибірки був ­замалий, щоб отримати переконливі висновки. Під час дослід­ження 145 пацієнтів із доклінічною стадією ХА, якість сну вимірювали протягом двох тижнів за допомогою актиграфа (прилад, що реєструє час сну й неспання). ­

Відомо, що поганий сон може позначатись на відкладенні амілоїду, оскільки хронічний дефіцит сну підвищує нейрональну активність, призводячи до ­надлишку розчинного β-амілоїду, внаслідок чого можуть утворитися амілоїдні бляшки (Juet al., 2013). Проте у дослід­жен­ні не вивчали інші маркери доклінічної стадії ХА, зокрема рівень холіну або активність ХАТ/АХЕ. А також не оцінювали зв’язок інших пов’язаних зі сном змінних, окрім якості та кількості сну, із відкладанням амілоїду.

Так, у дослід­жен­ні K. E. Moe etal. (1995) у 78 ­пацієнтів із ХА та 38 здорових суб’єктів конт­рольної групи за допомогою короткої шкали оцінювання психічного статусу (MMSE) та шкали оцінювання деменції (DRS) визначали показники пам’яті, когнітивного і щоденного функціонування, ­пов’язані зі сном. Пере­важно час неспання протягом ночі та триваліші затримки REM-фази сну асоціювалися з ­порушенням когнітивних функцій і холінергічним дефіцитом у ­пацієнтів із ХА.

Роль холіну в терапії хвороби Альцгеймера

За даними рандомізованого конт­рольованого дослід­ження P. A. Spiers etal. (1996), у пацієнтів із ХА, які отримували цити­колін у дозуванні 2000 мг/добу, спостерігали краще негайне та відтерміноване відновлення показників пам’яті порівняно з особами з групи плацебо. Дані чотирьох клінічних досліджень, у яких пацієнти з ХА отримували цитиколін, підтвердили, що вони досягали кращих показників за шкалами оцінювання когнітивної функції порівняно з учасниками конт­рольних груп (Cacabelos etal., 1996; Alvarez etal., 1999).

Лікування пацієнтів із легкою та помірною формами ХА холіну альфосцератом у дозуванні 400 мг тричі на день протягом 90 днів сприяло суттєвому поліпшенню стану при оцінюванні за MMSE, шкалою глобального погіршення когнітивних функцій (GDS), шкалою оцінювання ХА (ADAS) і шкалою оцінювання загального клінічного враження (CGI). Зокрема, у групі ­плацебо показники лишалися незмінними або погіршувалися (DeJesus Moreno Moreno, 2003). У декількох дослід­жен­нях виявлено позитивні результати при вживанні добавок холіну альфо­сцерату в пацієнтів із ХА (Amenta etal., 2001). На думку авторів, не всі аспекти ­утворення й мета­болізму холіну та його впливу на біосинтез ацетил­холіну ­уточнені. Імовірно, що різні холінергічні попередники можуть мати неоднакові ефекти, необхідно ­продовжити його ­вивчення для отримання достовірних доказових даних щодо визначення ефективного лікування пацієнтів із ХА.

Висновок

Аналізуючи несприятливий вплив порушень сну на холінергічний шлях, низького рівня холіну/ХАТ/АХЕ на перебіг ХА та її зв’язок із низькою якістю сну, автори статті наголошують, що лише в ­небагатьох ­дослідженнях вивчали кореляцію між розладами сну, ­холінергічним шляхом і ХА. Вивчення змін у холінергіч­них системах та ­їхнього впливу на пам’ять, ­зв’язків порушення сну, ­холіну та ХА потребує масштабних клінічних дослід­жень. Зокрема, йдеться про механізм, за яким недостатній сон може чинити вплив на холі­нергічний шлях. Чи знижує порушення сну рівень холіну* й активність ХАТ/АХЕ ­через окиснювальний стрес, ­запалення тощо. А ­також, що погіршує роботу нейро­медіаторів або функціо­нування ­частин мозку через пору­шення сну, які відіграють ­суттєву роль у процесах пам’яті та уваги.

* Один із препаратів холіну альфосцерату, що представ­ле­ний ­сьогод­ні на фармацевтичному ­ринку ­України, зареєстро­вано під торговельною назвою Центролін (ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ»).

Підготувала Олена Коробка