Оптиконейромієліт: відмінності від розсіяного склерозу та ключові аспекти менеджменту

Розлад спектра оптиконейромієліту — рідкісне захворювання центральної нервової системи (ЦНС), опосередковане аутоантитілами, у разі якого рання діаг­ностика та терапія мають ­ключове значення для зменшення ризику втрати ­працездатності та смерті. Термін «оптичний нейромієліт», або «оптиконейромієліт», започаткували ще 1894 р. E. Devic і його учень F. Gault. Донедавна ще не було відомо, чи хвороба Девіка є окремою нозологією, чи тяжчою формою «оптико-­спінального» розсіяного ­склерозу. Лише 2004 р. ­було виявлено специфічну мішень ауто­агресії — протеїн водного ­каналу аквапорин-4 (AQP4), внаслі­док чого два захворювання можливо розрізнити ­через ­виявлення анти­тіл до аквопорину-4 — AQP4-антитіл — при розладі спектра оптикомієліту. У пацієнтів із таким розладом ­установлено анти­тіла до мієлінового олігодендроцитарного гліко­протеїну (MOG-­антитіла) (Huda et al., 2019).

Патогенез оптиконейромієліту

вгору

AQP4 — це найпоширеніший тип водного каналу у головному, спинному мозку та зорових нервах. Усередині мозку протеїн AQP4 розташований у регіонах, що контактують зі спинномозковою рідиною, та локалізований на відростках астроцитів, які формують гематоенцефалічний бар’єр. Так, AQP4-антитіла, які виробляються зрілими В-клітинами, пере­важно належать до IgG1-­ізотипу імуноглобулінів. Експериментальні дані свідчать, що AQP4-антитіла індукують вироб­лення інтерлейкіну (IL)-6 в астроцитах, які експресують AQP4, завдяки чому порушується проникність гематоенцефалічного бар’єру. Після приєднання до AQP4-рецептора AQP4-антитіло призводить до ураження астроцита, опосередкованого комплементом і клітинним імунітетом. Своєю чергою мієліновий олігодендроцитарний глікопротеїн експресується олігодендроцитами на зовнішній поверхні мієлінової оболонки. MOG-антитіла (IgG) також ­виробляються поза ЦНС і викликають демієлінізацію за механізмами, які недостатньо вивчені. Ці процеси призводять до нейтрофільної та еозино­фільної інфільтрації, супроводжуваної ­ушкод­жен­ням астроцитів та ­олігодендроцитів і демієлінізацією. На відміну від розсіяного склерозу, демієлінізація при розладі спектра оптиконейромієліту є вторинною і виникає як наслідок первин­ного ураження астроцитів (Huda et al., 2019).

Епідеміологічні та генетичні чинники

вгору

Захворюваність на розлади спектра ­оптиконейромієліту та їх поширеність залежать від географічного місце­знаходження пацієнта та його етнічної ­приналежності. Азіатам та африканцям притаманний вищий ризик захворюваності та летальності: поширеність розладів ­спектра оптиконейромієліту ­коливається в межах від 0,05–0,40 та 0,52–4,4 на 100 тис. населення відповідно; жінки хворіють частіше, ніж чоловіки (3 : 1 і 9 : 1 відповідно). Середній вік ­дебюту становить 39 років, проте 15–20 % пацієнтів є дітьми (до 16 років) або особами похилого віку (від 65 ­років). Під час недавнього дослід­жен­ня гено­му ­виявили асоціацію патології з варіантами головного ­комплексу гістосумісності. Близько 25 % пацієнтів із розладами ­спектра ­оптиконейромієліту ­додатко­во ­страждали від інших аутоімунних патологій, наприклад міасте­нії ­гравіс, системного червоного вовчака, синдрому ­Шегрена та целіакії (Huda et al., 2019). Діагностичними критеріями (2015) ­розладу спектра оптико­нейро­мієліту є:

I. Діагностика за допомогою виявлення AQP4-­антитіл:

1) принаймні одна основна клінічна характеристика;

2) виявлення AQP4-антитіл із використанням оптимального діагностичного методу;

3) виключення альтернативного діагнозу (сарко­їдоз, нео­пластичний/паранеопластичний процес, судинна пато­логія, хронічна інфекція).

II. Діагностика за відсутності AQP4-антитіл (серонегативний варіант)/невизначеному серологічному ­статусі:

1) щонайменше дві основні клінічні характеристики, які виникають внаслідок одного або декількох загострень і відповідають таким умовам: неврит зорового нерва або поздовжньо поширений поперечний мієліт, або синдром ураження area postrema ромбоподібної ямки (проявляється епізодами гикавки, нудоти і блювання, що не ­пояснюються іншими причинами); дисемінація у просторі (дві або більше основні клінічні характеристики); відповідність додатковим вимогам щодо ­результатів магнітно-резонансної томографії (МРТ);

2) негативний результат при виявленні AQP4-антитіл за даними високоякісного методу або неможливість дослід­жен­ня;

3) виключення альтернативних діагнозів.

III. Основні клінічні характеристики:

1) неврит зорового нерва;

2) гострий мієліт;

3) синдром ураження area postrema ромбоподібної ямки;

4) бульбарний синдром;

5) симптоматична нарколепсія (денні напади ­непереборного сну і раптового засинання) або гострий діенцефальний синдром із типовим для розладів спектра ­оптиконейромієліту ураженням гіпоталамуса/таламуса, виявленим при МРТ;

6) симптоматичний церебральний синдром із ­типовими для розладів спектра оптиконейромієліту ураженнями головного мозку.

IV. Додаткові характеристики нейровізуалізації при МРТ для розладів спектра оптиконейромієліту за відсутності AQP4-антитіл/невизначеному серологічному статусі:

1) гострий неврит зорового нерва: нормальний стан або неспецифічне ураження білої речовини, за даними МРТ головного мозку або Т2-гіперінтенсивні зони ураження зорового нерва, або зони при T1-зваженій МРТ із конт­растуванням гадо­лінієм, що поширюються на > 1/2 довжини зорового ­нерва, або ураження зорового перехрестя;

2) гострий мієліт: МРТ спинного мозку демонструє пов’язане із загостренням ушкод­жен­ня центральної сірої ­речовини, охоплює ≥ 3 суміжних сегментів (поздовжньо поширений поперечний мієліт); або ≥ 3 суміжних сегментів фокальної атро­фії спинного мозку з попереднім гострим мієлітом в анам­незі;

3) синдром ураження area postrema ромбоподібної ямки, за даними МРТ головного мозку;

4) гострий бульбарний синдром: ураження периепендимальної частини стовбура мозку (Huda et al., 2019).

Особливості диференційного діагнозу

вгору

Поздовжньо поширений поперечний мієліт часто призводить до пара- або тетраплегії залежно від рівня ­ураження спинного мозку. Чутливі порушення та ураження сечового міхура є відмітними ознаками, що допомагають відрізнити цю патологію від інших причин швидкопрогресуючого паре­зу, наприклад синдрому Гієна–Барре. Інші корисні для діагностування клінічні ознаки включають інтенсивний свербіж (через запалення специфічних волокон у спінотала­мічному тракті) та тонічні спазми (короткотривалі, рецидивні, зазвичай ­хворобливі епізоди підвищеного м’язового тонусу з аномальним позиціюванням ураженої кінцівки). Спостерігається ­ураження голов­ного мозку у 60 % ­пацієнтів; хоча більшість змін є неспецифіч­ними й воно може бути ­безсимптомним, але інколи призводить до енцефалопатії, судом і геміпарезу. У разі введення конт­расту при МРТ вогнища часто приймають за первинну пухлину ЦНС. У пери­епендимальних ділянках, що оточують шлуночкову ­систему, виявляють високу щільність AQP4, тому можна побачити характерні ураження в цій зоні. Відмінності між ­розладами спектра оптиконейромієліту і розсіяним склерозом представлено в таблиці (Huda et al., 2019).

Антитіла до мієлінового олігодендроцитарного гліко­протеїну

вгору

У деяких пацієнтів із серонегативним розладом спектра оптиконейромієліту 2012 р. було виявлено на­явність MOG-анти­тіл. Мієліновий олігодендроцитар­ний глікопротеїн експресується на поверхні олігодендроцитів і мієліну в ЦНС. MOG-антитіла виявляють приблизно у 40 % пацієнтів із розладами спектра ­оптиконейромієліту, які є серонегативними щодо AQP4. У разі ­підозри на розлад спектра оптиконейро­мієліту ­рекомендовано проводити тест як на AQP4-анти­тіла, так і на MOG-антитіла. Найчастішою ознакою наяв­ності MOG-антитіл є гострий дисемінований ен­це­фаломієліт у дітей віком до 7 років і неврит ­зорового нерва у дітей ­старшого віку й дорослих. MOG-антитіла виявляють пере­важно за ушкод­жен­ня передніх ­сегментів зоро­вого нерва, на відміну від розладів спектра ­оптиконейромієліту з AQP4-анти­тілами, за яких, як правило, уражені хіазма та ­зорові тракти.

Терапія загострень

вгору

Лікування загострення розладів спектра оптиконейромієліту полягає в призначенні стероїдів у високих дозуваннях: 1 грам метилпреднізолону внутрішньовенно щодня протягом 5 днів; преднізолону –1 мг на кг маси тіла перорально продовжують упродовж тижнів, після чого поступово зменшують його дозування протягом місяців. У разі вираженого неврологічного дефіциту, якщо при ­застосуванні стероїдів не спостерігається поліпшення, слід розпочати плазмаферез (5 циклів). Ескалаційна терапія збільшує шанси на позитивну відповідь/ремісію. Є дані, що пропонують плазмаферез як першочерговий метод терапії ­рецидивів, особливо мієліту, але для достовірного обґрунтування цих рекомендацій необхідно ­отримати належну ­доказову базу рандомізованих дослід­жень (Hudaetal., 2019).

Підтримувальна або базова терапія

вгору

Без терапії близько 50 % пацієнтів, які страждають на розлади спектра оптиконейромієліту, стають інвалідизованими і втрачають зір, а третина помирає впродовж 5 років після дебюту захворювання. Тому пацієнтам із виявленими AQP4-анти­тілами після першого загострення необхідна тривала імуно­супресивна терапія. Найчастіше застосовують імуно­супресанти першої ­лінії терапії: мікофенолату мофетил (2–3 г на добу) та азатіо­прин (2,5–3 мг на кг маси тіла на добу). Ретро­спективні дані свідчать, що мікофенолату мофетил може бути ефективнішим за AZA азатіоприн (зниження частоти рецидивів на 87,4 проти 72,1 % відповідно), але належних ­даних щодо ­підтверд­жен­ня цього ще ­бракує. Азатіоприн ­часто є препа­ратом вибору для молодих жінок, оскільки мікофенолату мофетил протипоказаний при вагітності. Слід також зазначити, що останній може мати спермотоксичну дію.

Преднізолон перорально (5–10 мг) часто призначають додатково довготривалим курсом, оскільки комбінована терапія може мати більші переваги, ніж монотерапія міко­фенолату мофетилом/азатіоприном. Стероїди не­обхідно призначати протягом періоду, поки не проявився повний ефект міко­фенолату мофетилу/азатіо­прину. Нині у Великій Британії застосовують препарат моноклональних антитіл, що виснажують В-клітини, — ритуксимаб — як засіб другої лінії. Терапія ритуксимабом, як ­зауважують автори, сприяє зниженню ­частоти рецидивів, однак лікування нейрооптико­мієліту не є зареєстрованим показанням для цієї молекули. До інших препаратів, які періодично ­використовують, належать тоцилізумаб, метотрексат, циклофосфамід, мітоксантрон, внутрішньовенний імуноглобулін, такролімус і цикло­спорин. Важливо додати, що ­багато хворобо-­модифікуючих засобів, які застосовують при лікуванні роз­сіяного ­склерозу, були ­неефективними або призводили до загострень ­розладів спектра оптиконейро­мієліту. Автори радять уникати при цьому застосування, наприклад β-інтерферону, фінголімоду та наталізумабу. ­Науковці нині про­водять дослід­жен­ня з виявлення ­ефективності інноваційних препаратів, таких як екулізумаб, сатралізумаб, інебілізумаб (моноклональне анти­тіло ­проти CD19) (Romeo and Segal, 2019).

Новий підхід до терапії розладів спектра оптиконейромієліту

вгору

Сатралізумаб — моноклональне антитіло проти рецепторів до IL-6. Вважають, що цитокін IL-6 є ­ключовим чинником розвитку розладів спектра ­оптиконейромієліту, ініціюючи каскад запалення і призводячи до ­ушкод­жен­ня та втрати праце­здатності. Позитивні результати ІІІ фази досліджень застосування сатралізумабу і як ­монотерапії, і як доповнення до базової імуносупресивної терапії, дають підстави для припущення, що інгібування IL-6 може бути ефективним терапев­тичним підходом при ­розладах спектра оптиконейромієліту. Результати ІІІ фази багато­центрових рандомізованих міжнародних подвійних сліпих конт­рольованих плацебо клінічних досліджень SAkuraSky (n = 83), у якому вивчали ефективність сатралі­зумабу в дозуванні 120 мг у поєднанні з ­терапією імуно­супресантами (мікофенолату мофетил/азатіоприн/перо­ральні стероїди), та SAkuraStar (n = 95), присвяченому дослід­жен­ню ефективності та безпеки ­сатралізумабу (120 мг) як моно­терапії, ­уможливили здійснити прорив у терапії розладів спект­ра оптиконейро­мієліту.

Результати клінічних досліджень сатралізумабу були висвітлені на Конгресі Європейського комітету з ­лікування та досліджень розсіяного склерозу (ECTRIMS 2019; Seze et al., 2019):

1. Сатралізумаб значно знижує ризик рецидивів розладів спектра оптиконейромієліту. Результати основного дослід­жен­ня III фази SAkuraStar свідчать про зниження ризику ­рецидиву на 55 % при ­монотерапії сатра­лізумабом ­порівняно з плацебо (відношення ризи­ків (ВР) 0,45; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,23–0,89; р = 0,0184).
2. Досягнуто зниження ризику рецидивів на 74 % при моно­терапії сатралізумабом порівняно з плацебо у пацієнтів, серопозитивних щодо AQP4-антитіл із розладами спектра оптико­нейромієліту (ВР 0,26; 95 % ДІ 0,11–0,63; p = 0,0014).
3. Сатралізумаб ефективний щодо зниження ризику рецидиву в серопозитивних за AQP4-анти­тілами пацієнтів.
4. Частка пацієнтів без рецидивів на 48-му тижні стано­вила 80,5 % у групі сатралізумабу та 64,4 % у групі ­плацебо; на ­96-му тижні ці значення становили 74,2 і 55,3 % для сатра­лізумабу та плацебо відповідно.
5. Сатралізумаб продемонстрував аналогічний профіль безпеки порівняно з плацебо у двох дослід­жен­нях ІІІ фази; не зафіксовано смертей чи анафілактичних ­реакцій. Найчастіше повідомляли про побічні явища — інфекції ­верхніх дихальних шляхів і сечових шляхів в обох групах.

Висновки

вгору

Отримано переконливі дані на користь ефективності сат­ралізумабу щодо зниження ризику ­рецидивів у паці­єнтів із розладами спектра оптиконейромієліту. ­Засіб продемонстрував сприятливий профіль безпеки як при монотерапії, так і в комбінованій із базовою терапією імуно­супресантами.

Надалі вчені планують продовжувати дослідження сатралізума­бу, що ґрунтуються на ­біології нервової системи.­Проведення дослід­жень у цій галузі та застосування іннова­ційних препаратів у клінічній практиці допоможуть подовжи­ти ­період ­працездатності пацієнтів із хронічними та потенційно інвалідизу­ючими захворюваннями нервової системи, а також поліпшити якість їхнього життя.

Підготувала Маргарита Марчук

Матеріал підготовлено за сприяння ТОВ «Рош Україна»,
м. Київ, 04070, вул. П.Сагайдачного, 33.
Тел.: +380 (44) 354 30 40, факс: +380 (44) 354 304.
www.roche.ua