Медикаментозне лікування захворювань, спричинених недостатністю дофамінергічної системи

Хвороба Паркінсона (ХП) — прогресуюче нейро­дегенеративне захворювання центральної нерво­вої системи (ЦНС), яке щорічно вражає близько 10 млн осіб у всьому світі (Miyasaki etal., 2002).

Для ХП характерні симптоми, пов’язані з руховою активністю: брадикінезія, дискінезія, ригідність, тремор спокою та постуральна нестійкість, що чинять негативний вплив на якість життя пацієнтів, ­особливо на пізніших стадіях захворюван­ня (ХП середнього та тяжкого ступенів тяжкості).

Серед чинників ризику розвитку ХП:

• літній вік,
• ­чоловіча стать,
• наявність родичів, які страждають на паркін­со­нізм,
• контакт із гербіцидами та пестицидами.

Менш чітко встановлено дію таких чинників, як черепно-­мозкова травма, контакт із токсичними сполуками (наприклад, із ­важкими металами), низька ­фізична активність і надмірна маса тіла.

Епідеміологія хвороби Паркінсона

Найчастіше перші симптоми патології з’являються у пацієнтів віком 50–60 років, надалі захворюваність і поширеність ХП наростають. Цей показник у світі сягає 55 випадків на 100 тис. населення в осіб віком до 70 років і 220 випадків на 100 тис. — віком до 85 років (McDodel etal., 1998). За ­даними епідеміологічних досліджень, ХП у всіх етнічних групах зустрічається з однаковою частотою як у чоловіків, так і жінок. ­Неухильно зростає кількість випадків ­захворювання і пацієнтів, які страждають на цю патологію віком від 30 до 40 років, що пов’язують як зі збільшенням тривалості життя, так і з іншими чинниками, зокрема еколо­гічними (Updates WHO, 1996–2012).

У країнах Європейського Союзу поширеність ХП становить від 112 випадків на 100 тис. населення у Швеції до 229,3 на 100 тис. населення в Італії (Linder etal., 2010; Totaro etal., 2005).

В Україні кількість зареєстрованих пацієнтів із ХП станом на 2012 р. у середньому становила 59,6 на 100 тис. населення, однак спостерігалися значні ­коливання ­цього показника залежно від регіону: від 31,1 і 31,8 на 100 тис. в Одеській та Дніпропетровській ­областях до 111,3 та 122,5 на 100 тис. у ­Києві та Вінницькій області відповідно.

Така відмінність показників ­від статистичних даних для розвинених країн свідчить про гіподіагностику ХП в Україні (Труфанов та ін., 2012).

Підходи до вибору медикаментозного лікування хвороби Паркінсона

Попри значне розширення уявлень про механізми, поширеність і послідовність розвитку нейродегенеративного процесу при ХП, багаторічна практика ­підтверджує провідну роль нейротрансмітерного дис­балансу в генезі основних клінічних симптомів захворювання.

Нейрохімічні порушення при ХП характеризуються зниженням рівня ­дофаміну і підвищенням активності холі­нергічних і глутаматергічних систем. Тобто стратегічною метою фармакотерапії ХП є саме корекція ­цього дисбалансу (Olanow etal., 2009).

Є п’ять основних груп медикаментів, що мають вплив на дофамінергічні ­системи головного мозку: препарати леводопи, агоністи дофамінових рецепторів, інгібітори моноаміноксидази В, блокатори глутаматних рецепторів і холіноблокатори.

Одним з ефективних засобів лікування ХП ­вважають препарати леводопи, їх ­використання дозволяє більш ніж удвічі збільшувати тривалість ­життя таких ­пацієнтів. Попри виражений симптоматичний ефект ­леводопи через кілька років від початку захворювання у пацієнтів можуть розвиватися побічні ­реакції у вигляді ­рухових флуктуацій і лікарських дискінезій. Цим зумовлено зростання значущості препаратів, що діють «в обхід» дегенеруючих нігростріарних нейронів, ­безпосередньо стимулюючи дофамінові ­рецептори, у комплексній фармако­терапії ХП.

Альтернативою ­леводопи у пацієнтів із ХП на ­ранніх стадіях, а також препаратами вибору для осіб із ХП на пізні­ших ­стадіях є агоністи дофамінових ­рецепторів (Brooks, 2000).

На рисунку ­представлено алгоритм лікування ­хвороби Паркінсона.

Рисунок. Алгоритм медикаментозного лікування хвороби Паркінсона

Рисунок. Алгоритм медикаментозного лікування хвороби Паркінсона

Агоністи дофамінових рецепторів

Агоністи дофамінових рецепторів першого покоління (ерготамінові) зазвичай не рекомендовано використовувати для лікування через підвищений ­ризик розвитку вад серця (Steiger etal., 2009).

Засобами першої лінії терапії можуть бути агоністи ­дофамінових рецепторів другого покоління (неерготамінові), ­зокрема праміпексол. Показанням до застосування вказаного ­препарату є лікування симптомів ідіопатичної ХП у дорослих як засобу монотерапії (без леводопи) або в поєднанні з леводопою впродовж перебігу захворювання, до пізніх стадій, коли її дієвість знижується або стає нестійкою і виникає коливання ­терапевтичного ефекту (феномен «­увімкнення–вимкнення»).

На відміну від леводопи (яка транс­фор­мується у дофамін, впливаючи на дофамінові ­рецептори), праміпексол має патогенетичний механізм дії. Безпосередньо він чинить вплив на дофамінові ­рецептори та має специфічну афінність до D3-рецепторів. Його період напіврозпаду — понад 6 годин, натомість у ­леводопи він значно коротший — до 2 годин. Така різниця в часі суттєво позначається на клінічному ефекті лікування.

Леводопу призначають для усунення ­симптоматичних ознак хвороби, але недовгий ефект і неселективна дія на D-рецептори, ­зокрема D1 та D2, під час тривалого ­застосування призводить до виникнення рухових ускладнень — моторних флукту­ацій і дискінезії. Натомість праміпексол меншою мірою зумовлює ­моторні прояви та може затримати чи навіть знизити ­ризик їх ­розвитку в разі застосування його як засобу монотерапії в початковому періоді захворювання (Weiner etal., 2008; Mierau and Schingnitz, 1992).

Використання праміпексолу дає змогу знизити ризик розвитку моторних ускладнень і на пізніших стадіях ХП. Як представнику неерготамінових агоністів дофамінових рецепторів, праміпексолу притаманні такі переваги, як:

• триваліший, ніж у леводопи, період напіввиведення і стабільніша стимуляція дофамінових рецеп­торів;
• нижчий ризик моторних флуктуацій і дискінезій;
• висока ефективність щодо тремору;
• можливість застосовувати препарат незалежно від прийому їжі, оскільки він не конкурує з харчовими аміно­кислотами;
• не потребує подальшого метаболізування у ЦНС;
• має антидепресивний ефект (Parkinson’s Study Group, 2000; Chen, 2007).

У США праміпексол схвалений до застосування з 1997 р., а в Євросоюзі — з 1998 р. (EFNS/MDS-ES, 2013). Нині цей препарат серед агоністів дофамінових рецепторів найчастіше призначають при ХП як у ­вигляді ­монотерапії, так і в комбінованому застосуванні з леводо­пою (Oertel etal., 2011; Oertel, Berardelli etal., 2011).

Важливою перевагою праміпексолу є те, що під час його приймання не було виявлено тенденції щодо розвитку індукованих дискінезій, які загалом характерні при тривалому перебігу ХП. Клінічну ефективність ­препарату доведено в рандомізованих подвійних сліпих контрольованих плацебо дослід­жен­нях. Так, у дослід­жен­ні, яке проводили в 22 медичних ­центрах США та Канади, порівнювали ­довгострокові результати лікування пацієнтів із ХП (n = 301), які отримували початкову терапію праміпексолом або леводопою.

За результатами шестирічного спостереження ­можна зробити висновок, що ускладнення, як-от феномен «висна­ження» ефекту дозування засобу, феномен «увімкнення-­вимкнення» та ­дискінезії, достовірно час­тіше траплялися в групі ­початкової ­терапії леводопою (68,4 проти 50,0 %; p = 0,002). ­

Показник за шкалою безсоння Епворта (ESS) був ­значущо вищим для групи ­початкової терапії праміпексолом — 11,3 ± 5,8, аніж початко­вого лікування леводопою — 8,6 ± 4,7; р < 0,001 (Parkinson’s Study Group, 2009).

Зокрема, в іншому дослід­жен­ні було виявлено, що в пацієнтів, які отримували початкове лікування праміпексолом, таке втручання сприяло достовірному зменшенню (­порівняно з тими, хто приймав леводопу) ризику розвитку дискінезії — 24,5 проти 54 %; відношення ризиків (ВР) 0,37; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,25–0,56; p < 0,001 та фено­мену «виснаження» ­ефекту дози — 47 ­проти 62,7 %; ВР 0,68; 95 % ДІ 0,49–0,63; р = 0,02 (Parkinson’s Study Group, 2000). До мережевого ­метааналізу, присвяченого ­порівнянню ефективності праміпексолу та інших неерготамінових агоністів дофамінових рецепторів — ротиготину та ропі­ніролу, увійшли 23 дослід­жен­ня, у яких оцінювали стан пацієнтів із ХП на ранній стадії, та 22 дослід­жен­ня — із ХП на пізній стадії. В осіб із початковою стадією ХП за уніфікованою шкалою оцінки тяжкості ХП (UPDRS-II) встановлено статистично достовірну ефективність праміпексолу та роти­готину, але не ропініролу (порівняно з плацебо). На пізніших стадіях спостерігали значуще поліпшення (за показниками UPDRS-II) для всіх трьох агоністів дофамінових рецепторів проти плацебо (Thorlund etal., 2014).

Терапія праміпексолом мала позитивний вплив як на моторні, так і на немоторні симптоми пацієнтів із ХП. Дані дослід­жен­ня за участю 54 пацієнтів середнього та літнього віку з ХП (66 % осіб приймали препарати леводопи), у яких був наявний тремор спокою в клінічній структурі акінетико-ригідного синдрому паркінсонізму, підтвердили, що 25-денний курс лікування праміпексолом у дозуванні 2,5 ± 0,81 мг на добу сприяв достовірній позитивній динаміці з боку низки показників. Вираженість тремору спокою до кінця дослід­жен­ня зменшилася в середньому на 52 %, посту­рального тремору — на 39 % (p < 0,05). ­Паралельно фіксували тенденцію до зниження ступеня вираже­ності флуктуацій і дискінезій у досліджуваній ­когорті. Відзначено знач­не поліп­шення повсякденної активності та загального моторного бала (за UPDRS-III) — на 29 і 34 % ­відповідно до другого тижня від початку лікування. У пацієнтів, які отримували стабільну дозу леводоповмісних ­препаратів, денна активність поліпшилася на 37 % (за ­UPDRS-II), а загальна ­моторика — на 23 % (p < 0,05) (Карабань та ін., 2015).

У дослід­жен­ні І. М. Карабань і Н. В. Карасевич (2018), метою якого було визначити ­взаємозв’язок болю, моторних ускладнень і депресії при ХП та ­оцінити вплив 3-місячної терапії праміпексолом, ­установлено, що на біль скаржилися 44,8 % осіб, а серед ­когорти з моторними ускладненнями ця частка виявилася істотно вищою.

Дані множинного регресійного аналізу засвідчили наявність кореляційного зв’язку між вираженістю болю та моторними ускладненнями, а також між ­вираженістю болю і тяжкістю моторних флуктуа­цій. Біль у ­спині корелював зі ступенем вираженості порушень пози (r = 0,41; ρ < 0,05).

Наявність легкої депресії та зниженого настрою спостерігали у 37 осіб. За візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), вираженість больових відчуттів у них була достовірно більшою, ніж у групі пацієнтів без емоційних порушень. Між вираженістю болю і тяжкістю ­депресії виявлено високий кореляційний зв’язок. Пацієнти, які отримували праміпексол, ­відзначали зменшення вира­женості больових відчуттів у ­періоді «­увімкнення» в середньому на 48 % (p < 0,0001). Меншою мірою, але достовірно інтенсивність болю ­знизилася і в періоді «вимкнення» — на 23,7 % (p < 0,05). Тяжкість симпто­мів депресії ­зменшилася до кінця 12-го тижня приймання праміпексолу з 15,2 ± 2,3 до 10,4 ± 3,5 бала за ВАШ (p < 0,0001).

У нещодавно проведеному мета­аналізі 21 подвійного сліпого рандомізованого контрольо­ваного дослід­жен­ня, присвяченому визначенню ефективності праміпексолу та ропініролу як додаткового засобу до ­леводопи, ­встановлено, що обидва препарати ­сприяли поліпшенню показників за шкалою UPDRS та ­шкалою повсякденної активності Шваба–Інгланда (ADL); праміпексол менше викликав сонливість, аніж ропінірол — ВР 0,46; 95 % ДІ 0,23–0,89 (Zhao etal., 2019).

Сьогодні праміпексол є засобом вибору для моно­терапії пацієнтів віком до 70 років із легкими і ­помірними ­ознаками ХП, а також як доповнення до препаратів лево­допи на розгорнутих і пізніх стадіях захворювання (Zesiewicz etal., 2010).

Для лікування ХП праміпексол рекомендований ­низкою настанов провідних медичних товариств. У реко­мендаціях Європейської федерації неврологічних товариств і Європейської секції Товариства рухових ­розладів (EFNS/MDS-ES) зазначено, що праміпексол у перо­ральній або трансдермальній формі може бути застосований як для монотерапії пацієнтів із ранньою стадією раніше не лікованої ХП, так і для профілактики та лікування моторних і нейропсихіатричних ­ускладнень і розладів сну (Ferreira etal., 2013).

У настановах Китайського товариства з лікування хвороби Паркін­сона і рухових розладів зазначено, що в разі переважання у пацієнтів із ранньою стадією ХП проявів тремора та за наявності депресії рекомендова­но призначати праміпексол (­рівень доказовості В). ­Початкова доза праміпексолу швидкого вивільнення має станови­ти 0,125 мг тричі на добу; надалі її ­щотижня слід ­збільшувати на 0,125 мг, розподіляючи на три ­прийоми за добу. Серед­ня ­ефективна клінічна доза становить ­1,5–2,25 мг/добу, а максимальна — 4,5 мг/добу (Chen etal., 2016).

Праміпексол рекомендований як засіб терапії при «висна­женні» ефекту дози, а також для лікуван­ня депресії/­тривожності; приймання препарату асоційоване з поліпшенням моторних симптомів (Chen etal., 2016).

Симптоматичне лікування інших сенсорних розладів

Ще одним показанням до застосування ­праміпексолу в дорослих пацієнтів є симптоматичне лікуван­ня таких сенсорних розладів, як ідіопатичний синдром «неспокійних ніг» від помірного до тяжкого ступенів і синдрому періодичних рухів кінцівок (Chen etal., 2016).

Ефективність дофамінергічних засобів і можливість погіршення симптомів під впливом антипсихотиків вказують на те, що ключовою ланкою патогенезу синдрому «неспокійних ніг» є дефектність дофамінергічних ­систем. Проте характер цієї дисфункції залишається досі не з’ясо­ваним. На відміну від ХП, кількість дофамінергічних ­нейронів у мозку при згаданому синдромі не ­знижується (Turjanski etal., 1999).

Згідно з діагностичними критеріями Міжнародної класифікації розладів сну (ICSD-2, 2005) та Міжнародної групи з вивчення синдрому неспокійних ніг (IRLSG, 2003), чотирма головними діагностичними ознаками синдрому «неспокійних ніг» залишаються: спонукання до руху кінців­ками, що часто супровод­жується парестезіями або дизестезіями; поява або посилення симптомів у спокої; принаймні часткове полегшення симптомів при ­фізичному навантаженні; погіршення симптомів ­ввечері або вночі. Особливість патологічних відчуттів при синдромі «неспокійних ніг» — залежність від рухової активності та поло­ження тіла. Для полегшення стану пацієнти змуше­ні рухати кінцівками, масажувати їх, вставати й ­ходити, наслідками чого є інсомнія, стомлюваність, знижена ­увага в денний час. У багатьох осіб спостерігається супутня депресія (Левін, 2010).

Первинний (ідіопатичний) синдром «неспокійних ніг» виникає за відсутності будь-­якого іншого соматичного або неврологічного захворювання. Дебютує він в молодому віці; для нього характерна сімейна схильність, що вказує на роль генетичного чинника. Вторинний (симптоматичний) синдром «­неспокійних ніг» найчастіше спостерігається при анеміях (залізо­дефіцитна, В12 дефіцитна тощо), ХП, ­гіпотиреозі та ­тиреотоксикозі, аксональній полінейропатії, термінальній стадії хвороби нирок, після резекції ­шлунка, під час ­вагітності; може бути спровокований застосуван­ням деяких лікарських препаратів: протисудомних, анти­депресантів, проти­вірусних та антигістамінних (Левін, 2000; Allen, 2007).

Синдром періодичних рухів кінцівок виникає під час сну, частіше в нижніх ділянках (у ­пальцях ніг, гомілково­стопних і колінних суглобах), рідше — у верхніх. Ці рухи ­призводять до пробуджень і, відповідно, до денної сонливості. Цей синдром зустрічається рідко, його слід диференціювати з періодичними рухами кінцівок уві сні, ­часто пов’язаними із синдромом «неспокійних ніг», порушеннями фази швидкого сну або ­нарколепсією. ­

Американська академія медицини сну (AASM) рекомендує праміпексол для терапії ­пацієнтів із середнім і тяжким ступенями синдрому «неспокійних ніг» (рекомендація стандартної сили з висо­ким ­рівнем доказо­вості; користь значно перевищує ризик).

Праміпексол добре переноситься, а побічні реакції (нудота, сонливість і назо­фарингіт) припиняються в разі відміни терапії. Доказових даних ефективності праміпексолу у фармакотерапії пацієнтів з ізольованим синдромом ­періодичних рухів кінцівок нині бракує. ­

Наявні дані свідчать на користь його ­застосування у пацієнтів, які страждають на синдром «неспокійних ніг» зі синдромом періодичних рухів кінці­вок (Aurora etal., 2012).

У дорослих при симптоматичному ­лікуванні ідіо­патичного синдрому «неспокійних ніг» від помірного до тяжкого ­ступенів максимальне дозування ­праміпексолу не має перевищувати 0,75 мг.

Висновки

Праміпексол є ефективним засобом фармакотерапії розладів, спричинених недостатністю дофамінергічної ­системи, зокрема ХП та синдрому неспокійних ніг. Лікування препаратом забезпечує ефективний контроль рухових порушень незалежно від ступеня тяжкості ­хвороби; сприяє ­зменшенню вираженості тремору, гіпокінезії, ­ригідності, ­постуральної нестійкості; коригує нервово-­психічні симптоми.

Застосування праміпексолу як монотерапії дає ­змогу обмежувати поліпрагмазію, а в разі необхідності призначення його в поєднанні з іншими протипаркінсонічними препаратами є можли­­вість зменшення дозування ­леводопи без втрати ­фармакотерапевтичного ефекту.

На тлі лікування праміпексолом у пацієнтів спостерігається зменшення вираженості когнітивних і ­афективних порушень, поліпшується якість життя та ­рівень соціального функціонування.

Один із препаратів праміпексолу, представлений на ринку України, – Міраксол (виробник ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», який працює за ­стандартами GMP). Міраксол випускають у формі таблеток з дозуванням 0,25 і 1 мг, № 30. Співвідношення ціни та якості дає змогу ­пацієнтам із хворобою Паркінсона забезпечити ­належне лікування.

Підготувала Наталія Купко