сховати меню
Розділи: Огляд

Новое в эпилептологии


сторінки: 8-10

Ю.А. Бабкина, к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков
babkina-229x300.jpg

Ю.А. Бабкина

Рубрику ведет Бабкина Юлия Андреевна – к.мед.н., невролог, врач функциональной диагностики, научный сотрудник ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», медицинского центра «НЕЙРОН», г. Харьков.

 

Материал публикуется при поддержке Украинской противоэпилептической лиги.

Адрес для корреспонденции: paraboloid@i.ua

Уважаемые коллеги, предлагаем вашему вниманию окончание обзора статьи T. A. Manolis etal. «Sudden unexpected death in epilepsy: The neuro-cardio-res­piratory connection», опубликованной в журнале Seizure (2019; 64: 65–73). Данный материал посвящен проблеме внезапной непредвиденной смерти при эпилепсии. Начало этого обзора изложено в предыдущем номере журнала НейроNews (2019; 2(103): 10–12).

Известно, что снижение вариабельности сердеч­ного ритма может предсказать смерть от аритмии после острого инфаркта миокарда, при сердечной недостаточности, диабетической невропатии и инсульте (ESC/NASPE, 1996). Есть данные, что у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией наблюдаются как повышение час­тоты сердечных сокращений, так и снижение вариабельности сердечного ритма, что указывает на высокую вероятность того, что у некоторых пациентов внезапная остановка сердца может быть причиной внезапной непредвиденной смерти при эпилепсии (ВНСЭ) (Baysal-Kirac etal., 2017). Другие исследователи описывали, что у пациентов с эпилепсией и с мутациями гена натриевого канала имеется тяжелая дисфункция вегетативной нервной системы, характеризующаяся снижением вариабельности сердечного ритма (Myers etal., 2018). Чаще всего при впервые диагностированной эпилепсии, в отличие от эпилепсии с длительным течением, значения вариабельности сердечного ритма находятся в пределах нормы (Persson etal., 2007). Данные метаанализа 39 исследований показали, что при эпилепсии наблюдается значимая дисфункция вегетативной нервной системы, о чем свидетельствуют более низкие значения вариабельности сердечного ритма по сравнению с конт­рольной группой.

Это позволяет предположить, что снижение вагусного и повышение симпатического тонуса могут быть предикторами сердечно-­сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с эпилепсией (Lotufo etal., 2012). Некоторые исследователи рассматривают низкую вариабельность сердечного ритма как потенциальный фактор риска ВНСЭ, а другие предлагают использовать этот показатель в качестве потенциального биомаркера для мониторинга прогрессирующей дисфункции ­вегетативной нервной сис­темы у пациентов с эпилепсией (Galli and Lombardi, 2017). Альтернация зубца T как маркера риска внезапной сердечной смерти и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний пост­иктально усиливается, но его значе­ние для стратифика­ции риска у паци­ентов с эпилепсией еще сомнительно (Strzelczyk etal., 2011).

Подводя некоторые итоги, можно сказать, что у пациентов с эпилепсией во время или после судорожной активности были зарегистрированы различные бради- и/или тахиаритмии, связанные с судо­рожной активностью, возникающей или распространяющейся на вегетативные нейронные сети. Имеются данные клинических наблюдений о латерализации полу­шарий, когда правосторонние припадки вызывают межприступную тахикардию, а левосторонние — приводят к меж­приступным брадикардии и асистолии (Rocamora etal., 2003; Hilz etal., 2001). Вероятно, постиктальные аритмии могут приводить к ВНСЭ, что согласуется с недавним систематическим анализом научных источников (van der Lende etal., 2016). Было выявлено 7 различных паттернов иктальной/постиктальной сердечной аритмии: иктальная асистолия (103 случая), постиктальная асистолия (13 случаев), иктальная брадикардия (25 случаев), иктальная атриовентрикулярная блокада (11 случаев), пост­иктальная атриовентрикулярная блокада (два случая), ­постиктальное трепетание предсердий/мерцательная аритмия (14 случаев) и пост­иктальная желудочковая фибрилляция (три случая). Иктальная асистолия была распространена у 0,318 % пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, которые проходили видео-ЭЭГ-мониторинг. Икталь­ные сердечные нарушения были само­ограничены и наблюдались во время фокальных припадков с локализацией эпилептогенного очага в височных долях (91 %) без последующей латерализации. Постиктальные аритмии чаще всего обнаруживались после судорожных припадков и часто ассоциировались с ВНСЭ (van der Lende etal., 2016).

Необходимо учитывать взаимосвязь между синдромом удлиненного интервала QT (СУИ QT) и эпилепсией, уделяя особое внимание измерению интервала QT у всех пациентов с эпилепсией и получению подробного семейного анамнеза у каждого пациента (врожденный СУИ QT), а также конт­ролю терапии на предмет препаратов, влияющих на проводимость сердца (Strzelczyk etal., 2001).

Было рассмотрено несколько факторов риска, предрасполагающих к ВНСЭ. Наиболее важным клиническим фактором риска для ВНСЭ является частота генерализованных тонико-клонических судорог (Tomson etal., 2016). Существует также выраженная связь ВНСЭ с ночными припадками — в 6 раз чаще, чем у пациен­тов с дневными припадками (Ali etal., 2017). Почти 70 % случаев ВНСЭ происходит во время сна, особенно это касается молодых (< 40 лет) пациентов. Также отмечают связь с положением тела лежа на животе (Liebenthal etal., 2015). Другие факторы риска ВНСЭ включают фармако­резистентную длительную эпилепсию, раннее начало эпилепсии, лобную эпилепсию, мужской пол, длительные припадки и эпилептический статус, поли­терапию противоэпилептическими препаратами, отсутствие либо нарушение комплаенса лечения, прием алкоголя и наркотиков, сопутствующие каналопатии, наличие специфических генных биомаркеров, коморбидные психические расстройства. В большинстве исследований не было обнаружено связи между риском ВНСЭ и каким-либо отдельным противоэпилептическим препаратом (Shorvon etal., 2001; Lee and Devinsky 2005). Иктальные и постиктальные нару­шения вегетативной нервной системы и низкие значения вариабельности сердечного ритма считаются потенциальными факторами риска (Lotufo etal., 2012).

Среди потенциальных механизмов, приводящих к ВНСЭ, преобладают нарушения вегетативной нервной системы, связан­ные с эпилепсией, приводящие к сердечно-дыхательной дисфункции с последующей остановкой дыхания и/или сердца. У паци­ентов с эпилепсией во время или после судорожной активности были зарегистрированы различные аритмии, ассоци­рованные с судорожной активностью, ­возникающей или распространяющейся на вегетативные нейронные сети.

Была предложена шкала оценки риска ВНСЭ-7, учитывающая количество и типы судорог, продолжительность эпилепсии, количество противоэпилептических препаратов и использование независимых факторов риска ВНСЭ для его стратификации, но эффективность этого инструмента не была клинически подтверждена, и в настоящее время возможность оценки риска ВНСЭ остается ограниченной (Odom and Bateman, 2018).

Данные о генетических предпосылках ВНСЭ накапливаются медленно, они касаются мутаций или вариантов генов, задействованных в патологии сердца, эпилепсии и дыхания (Thom etal., 2018; Leu etal., 2015). Помимо генных мутаций, ­ответственных за сердечные и нейрональные каналопатии, как, например, ­варианты генов СУИ QT, вовлеченные в развитие ВНСЭ, есть другие гены, опреде­ляющие развитие эпилептической и респираторной патологии, которые, по данным, полученным на животных моделях, также могут быть причиной ВНСЭ (Bagnall etal., 2017). Некоторые гене­тические мутации (например, SCN1A, DEPDC5, SCN8A, dup15q) могут не приводить непосредственно к ВНСЭ, но явля­­ются причинами тяжелой фармако­резистентной рефрактерной эпилепсии с генерализованными тонико-клони­ческими припадками, обусловливающей предрасположенность к ВНСЭ.

Генетические нарушения, вызываю­­­щие эпилептическую энцефалопатию и дру­гие тяжелые формы эпилепсии, обусловливают высокие показатели ВНСЭ и эпилептического статуса, например, в случае синдрома Драве (Cooper etal., 2016; Shmuely etal., 2016). При синдроме Драве (нейрональная каналопатия SCN1A) уровень смертности достигает показателей 15,8 на 1 тыс. пациентов, а ВНСЭ — 9,3 на 1 тыс. пациентов, что намного выше, чем для других форм эпилепсии и даже выше показателей для фармакорезистентной эпилепсии у взрослых (5,1 на 1 тыс. человек) (Connolly, 2016; Cooper etal., 2016). Высокий уровень ВНСЭ ре­гистрируется также у детей с ранней инфантильной эпилептической энцефалопатией, вызванной мутацией гена SCN8A; но высокие показатели смертности могут быть вызваны невосприимчивостью припадков к лечению, а не прямым влияни­ем на кардиореспираторную функцию (Wag­non and Meisler, 2015).

В частности, гены, кодирующие компо­ненты чувстви­тельной к аминокислотам ветви сигнального пути мишени рапа­мицина (mTOR), вовлечены в возникновение семейной фокальной эпилепсии. Обнаруживаются варианты нарушений комплексов GATOR1 в трети случаев семей­ных фокальных эпилепсий, причем фенотипический спектр варьирует от спо­ра­дических до семейных фокальных эпилепсий, с характерными ранним развитием, ночными припадками, фармакорезистентностью и случаями ВНСЭ в 10 % семей (Baldassari etal., 2018).

Кроме того, ВНСЭ не ограничивается фармакорезистентной эпилепсией, и, веро­ятно, существуют другие гены эпилепсии, которые увеличивают риск ВНСЭ не только в зависимости от тяжести тече­ния заболевания. Многие гены ионных каналов, регулирующие центральный конт­роль сердечной и дыхательной функции, экспрессируются в эпилептогенных сетях мозга; они включают нат­риевые каналы (SCN1A/SCN2A/SCN3A/SCN9A/SCN8A/SCN1B) или калиевые каналы (KCNA1/KCNQ2). Мутации в этих генах могут приводить к смерти за счет нарушения вегетативной функции, приводящей к сердечной и/или дыхательной дисфункции, более продолжительному постиктальному угнете­нию возбуждения, препятствующей пост­иктальному восстановлению вегетативной автоно­мии (Goldman etal., 2016; Gano and Grabenstatter, 2017).

Наличие мутаций гена LQT у пациентов с ВНСЭ позволяет предположить, что припадок может спровоцировать летальную сердечную аритмию или внезапная остановка сердца может произойти независимо от припадка (Moghimi and Lhatoo, 2013). В некоторых случаях ВНСЭ может возникать в результате первичной остановки дыхания, приводящей к апноэ, при этом рефлекс возбуждения еще больше нарушается в положении лежа на животе, в котором находится большинство жертв ВНСЭ. Новые данные позволяют предположить, что серотонин связан с нарушением механизма возбуждения, куль­минацией которого становится ВНСЭ (Zhanetal., 2016; Richerson, 2013). Предполагается, что полиморфизм в генах серотонина может способствовать восприимчивости к обструктивному апноэ во сне, а селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут смягчать тяжесть иктальной гипоксемии; но приводит ли их дисбаланс к иктальному/постиктальному апноэ — еще неизвестно (Xuet al., 2014).

Центральная гиповентиляция и апноэ могут быть связаны с вызванным судоро­гами высвобождением эндогенных опиои­дов. Пациенты с эпилепсией, имеющие полиморфизмы (например, в гене ARRB2, который кодирует β-2-аррестин — белок, участвующий в модулировании реакции десенсибилизации в G-белковых рецепторах, включая опиоидные рецепторы), которые нарушают десенсибилизацию опио­идных рецепторов ствола мозга в ответ на высвобождение ­эндогенного опиоида, могут страдать от более тяжелого пост­иктального апноэ, что увеличивает риск ВНСЭ. Также были идентифицированы генные варианты, ­связанные с глутамат­ергической и ГАМК-ергической нейротрансмиссией, которые могут влиять на возбуждающий/тормозной баланс и увеличивать риск эпилепсии, тяжесть припадков или центрально опосредованной вегетативной дисфункции (Friedman etal., 2018).

Вышеизложенное свидетельству­ет о ­значительном вкладе генных нару­ше­ний в развитие ВНСЭ (Leu etal., 2015). Генетический анализ у пациентов с высо­ким риском ВНСЭ для выявления мутаций или генных вариантов, связан­ных с развитием сердечной аритмии, эпилепсии и нарушений дыхания, в дополнение к посмертному ­генетическому тести­рованию, может дать представле­ние о причинах ВНСЭ и помочь определить потенциальные генетические биомаркеры для стратификации риска пациентов, склонных к ВНСЭ (Thom etal., 2018; Bagnall etal., 2017; Friedman etal., 2018; Leu etal., 2015.

Конт­роль приступов, особенно в случае генерализованных тонико-клонических припадков, признан лучшей стратегией снижения риска ВНСЭ (Harden etal., 2017). Данные метаанализа 112 рандомизи­рованных конт­ролируемых исследований, оценивающих риск ВНСЭ у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, показали, что частота подтвержденных или вероятных случаев ВНСЭ и смертей от всех других причин была значительно ниже при конт­роле припадков, чем в группе плацебо, с коэффициентами шансов 0,17 (р = 0,0046) и 0,37 (р = 0,0131) соответственно. Показатели подтвержденного или вероятного ВНСЭ составляли 0,9 на 1 тыс. пациентов, получавших эффективные противоэпилептические дозы, и 6,9 — ­получавших плацебо.

Авторы пришли к выводу, что лечение дополнительными противоэпилептическими препаратами в эффективных дозах могло способствовать снижению частоты подтвержденного или вероятного ВНСЭ у пациентов с ранее неконт­ролируемыми приступами более чем в 7 раз по сравнению с плацебо (Ryvlin etal., 2011).

Хирургическое вмешательство при фармакорезистентной эпилепсии также может снижать смертность, в том числе от ВНСЭ. Среди 215 лиц с эпилепсией височной доли, перенесших хирургическое вмешательство, у пациентов с конт­ролем припадков (n = 148) уровень смертности составлял 2 %, а без конт­роля припадков после операции — 11,9 % (Salanova etal., 2002). В другом хирургическом исследовании с участием 306 пациентов с эпилепсией риск преждевременной смерти снизился со временем, но оставался выше стандартного в популяции — 6 случаев ВНСЭ/наблюдаемая частота 1 на 595 человек (Seymour etal., 2012).

Конт­роль приверженности к приему противоэпилептических препаратов, ­избежание провоцирующих факторов, ­лечение сопутствующих психиатрических заболеваний, таких как депрессия и токсикомания, избегание проаритмических препаратов и состояний (например, на­рушение электролитного обмена) может предотвратить развитие ВНСЭ (Devinsky etal., 2006; Feldman, 2013; Verma and Kumar, 2013; Fazel etal., 2013).

Поскольку большинство случаев утоп­ления и возможной ВНСЭ происходят в ванне, надзор и специальные меры предосторожности при купании могут быть эффективными стратегиями профилактики (Cihan etal., 2018). Кроме того, ночное наблюдение (мониторинг) за пациентами с ночными припадками также может помочь предотвратить ВНСЭ (Lee and Devinsky, 2005; Liebenthal etal., 2015; Maguire etal., 2016).

Соблюдение диеты и здорового образа жизни — прием препаратов полиненасыщенных жирных кислот омега-3, хотя убедительных данных об их эффективности нет, отказ от алкоголя, достаточная физическая активность — также снижает риск возникновения эпилепсии и ВНСЭ (Scorza etal., 2018; Pourmasoumi etal., 2018; Sarmento Vasconcelos etal., 2016).

Накопленные результаты подтверждают эффективность стимуляции блуждающего нерва у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, влияние этого метода на смертность и ВНСЭ остается невыясненным (Schachter, 2006; Wheless etal., 2018). По некоторым данным, стимуляция блуждающего нерва может снижать риск ВНСЭ, но не всегда; кроме того, в ис­следованиях, сведения которых говорят о снижении ВНСЭ во время наблюдения, отсутствует конт­рольная группа (Annegers etal., 2000; Ryvlin etal., 2018; Granbichler etal., 2015; Tomson etal., 20218).

Что касается возникновения пост­иктальной асистолии, которая в некоторых случаях является фактором потенциального развития ВНСЭ, нет данных, свидетельствующих о том, что в случаях задействования рефлекторного механизма с чрезмерным вагусным тонусом кардиостимуляторы могут предотвращать ВНСЭ (Schuele etal., 2008). Усовершенствование противоэпилептической терапии может быть лучшим профилактическим методом, а имплантация кардиостимулятора предназначена для особенно длительных периодов асистолии, связанных с клиническими проявлениями: падения и несчастные случаи (Soand Sperling, 2007; Moseley etal., 2011; Strzelczyk etal., 2008).

Системы обнаружения судорог используются для предупреждения наблюдателей о необходимости вмешательства с началом припадка. Золотым стандартом для мониторинга судорог является электроэнцефалографический (ЭЭГ) видеомониторинг, который используется в отделениях мониторинга эпилепсии. Помимо этого, существуют устройства для постоянного наблюдения судорог на дому, действие которых основано на обнаружении движений и изменения частоты сердечных сокращений, а также автоматические мультимодальные системы автоматического обнаружения и предупреждения судорог (на основе ЭЭГ, электрокардиографии, электромиографии, оксиметрии и т. д.), с чувствительностью более 70 %, однако с частыми показателями «ложной тревоги» (Smithson et al., 2014; Van de Vel et al., 2016; Baumgartner et al., 2018).

Введение кислорода во время генерализованного судорожного припадка для предотвращения генерализованного подавления ЭЭГ было предложено в качестве потенциальной меры профилактики ВНСЭ, однако эффективность этого метода остается спорной (Alexandre etal., 2015; Pack, 2016). Наконец, генетические исследования могут выявить нейро-кардиореспираторные гены, задействованные в развитии ВНСЭ, и сделать возможной целенаправленную профилактическую терапию при высоком риске внезапной непредвиденной смерти при эпилепсии (Baldassari etal., 2018).

В заключение следует сказать, что час­тота внезапной смерти во много раз выше у больных эпилепсией, чем в общей популяции. ВНСЭ является основной причиной преждевременных смертей, связанных с эпилепсией, особенно у лиц молодого возраста.

Центральная вегетативная сеть включает в себя взаимно связанные корковые лимбические области и подкорковые области. Судороги могут возникать в любом кортикальном регионе и распространяться на другие кортикальные и подкорковые области центральной веге­тативной сети. Иктальная активность, возникающая в центральной вегетативной сети или распространяющаяся по ней, может нарушать ее функциональную связность, ингибируя или активируя вегетативные области, вызывая различные вегетативные проявления, включая дыхательную и сердечно-сосудистую дисфункцию, которые являются потенциальными механизмами ВНСЭ (нейро-кардио-респираторные связи).

Основным фактором риска ВНСЭ являются генерализованные тонико-клонические припадки, а наиболее эффективной мерой профилактики — конт­роль припадков. Недиагностированные сердечные каналопатии также могут быть причиной внезапной непредвиденной смерти при эпилепсии, но большинство из них связаны с кардиореспираторной вегетативной дисфункцией, вызванной эпилепсией.

Развитие наших знаний о патофизиологических механизмах ВНСЭ является наиболее важным первым шагом на пути предотвращения и снижения заболеваемости. Нейровизуализация и молекулярно-генетические исследования могут дать представление о причинах ВНСЭ и определить потенциальные биомаркеры для стратификации риска пациентов, восприимчивых к внезапной непредвиденной смерти при эпилепсии, которые могут помочь снизить ее риск для каждого пациента.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2019 Рік

Зміст випуску 10 (111), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. В.Я. Пішель, Т.Ю. Ільницька, М.Ю. Полив’яна

  3. М.М. Орос, О.В. Тодавчич

  4. Т. Матіяш, А. Бондарчук

Зміст випуску 9 (110), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. С.Г. Бурчинский

  3. С.Г. Бурчинский

Зміст випуску 8 (109), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А. Г. Кириченко, А. Ф. Нечай, Н. О. Смульська, Т. І. Стеценко

Зміст випуску 7 (108), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина, Ю.К. Реминяк

  3. Н.А. Науменко, В.И. Харитонов

  4. М.О. Матусова, І.А. Марценковський

Зміст випуску 6 (107), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкіна

  4. А.Е. Дубенко, И.В. Реминяк, Ю.А. Бабкина

  5. Т.В. Руда

  6. А.А. Криштафор

Зміст випуску 5 (106), 2019

  1. И.А.Марценковский, А.В.Каптильцева

  2. В.Ю.Паробій

  3. Ю.А. Крамар

  4. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  5. В.И. Харитонов, Ю.М. Винник

  6. В.И.Харитонов, Ю.М. Винник, Г.И. Селюков

  7. Т.А. Зайцева, О.А. Борисенко, П.П. Зайцев,

  8. Н.А. Максименко

  9. И.И. Марценковская, М.В. Нестеренко, Ю.А. Войтенко, Д.И. Марценковский, К.В. Дубовик, О.С.Ващенко

  10. Д.В. Иванов

  11. М.М. Орос, Р.Ю. Яцинин

  12. Н.К. Свиридова, Т.В. Чередніченко

  13. С.Г. Бурчинский

Зміст випуску 4 (105), 2019

  1. Т.О. Скрипник

  2. Ю.А. Бабкина

  3. Ю.А. Бабкина

  4. Л. Шаттенбург, Я. Кульчинський

  5. Є.І. Суковський

Зміст випуску 3 (104), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. К.В. Дубовик, І.А. Марценковський

Зміст випуску 1 (102), 2019

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М.В. Шейко

  3. В.Ю. Мартинюк

  4. І.А. Марценковський, І.І. Марценковська

  5. А.Е. Дубенко, Ю.А. Бабкина

  6. Ю.А. Крамар

Випуски поточного року

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.