Нейропатичний біль: від рекомендацій до клінічної практики


Нейропатичний біль, що суттєво відрізняється від ноцицептивного, є поширеним хронічним станом, який потребує принципово іншого терапевтичного підходу. Ведення пацієнтів із нейропатичним болем пов’язане із цілою низкою проблем. До вашої уваги представлено огляд статті G. Cruccu та A. Truini «A review of Neuropathic Pain: From Guidelines to Clinical Practice», опублікованої в журналі Pain and Therapy (2017; 6 (Suppl 1): S35–S42), де обговорюються рекомендації з лікування нейропатичного болю та їх ефективність у клінічній практиці.

Нейропатичний біль — це хронічний стан, який стає важким тягарем для пацієнта, суспільства та системи охорони здоров’я загалом (Smith and Torrance, 2012). Поширеність нейропатичного болю (НБ) серед населення орієнтовно становить 6,9–10,0 % (van Hecke etal., 2014). Такі чинники, як старіння населення, зростання чисельності осіб із надмірною вагою, підви­щен­ня виживаності хворих на онкологію, які отримують належ­не лікування, можуть також викликати НБ, зумовлюючи високу ймовірність зростання рівня його пошире­ності (Moulin, etal. 2014).

Рекомендації щодо лікування нейропатичного болю

Настанови з клінічної практики, розроблені для по­лег­шення оцінювання та лікування НБ, публікували ­багато міжнародних і місцевих фахових установ, зокрема Міжнародна асоціація з вивчення болю — ІASP (Finnerup etal., 2015; Dworkin etal., 2013; Haanpaa etal., 2011), Євро­пейська федерація неврологічних товариств — EFNS (Attal etal., 2010; Cruccu etal., 2010; Cruccu etal., 2007) і Націо­наль­ний інститут охорони здоров’я і клінічного вдоско­­на­лення Великої Британії (NICE, 2013). Для уникнення розбіжностей щодо тактики лікування осіб із НБ згодом ці рекомендації були узгоджені між зазначеними організа­ціями (Deng etal., 2016). Як наведено в таблиці, в настановах щодо фармакотерапії НБ до препаратів першої ­лінії включено три ­класи засобів:

1. трициклічні антидепре­санти (ТЦА), особ­ливо амі­триптилін;
2. інгібітори зворотного ­захоплення серо­тоніну та нор­адреналіну (СІЗЗСН), такі як дулоксетин;
3. ліганди α-2­δ-кальцієвих каналів габапентин та прегабалін.

Таблиця. Рекомендації щодо фармакотерапії нейропатичного болю

Таблиця. Рекомендації щодо фармакотерапії нейропатичного болю

Трамадол, опіоїди слабкої дії та СІЗЗСН більшість настанов рекомендують як препарати другої лінії ­вибору при лікуванні НБ. Зокрема, настанови NICE пропо­­­ну­ють призначати трамадол лише в разі гострих станів для ­зняття болю через високий ризик синдрому відміни та ризик побічних ефектів порівняно з іншим лікуванням, а також із невеликою кількістю досліджень і ­недостатнім періодом спостереження (NICE, 2013).

Препарати, які рекомендовані як третя та четверта лінії ­терапії, поєднують опіоїди сильної дії, інші ­протиепілептичні засоби, окрім габа­пентиноїдів, та канабіноїди. ­Карбамазепін є загальновизнаним ефективним засобом лікування ­невралгії трійчастого нерва. Для локального НБ бажано застосовувати місцеве знеболення капсаїцином і лідокаїном.

Ефективність та обмеження настанов із лікування нейропатичного болю

Нейропатичний біль — синдром, що може розвиватися внаслідок багатьох різно­манітних етіо­логічних причин, а його клінічні ознаки ­мають достатньо різноманітний ­характер (Cruccu etal., 2009; Baron, 2009). Вкрай ­важливо коректно встановлювати діаг­ноз НБ, хоча нині все ще ­бракує ­загальноприйнятих діагностичних ­інструментів (Treede etal., 2008). Рекомендації EFNS та спеці­альної групи з проблем нейро­патичного болю (NeuPSIG) щодо діагно­стування НБ та його належного оціню­вання спи­раються на визначення IASP, згідно з яким цей ­синд­ром «спри­чинений ушкодженням чи захворюванням соматовегетативної нервової системи». Таке визна­чення потребує ідентифікації ­основного ураження або ­хвороби. Зазви­чай це не є проблемою, ­оскільки їх можливо ­виявити під час клінічного обстеження або на підставі ­історії ­хвороби пацієнта. У разі, якщо біль є основним або ­навіть єдиним симптомом, ­послуговування вказаним визначенням може навіть дещо ускладнювати процес діагностування НБ (Bouhassira and Attal, 2011).

Ще одне обмеження концепції настанов із клінічної практики щодо класифікації болю стосуються вибору ­адекватного лікування. Традиційно НБ класифікують на підставі етіо­логії (причини виникнення захворювання). До речі, EFNS у своїх рекомендаціях досі дотри­мується такого підходу (Attal etal., 2010). Висунуто припущення, що класифікація на основі патофізіологічних механізмів може бути ефективнішою (Dworkin etal., 2003; Baron etal., 2006).

У пере­хресному дослід­жен­ні 2 тис. 100 пацієнтів із діабе­тичним НБ і постгерпетичною ­невралгією застосовували ієрархічний кластерний аналіз ­патернів сенсор­них симптомів. Проаналізовано п’ять основних ­симптомів, які здебільшого спостерігали в обох вказаних групах, хоча їхня частота мала дещо різний характер (Baron etal., 2009). Натомість в іншому дослід­жен­ні, яке включало 482 ­пацієнти із НБ, вивчали взаємозв’язок між позитивними невро­логічними симптомами та етіологією, типом ­ушкод­жен­ня та локалізацією больового синдрому.

За винятком ­неврал­гії ­трійчастого ­нерва та пост­гер­петичної ­невралгії, вчені фіксували ­більше подібно­стей, аніж відмінностей у симптомах між різни­ми типа­ми НБ (Attal etal., 2008). В обох дослід­жен­­нях автори дійшли ­висновку, що класи­фі­кація захворю­вання за типом симптомів чи «ступе­нем болю» є прийнятнішою, ніж за етіо­логією (Baron etal., 2009; Attal etal., 2008).

Якість рекомендацій із лікування НБ оцінювали за допомогою інструменту «Оцінка досліджень та науково-­дослідна діяльність» (AGREE­II), який уміщує п’ять доменів:

1. сфера та мета;
2. залучення зацікавлених сторін;
3. точність результату;
4. чіткість представлення;
5. застосовність і незалежність оцінювання.

Усі настанови мали найнижчі значення в домені застосовності. Наприклад, рекомендації NICE, EFNS і CPS щодо фармако­терапії отримали 42, 14 та 0 % відповідно. ­Клінічні настанови щодо практичних втручань, які опубліковані EFNS, CPS і NeuPSIG, у домені застосовності мали оцінку 0 %. Точність результату домену в згаданому ­аналізі розглядали як головний показник якості ­рекомендацій щодо клінічної практики. Фармакологічне лікування, наведене у NICE, CPS і EFSN, оцінили в цьому домені ­як 86, 55 і 55 % ­відповідно (Deng etal., 2016).

Науковці вивчали опубліковані NeuPSIG найновіші ­настанови з фармакотерапії, проте ці рекомендації значно вирізнялися серед подібних публікацій (Deng etal., 2016; Attal and Bouhassira, 2015). По­-перше, вони ґрунтувалися на даних метааналізів клінічних досліджень НБ, які проводили з 1966 р., крім того, брали до уваги результати до­слід­жен­ня, які не були опуб­ліковані (Finnerup etal., 2015). Цей факт дає ­змогу про­аналізувати помилки, які могли бути допу­щені ­раніше, а також підстави вважати, що загальна ефективність медикаментозного лікування є завищеною щонайменше на 10 %, а найдієвіши­ми виявилися пластирі з високою концентрацією капсаїцину (активний компонент перцю). По­-друге, у цих настановах НБ біль розглядали як специфічну характеристику, оскільки, як ­правило, етіо­логія не чинить вплив на ефективність системного лікування. Отримані дані свідчать, що спричинена ВІЛ полінейро­патія та радикулопатія гірше піддаються ­фармакотерапії, ніж усі інші типи НБ, що є ­винятком щодо ­застосування ­цього ­підходу. Для оцінювання якості доказових ­даних застосовували систему розроблення, оцінювання та експертизи ступеня обґрунтованості клінічних рекомен­дацій (GRADE), реко­мендації відповідали принципам AGREEII (Finnerup etal., 2015).

Як обрати препарат першої лінії терапії

Міжнародні настанови на підставі даних рандомізованих контрольованих досліджень рекомендують застосову­вати препарати різних класів. У щоденній клінічній практиці лікарі обирають препарат відповідно до конкретних проблем пацієнта та власне специфіки дії ­застосовуваного засобу. Це уможливлює вибір лікарського засобу в межах ­препаратів першої лінії.

Прегабалін і габапентин мають однаковий механізм дії на α-2­δ-субодиниці пресинаптичних кальцієвих каналів. Хоча отримані дані рандомізованих контрольованих дослід­жень доводять, що вказані препарати, попри однакову ефективність, мають певні відмінності. Для прегаба­ліну характерний лінійний фармакокінетичний профіль, сприятливіший, аніж профіль габапентину.

Абсорбція ­прегабаліну ­після перорального прийому не є насичуваною, а біо­доступність — практично повною. Завдяки цим фармакокінетичним властивостям пропонована доза засобу (300 мг/добу) є дієвішою, а отже, ­очікувані результати набагато передбачуванішими (Sills, 2006). Тому в клініч­ній практиці прегабалін може мати ­переваги, порів­няно з габапентином. Серед антидепресантів ­міжнародні ­настанови рекомендують застосовувати як ТЦА, так і ­селективні інгібітори зворотного захоплення серото­ніну та норадрена­ліну (СІЗЗСН). Більшість даних клініч­них досліджень підтверджують, що ефективність ­СІЗЗСН нижча, ніж у ТЦА за показником статистично значущої кількості осіб, які потребують лікування (NNT), а саме: 6,4 — для СІЗЗСН і 3,6 — для ТЦА (Finnerup etal., 2015).

ТЦА в осіб літнього віку часто провокують запаморо­чення, седацію, ортостатичну гіпотензію, сухість у роті та закрепи, що може спричинити синдром відміни. Нортриптиліну притаманний менш виражений антихолінергіч­ний ефект і седація, а тому він переноситься краще, ніж ­не­селективні ТЦА (Watson etal., 1998). Крім того, ТЦА проти­показані пацієнтам із глаукомою, гіпертрофією простати та певними порушеннями серцево­судинної системи. Порівняно з ТЦА, профіль безпеки СІЗЗСН є значно вищим. У метааналізі, який включав результати трьох дослід­жень ефективності дулоксетину (найширше ­застосованого СІЗЗСН при НБ) у пацієнтів із ­діабетичною нейропатією і больовим синдромом, спостерігали, що для добового дозу­вання 60 мг статистично значущий показник NNH (кількість осіб, які піддавалися дії чинника ­ризику, на один випа­док виникнення захворювання) ­становить 17,5.

У дослідженнях не виявлено від­мінностей щодо лікувальної дії різних антидепресантів. Хоча для осіб ­похилого віку завдяки кращому ­профілю безпеки та приблизно од­на­­ковій ефективності СІЗЗСН можуть бути ­кращим вибо­ром, аніж ТЦА (Edelsberg etal., 2009; Yalcin etal., 2014).

Поліпшення якості життя

Для визначення терапевтичної ефективності та ­безпеки інтервенцій використовують статистичні показники NNT і NNH, хоча застосування першого у пацієнтів із НБ піддається критиці (Edelsberg etal., 2009). Так, для встановлення показника NNT результат має бути бінарним. Однак у разі полегшення болю відповідь є ­ступеневою. Ця проблема може бути розв’язана запровад­жен­ням обме­ження, за яким для більшості клінічних досліджень відповідні регуляторні органи рекомендують застосовувати показник зменшення болю на ≥ 50 %. Різноманітність і низька точність методик оцінювання, якими послугову­валися у багатьох клінічних дослід­жен­нях, суттєво знижують валідність порівняння клінічної ефективності за ­показником NNT (Edelsberg etal., 2009).

Гетерогенність різних станів із НБ означає, що сумарний показник NNT для НБ, який використовували під час мета­аналізу, матиме низьку практичну значущість (Edelsberg etal., 2009).

Показник, який найменше брали до уваги під час оцінювання НБ, — це пов’язана зі здоров’ям якість життя. Навіть за наявності доказових даних впливу НБ на ­зниження його рівня виникали певні протиріччя щодо питання кореляції між тяжкістю болю та ступенем ­його впливу на якість життя (Smith and Torrance, 2012). Вивчення пато­фізіологічних механізмів, що лежать в ­основі кореляції НБ із тривогою та депресією, лише ­розпочато, ­до того ж більшість досліджень проводять на тварин­них моделях (Yalcin etal., 2014).

За даними клінічної практики, недостатній ­аналгетичний ефект фармакологічних втручань є одним із основних ­чинників, що зумовлюють низьку якість життя пацієнтів із НБ. Це призводить до зростання соціальних витрат. ­Розвиток стратегій, ­які здатні ефективно поліпшити вказа­ний по­каз­ник, має стати наразі одним із першочергових (Smith and Torrance, 2012).

Комбінована терапія: рішення за межами досліджень

Щонайменше 45 % пацієнтів із НБ отримують лікування двома або більше препаратами (Tarride etal., 2006). Доведено, що комбінована терапія при НБ демонструє хороші результати (Holbech etal., 2017).

У ­систематичному огляді, присвяченому оцінюванню ефективності, переносимості та безпеки комбінованої терапії НБ на підставі аналізу даних 21 рандомізованого контрольованого клінічного дослід­жен­ня, наведено дока­зові дані на користь застосування комбінації двох препаратів. ­Обмежена кількість дослід­жень, які б зосереджувалися на ­конкретній комбінації медикаментозних препаратів, не дала змоги рекомендувати певні ­підходи до ­лікування НБ (Chaparro etal., 2012).

На підставі іншого ­метааналізу, де вивчали результати семи рандомізованих контрольованих дослід­жень, через суперечливі висновки було сформульовано ­рекомендації, що мали непереконливий характер (за системою GRADE) для застосування комбінованої терапії (Finnerup etal., 2015). Комбінована терапія має певні переваги: ­виражену аналгетичну ефективність завдяки доповненню та взаємному підсиленню лікувальної дії медикаментозних засобів; кращий профіль переносимості; зменшення таких ­ознак, як тривога, депресія, порушення сну (Gilron etal., 2013). Через значне поширення серед пацієнтів із НБ інфор­мації про невисоку дієвість ­одного препа­рату для ­втамування больового синдрому дослідники сфоку­сували ­увагу на вивченні ефективності та безпеки саме комбінованої терапії.

Висновки

Нейропатичний біль — досить поширений стан, що негативно позна­чається на здоров’ї пацієнтів, які потерпають від ­нього. Попри те, що сьогодні наявні ­численні ­настанови з клінічної практики щодо діагностики та ­лікування цієї ­патології, ­низка методологічних і концеп­туальних проб­лем суттєво обмежують їх застосування в щоденній клінічній ­практиці та ­зменшують значущість отриманих даних, на підставі яких створено відповідні ­рекомендації.

Отже, постає нагальна потреба в розробленні ­нових ­фармакологічних втручань, які допоможуть належним чином розв’язати поточні проблеми, пов’язані з лікуванням нейропатичного болю, а також підвищити ефективність терапії та якість життя пацієнтів, які страждають на нього.

Підготувала Юлія Крамар