Інноваційні наукові досягнення: перспективи розвитку дитячої неврології

Нещодавно у Греції відбувся 13-й Конгрес Європейського товариства дитячої неврології (EPNS). Його програма відображала назву ­цьогорічного конгресу: «Дитяча неврологія та рідкісні захворювання: гене­тика та навколишнє середовище, прогресування та моде­лю­вання». Захід співпав із проголошенням 2019-го — «Роком рідкісних захворювань». Президентом організаційного та ­наукового комітету ­13-го ­Конгресу EPNS став професор неврології та педіат­рії ­Дімітріос І. Зафейріоу (Dimitri­osI. Zafeiriou). Разом із ним голова наукового та дослідницького ­комітету EPNS, професор Barbara Plecko та її команда уклали унікальну наукову програму, яка ­включала 12 інтер­активних ранкових навчальних семі­нарів, 6 пленар­них ­сесій, паралельні засідання, ­сателітні симпозіуми та 491 ­постерну презентацію. Серед основних тем ­Конгре­су: «Невідкладна та критична невроло­гічна допомога», «Рідкісні нейрогенетичні та нейромета­болічні захворювання», «Клінічні дослід­ження та реєстри», «Сон», «Епілепсія», «­Рухові та нейро­м’язові ­розлади», «Інтелектуальні порушення і розлади аутистичного спектра».

У цьогорічному конгресі взяли участь 1799 делегатів із 75 країн. Розпочався захід із церемонії відкриття, на початку якого зі словами привітання до учасників ­звернувся президент EPNS професор Самер Зубері (Sameer Zuberi). Як він зазначив, конгрес — це чудовий форум, під час ­якого ­можна не лише освіжити основу своїх знань, а і ­дослідити інновації в ­галузі дитячої неврології. Наукову програму конгресу за традицією відкрили лекцією лауреата премії Айкарді (Aicardi Award Lecture). Зазначену премію присуджують раз на 2 роки поважним на­уковцям, які продемонстрували найвагоміші досягнення у сфері дитячої невро­логії. Цього року з такою лекцією виступив професор дитячої неврології університету м. Лювен (Бельгія), попе­редній президент EPNS Лівен Лаге (Lieven Lagae).

Його лекція на тему «Міс ­Розуміння — грецька богиня клінічних досліджень» (‘Miss Understanding is the Greek Goddess of Clinical Research’) була ­присвячена проблемам, проривам, успіхам і невдачам клінічних дослід­жень у ­галузі дитячої неврології. Професор Лівен Лаге ­наголосив на зростанні ролі високотехнологічних діагностичних і моні­торингових засобів, які стають основою штучного інтелекту — безсумнівного учасника діагностично-лікувального процесу ­найближчого майбутнього. Він акценту­вав на важливості спілкування та ­комунікації дослід­ників, оскільки сучасний учений усе частіше у ­своїй науковій діяльності ­лишається сам на сам у світлі ­монітора. ­Доповідач зауважив, що завдяки прориву в галузі генної терапії з’являється нова популяція пацієнтів — із модульо­ваним пере­бігом захворювання.

Новітні досягнення в галузі епілептології

Темі епілепсії в дітей було присвячено декілька виступів під час пленарних сесій, три паралельні сесії та два ранкові інтерактивні навчальні семінари. Провідни­ми аспектами навчальних семінарів були семіо­логія судом у дітей із ­ранніми епілептичними енцефалопатіями та диференційна діагностика епілепсії й неепілептичних нападів у ­дітей. Доповідачі представляли відео­матеріали, а також відбувалася жвава дискусія. Паралельні сесії відкрили ­доповіді про: точну терапію при епілепсії — професор ­Алексіс Арзіманоглу (Alexis Arzimanoglou, ­Франція); нестабіль­ний перебіг епілепсії та кластерні судоми — про­фесор ­Хелен Кросс (Helen Cross, Велика Британія); ­довготривалі результати після ­нейрохірургічних ­операцій у дітей з епілеп­сією — професор Кіз Браун (KeesP. J. Braun, ­Нідерланди). Точна ­терапія епілепсії передусім ­стосується ­пацієнтів, у яких ­мутації або є причиною виникнення ­цього ­найпоширенішого захворювання нерво­вої системи, або ­значною мірою чинять вплив на формування ­епілеп­сії. Нині точна тера­пія є ­реальною, оскільки розуміння природи дефектів надає змогу використовувати для ­лікування найефективніші чинники, запобігаючи ­призначенню не­ефективних або шкідливих препаратів, а також ­наближає до генної терапії епілеп­сії (сьогодні стає реальністю ­генна терапія пацієнтів із синдромом ­Драве).

Стосовно кластерних судом професор Хелен Кросс зазначила, що вони виникають у 18–60 % тих, хто страждає на епілепсією, найчастіше — у пацієнтів із синдромом ­Веста та іншими ранніми епілептичними ­енцефалопатіями, при синдромі Леннокса–Гасто, генетичних епілепсіях (синдром Драве, мутація PCDH19), лобовій епілепсії (ауто­сомно-домінантній і структурній), а також є ­типовими для 40 % жінок з епілепсією в перименструаль­ний період. Для лікування кластерних судом найдієвішими чинниками є бензодіазепіни, фенобарбітал, кетогенна дієта, стероїди та стимулятор блукаючого нерва.

Професор Кіз Браун зауважив, що раннє хірургічне втручання у дітей із підтвердженими структурними епілеп­сіями сприяє кращому віддаленому прогнозу, зокре­ма щодо розвитку; для цієї когорти пацієнтів аксіо­ма «час — це мозок» набуває такого ж вагомого ­значення, як і для пацієнтів з інсультами.

Різноманітні аспекти епідеміології, діагностики та ліку­вання дітей з епілепсією висвітлювали під час усних презен­тацій. Джозеф Сімондс (Joseph Symonds, Велика Бритнія) доповів, що під час національного когортного до­слід­жен­ня епілепсії в дітей раннього віку виявлено, що епілептичні напади у дітей віком до 3 років ­трапляються із частотою 1 : 400 і у 35 % пацієнтів розвивається фармако­резистентна ­епілепсія. Виступ Рубена Роша (Ruben Rocha, Португалія) був присвя­чений електричному епілептич­ному статусу сну та не­обхідності щонайшвидшого лікування при цьому стані. У дітей із таким розладом часто лишаються когнітивні та поведінкові проблеми; найдієвішими ­засобами ­названо стероїди та клобазам.

Професор Лівен Лаге доповів також про результати клінічних досліджень (ІІІ фаза) ефективності та ­безпечності застосування фенфлураміну в дітей із ­синдромом Драве. Як зауважив Андреас Брунклаус (Andreas Brun­klaus, Вели­ка ­Британія), серед пацієнтів із синдромом ­Драве простежується підвищений ризик смерті та необхід­ність обговорення ­цього аспекту з батьками цих пацієнтів.

Доповідь Барта ван ден Мюнкхофа (Bart van den Munck­hof, Нідерланди) була присвячена електричному епілептичному статусу під час сну (ESES) у пацієнтів із перинатальним тала­мічним ураженням. Як наголосив доповідач, ESES ­розвивається пере­важно у пацієнтів із таламічним ураженням, які потребують проведення електроенцефало­графічного (ЕЕГ) моніторингу сну раз на рік для своєчас­ного виявлення цього розладу. Багато виступів присвячува­ли синдрому ­Драве та епілепсіям, пов’язаним із мутаціями гена SCN1A. Однією з провідних стала доповідь ­Андреаса Брунклауса щодо створення ­новітнього програмного інстру­менту для перед­бачення розвитку фено­типу в пацієнтів із ­мутаціями SCN1A залежно від віку дебюту ­нападів і власне харак­теристик мутації. Застосуван­ня такого інст­рументу дасть змогу розпочати ­раннє ліку­вання у цих ­пацієнтів (нині працюють над ­створенням веб-порталу для цієї програми).

Невідкладні стани в дитячій неврології

Перше пленарне засідання присвятили питанню урген­т­­­ної неврології. Тема доповіді професора ­Фенелли Кірк­хем (Fenella Kirkham, Велика Британія) — «не­зрозуміла кома» («unexplained coma»). Найчастіша причина розвит­ку коми у дитячому віці — енцефаліт. При ­визначенні етіо­логії процесу важли­вим є ретельний збір ­анамнезу. Як зазначила ­професор, увагу слід звернути на: наявність висипань (вітряна віспа — varicella zoster virus, розеола — герпес­вірус людини 6-го типу (HHV6), контакт із тваринами, комахами), хвороба «котячої подряпини», хвороба Лайма, малярія; герпес або стоматит (HHV6), брак вакцина­ції (поліо­мієліт, кір, паротит, краснуха); сімейний анам­нез (наявність у матері вірусу імунодефіциту людини — HIV); історія подорожей (для виключення ­сказу, арбо­вірусів і малярії). Вона акцентувала увагу на зв’язку між клінічною картиною та можливим етіологічним агентом. У дітей, які перебувають у комі, часто наявні такі захворювання, як ­гостра некротична енце­фалопатія, лімбічний ­енцефаліт, церебральна малярія, гемолітико-уремічний синдром, ­грижі (центральні або невідомого ­розташування). Доповідач наголосила, що обов’язковим методом обстежен­ня ­залишається магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку.

Професор Лівен Лаге презентував докладну доповідь щодо сучасних тенденцій лікування епілептичного стату­су в пацієнтів дитячого віку з урахуванням пато­гене­зу, етіології, вікових характеристик:

• перший етап — догоспітальний/госпітальний — введення бензодіазепінів удома або в школі (спосіб введення може бути різноманітний — букальний, ректальний, внутрішньом’язовий), за потреби — повтор­не введення;
• другий етап — на основі нових доказів — внутрішньо­венне введення леветирацетаму в дозуванні 40 мг/кг (максимально 2500 мг) або фенітоїну в дозуванні 20 мг/кг (максимально 2000 мг), пропоновані ­раніше вальпроати та фенобарбітал внутрішньовенно нині є неактуальними;
• третій етап — за наявності рефрактерного/суперреф­рактерного епілептичного статусу — в умовах реанімаційного відділення — стероїди, імуноглобуліни внут­рішньовенно, пропофол (2 мг/кг), кетамін, кетогенна дієта, анакінра (неглікозильована рекомбінантна ­форма людського антагоніста рецепторів інтерлейкіну 1).

Ведення педіатричних пацієнтів із порушеннями мозкового кровообігу

Доповіді учасників паралельної секції були ­присвячені питанням інсультів у дитячому віці. Про проблеми в діагностиці, що виникають на ранніх етапах після виникнення ­гострого інсульту в дитячому віці, доповіла професор Майя Стайнлін (Maja Steinlin, Швейцарія), хоча згодом у сус­пільстві ­підвищилася поінформованість про інсульти. Вона зауважила, що нині існує суттєва ­різниця між діагностикою інсультів у дітей і дорослих, акцентувавши на тому, що диференціальний діагноз на ранніх етапах проводиться між мігренню, ­судомами, інфекцією та іншими хворобами.

Найінформативнішим методом раннього ­встановлення діагнозу інсульту в дитячому віці залишається МРТ, що виключає проведення зайвих обстежень. Існує потреба в чіткому алгоритмі дій у разі підозри на інсульт. Стосовно терапії професор наголосила, що таке лікування має бути суто індивідуальним: тромбоектомія може бути проведена при великих судинних оклюзіях, тромболітична терапія — при менш виражених змінах; введення ­аспірину, як було можливо раніше, використання гепарину — за наявності спеціальних показань. Під час усних презентацій ­доповідачі висвітлювали питання епідеміології та ретроспективних спостережень ­дітей, які перенесли інсульти. Професор Хізер Фуллертон (Heather Fullerton, США) розповіла про інтернаціональну співпрацю лікарів із Канади та США з до­слід­жен­ня впливу вірусу вітряної віспи (VZV) на розвиток фокальних церебральних артеріо­патій. Люсія Герст (Lucia Gerst, Німеччина) представила дані національного дослід­жен­ня за 2015–2017 рр. за ­участю 164 дітей щодо: поширеності артеріальних ішемічних інсультів і станів, що призвели до розвитку гос­трого ­інсульту; ­аналізу ефективності допомоги в гос­трому періоді та наявності залишкових явищ. Марія Міліоді (Maria Milioudi, Греція) на прикладі семи паці­єнтів зауважила про наяв­ність клінічної обізнаності щодо існуючих ­васкулопатій у дітей із нейро­фіброматозом 1-го типу, які можуть призводити до розвитку інсульту та погіршення ­загального стану ­дитини.

Професор Ана Чека-Рос (Ana Checa-Ros, Велика Британія), доктор медичних наук зі спеціальності педіатрія, Університет Астон, при варіаціях рівня білка, що зв’язує кальцій (S100B), у популяції дітей із розладом із дефіцитом уваги та гіперактивністю (РДУГ) запропонувала застосування комбінованої терапії, яка включає метилфенідат, мелатонін та омега-3 жирні кислоти. РДУГ ді­агностують у дітей віком до 12 років, захворювання проявляється ­поведінковими розладами та утрудненням під час навчан­ня, у багатьох випадках він зберігається в дорослому віці. Здебільшого при РДУГ достатньо фармако­логічного лікування. Особливо цікавим є результати щодо лікарських засобів із подвійним механізмом дії, агоністів слідових амінних рецепторів і сполук із властивостями, що поліпшують когнітивні функції.

Доктор Вольфганг Мюллер-Фельбер (Wolfgang Müller-Felber, Німеччина) університету Людвіга-Максиміліана представив доповідь про гострі паралічі та їх ­можливі причи­ни. Зокрема, він розповів про диференці­альну діагностику між гостри­ми проблемами спинного ­мозку та ­гострими ­спінальними інсультами й запальним ­мієлітом. Доповідач зауважив, що часто ознаки гострого порушення мозкового крово­обігу (ГПМК) схожі на прояви ­мігрені, ­постіктального стану, конверсійного розладу, енцефаліту. Стани, які мають схожі з ГПМК ­симптоми, але ­різну етіологію, ­зустрічаються у десять разів частіше. Ентеро­вірус D68 викликає картину ­в’ялого гос­трого паралічу, подібну до проявів поліомієліту. Доповідач ацентував на ­необхідності ­застосування низки лабораторних тестів. Так, для ­встанов­лен­ня відповідного діагнозу слід визначити анти­тіла ­проти мієліно­вого олігодендроцитарного глікопро­теїну (анти-­MOG) та аквапорину 4, олігоклональні смуги; антинуклеарні анти­тіла (АНА), застосовувати ­полімеразну ланцюгову реакцію для ­виявлення віру­сів простого герпесу (HSV), ­вірусу Епштейна–Барр (EBV), ­ентеровірусів; ­проводити серологічні тести для вияв­лення борелій. Він ­наголосив на необхідності диференціювання ураження нервової ­системи та ушкодження м’язів, які також проявляються м’язо­вою слабкістю, та ­оцінювання ­рівня активності креатин­фосфокінази в крові. Флоріан ­Хейнен (Florian Heinen, Німеччина) ­університету Людвіга-­Максиміліана, висвітлюючи тему мігрені, продемонстрував результати дослід­жен­ня ефективності транскраніальної магнітної стимуляції як методики, що впливає на ­патогенез міг­рені через дію на систему трійчастого нерва.

Діагностика й лікування інфекційних та аутоімунних уражень нервової системи у дітей

Крістін Бенету (Cristine Benetou, Велика Британія), дитячий неврологічний центр Лондона, доповідала про ранню ­діагностику та лікування педіатричних аутоімунних енцефалітів. Як і при інших енцефалітах, за цих станів слід проводити диференційну діагностику з травматичним, ­метаболічним, інфекційним, онкологічним та генетичним ураженнями головного мозку. Під час її ­виступу йшлося про анти-­NMDA енцефаліти (­спричинені анти­тілами до NMDA-рецепторів), першими ­симптомами яких можуть бути епілептичні напади, різноманітні психі­атричні симптоми, амнезія, агресія, вегетативні та ­рухові розлади. Вона наголосила на важливості ­вчасного діаг­ностування та швидкого призначення імуносупресив­ної терапії, оскільки для дитини за таких випадків час має ключове значення щодо прогнозу. За спостереженнями, імунна терапія є ефективною при лікуванні дітей.

Доктор Річард Ідро (Richard Idro, Уганда) доповідав про вірусні енцефаліти та їх поширеність у світі. Він представив статистику щодо вірусних енцефалітів у західних країнах — 7,4 випадка на 100 тис. населення. Згідно з даними видання Lancet, 2015 р. від гострого вірус­ного енце­фаліту у світі померло 150 тис. осіб. Найчастіше це був герпетичний енцефаліт, або викликаний вірусами: За­хідного Нілу, лихоманки Денге, японського ­енцефаліту, ­кліщового енцефаліту, вірусом Епштейна–Барр, кору, краснухи. Доповідач акцентував увагу на вірусних енцефалітах, які не зустрічаються в Європі, зокрема тих, які викликані вірусом Західного Нілу, хоча зрідка вони трап­ляються і в Україні. У 80 % осіб інфікування вірусом має асимптомний харатер, у 19,3 % проявляється ­лихоманкою, а у 0,7 % — енцефалітом. Існує вакцина проти ­японського енцефаліту та лихоманки Денге.

Лікар Лорен Крупп (Lauren Krupp, США) ­представила результати дослід­ження PARADIGMS за участю 213 дітей, присвяченого вивченню перебігу розсіяного ­склерозу (РС) та ефективності лікування фінголімодом. Продемонстровано ефективність фінголімоду, на відміну від інтер­феронів, при дебюті багатовогнищевого ­склерозу в дітей, зменшення появи нових вогнищ і рецидивів.

Зазначену тему продовжила доктор Алінор Де Шалю (Alienor De Chalus, Франція). Вона доповіла про ­частоту та особ­ливості багатовогнищевого склерозу, що починається в дитячому віці та зустрічається у 3–10,5 % усіх пацієнтів із РС. На відміну від дорослих, у дітей на ­початку ­захворювання відзначається характерне домінуван­ня запалення в природі патології, високий ризик рецидивів, когнітивна дисфункція (у 1/3 дітей). Доповідачка розповіла про ­критерії Макдональда 2017 р. і зауважила, що при відповідній клінічній картині, але за відсутності МРТ-­­ознак, необхідно проводити дослід­жен­ня олігоклональних смуг у лікворі. У разі отримання позитивних ­даних діагностують РС згідно з новими критеріями та розпо­чинають своє­часне лікування, яке добре впливає на прог­ноз захворювання. Упровад­жен­ня в клінічну практику нових ­критеріїв діагностики засвідчило краще виявлення ­нових ­випадків захворювання та сприятливий прог­ноз щодо його лікування.

Кумапан Дейва (Kumaran Deiva, Франція), експерт із питань нейро­імунології з командою, представив доповідь про ауто­імунні енцефаліти в дітячій популяції. Він інформував про нейро­імунологічні ураження, що пов’язані з анти­тілами до поверхневих рецепторів нейронів (NMDA, anti-GAD, аnti-MOG, LG1, Caspr2, Contactin2, AMPA, GABAa, GABAb, GlyrR, D2R) та онконевральних інтрацелюлярних антитіл (anti-Hu, Ma, Ri, Yo, CV2). Клінічно вони мають стадійний перебіг: перша стадія — катараль­ні явища, схожі на ознаки гострих ­респіраторних ­вірусних ­інфекцій; на другій — з’являються психічні симптоми, потім ­рухові дискінетичні симптоми, ­кататонія аж до коматозного стану. Доповідач зауважив, що 47 % дітей не відповідають на першу імуносупрессивну терапію. Загалом прогноз щодо лікування таких уражень позитивний, лише 12 % дітей мають рецидиви. У ­лікуванні рекомендовано застосовувати ритуксимаб тільки якщо немає відповіді на перший імуносупресивний курс ­терапії. Цікавою була інформація про те, що тригером аутоімунного запалення може бути вірус простого герпесу ­людини, проте слід ­розрізняти прояв герпетичного первинного енце­фаліту та аутоімунного, за якого основними ­першими скаргами буде поява психіатричних симптомів і порушення сну, чого ніколи не буває в разі герпетичного енцефаліту. Підсумовуючи, він наголосив на зв’язку між нейроімунологічними захворюваннями та потенціальним генетичним ризиком схильності до їх розвитку, однак це питання потребує подальшого вивчення.

Кевін Ротасі (Kevin Rotasy, Німеччина), доповідав про монофазні демієлінізуючі захворювання нервової ­системи у дітей — гострий розсіяний енцефаломієліт, анти-MOG та анти-­аквапорин-4 енцефаліт (синдром Девіка). Під час виступу він зосередив увагу присутніх на патогенезі, діаг­ностиці й ефективному лікуванні, що відрізняється від ведення пацієнтів із множинним склерозом, і кращому прог­нозі хвороби.

Доктор Мінг Лім (Ming Lim, Велика Британія) представив доповідь щодо лабораторної діагностики аутоімунних захворювань нервової системи. Він зауважив, що є нагальна потреба у правильному проведенні дослід­жень спинномозкової рідини. Плеоцитоз (> 50 лімфоцитів у 1 мкл) оцінюють як значущий, нейротрофілія може бути при ­хворобі Бехчета, синдромі Девіка. Індекс IgG змінюється при пору­шенні гематоенцефалічного бар’єру. Тому слід визнача­ти додаткові біомаркери та олігоклональні антитіла, які вияв­ляють за різних запальних інфекцій. Доповідач ­предста­вив цікавий аналіз даних літературних джерел, згідно з якими у 10 % дітей з епілепсією фіксують аутоімунні специ­фічні біомаркери-антитіла. Насамкінець він зазначив, що на першому місці в діагностиці має бути клінічна оцінка стану дитини, а лише потім ­застосування необхідного спектра лабораторних тестів.

Лікар Маргарита Носадіні (Margherita Nosadini, Іта­лія) представила ­сучасну інформацію щодо імуно­терапії в педі­атричній нейроімуно­логії. Нині як терапію ­першої лінії продовжують застосо­вувати пульс-­терапію метил­преднізолоном, уведення високих доз ­імуноглобулінів або плазма­ферез. Як другу лінію рекомендовано ритук­симаб або циклофосфамід. Допо­відачка наголосила, що при гострих захворюваннях і рецидивах необхідно застосовувати пульс-терапію з поступовим зменшенням дозування оральних кортико­стероїдів, а в разі хронічних станів (особ­ливо при хворобі Девіка) — довго­тривалий прийом орального метилпреднізолону. Є певний ­підхід до застосу­вання імуноглобулінів: при гост­рих станах — одноразово; при хронічних — 1 день що 2–4 ­тижні в дозуванні 0,5–1 г/кга. Як альтернативу імуноглобулінів застосовують ­плазмаферез, хоча ­існує велика кількість побічних явищ (до 66 %). Ритуксимаб широко використовують як препа­рат другої лінії в дозі 375 мг/м2 щотижня (4 тижні при моно­фазному перебігу або 1000 мг що 2 ­тижні, № 2). У разі рецидиву можна повторити курс ­ритуксимабу ­через 6 міся­ців після першого в тому само­му ­дозуванні, тривалістю 4 ­тижні. Необхідно ­пам’ятати про ризики побічних явищ, таких як реакція на ­введення, гіпогамма­глобулінемія, ­ризик розвитку інфекцій, прогресуюча лейкоенцефалопатія та ін. Додаткова терапія включає мікофенолату мофетил, який активно викорис­товують при інших педіатричних аутоімунних станах. Під час дослід­жен­ня побічні явища фіксували у 18 % дітей. Як зазначила доповідачка, за недостатньої відповіді на лікування або в разі ­виникнення побічних явищ необхідно застосовувати метилпреднізолон разом із імуноглобулінами або азатіоприн разом із ритуксимабом або з мікофенолату мофетилом. Із нових препаратів нині випробовують і досліджують екулізумаб і токлізумаб, які дозволені Управлінням з конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) як альтерна­тива при надзвичайно ­резистентних випадках хвороби Девіка та хвороби Шегрена. Головний акцент лікарка робила на своєчасно встановлений діагноз і призначення адекватної терапії, тому що кожна година за цих станів ­відіграє ключову роль.

Теа Джакоміні (Thea Giacomini, Італія) також продовжила ­тематику аутоімунних уражень нервової системи. Її доповідь була присвячена причинам ­педіатричного нев­риту оптичного нерва та анти-­MOG енцефалітам. ­Неврит зорового нерва, який може бути симптомом інших де­мієлінізуючих захворювань, таких як гострий розсіяний ­енцефаломієліт, хвороби Девіка, дебюту РС, анти-MOG. У ­дітей він клінічно відрізняється від перебігу в дорослих, частіше виникає у хлопчиків, його перебіг без ретробульбарного болю; у 13–36 % встановлюють білатеральне ураження й асоціацію з РС (здебільшого у дорослих). На початку захворювання фіксують тяжкі зорові проблеми, проте на тлі лікування відбувається відновлення зору.

Дуже цікавою була доповідь групи вчених із мульти­центрового дослід­жен­ня про синдром Лея. Ця патологія зустрічається в 1 із 40 тис. новонароджених, ­здебільшого дебютує у віці від 0 до 12 місяців із когнітив­них ­проб­лем і рухових симптомів. Як зауважили дослідники, цей синдром має мультифакторіальну природу — ­виявлено ­понад 80 мітохондріальних і ядерних генів, мутації яких патогенетично викликають захворювання. ­Зокрема, мута­ції порушують роботу циклу Кребса та ­комплексу ­піруватдегідрогенази. Під час МРТ можна побачити пато­гномонічні симетричні вогнища в базальних гангліях, а в лікворі збільшується вміст лактату. Діагноз установлюють за допомогою генетичної панелі для міто­хондріальної ДНК (Whole Exom) і панелі для рухових порушень.

Нові методи лікування неврологічних захворювань на основі досягнень молекулярної біології та генної інженерії

Окрему секцію конгресу присвятили хворобам із порушенням функцій нейротрансмітерів, до яких належать деякі амінокислоти (гліцин, глутамат, γ-­аміномасляна ­кислота (ГАМК), ацетилхолін), нейро­пептиди, біогенні аміни (допамін і серотонін).

Томас Опладен (Thomas Opladen, Німеччина) ­надав сучасну ­інформацію щодо ­нейротрансмітерних ­захворювань. Він пояснив клінічну картину ­нового ­захворювання, пов’язаного з дефицітом сукцинат-семіальдегід-дегідро­генази (SSADH), яка чинить вплив на метаболізм ГАМК у циклі Кребса, внаслідок чого не утворюється сукцинат, а збільшується вміст іншого продукту розпаду ГАМК — γ-гідроксибутирату — та ­власне ГАМК. ­Клінічно це проявляється порушенням загального та когнітивного розвитку, гіпотонією, атаксією, поведінковими проблемами, порушенням сну та судомами. Діагноз встановлю­ють за виявлення порушень вмісту органічних кислот у сечі (високий рівень 4,5-дигідроксигексанової ­кислоти та γ-гідроксибутирату), а генетична мутація стосується гена ALDH5A1. Судоми конт­ролюють вальпроатами, карбамазепіном і ламотриджином. Доповідач ­акцентував увагу на симптомах нейротрансмітерних захворювань — так званих симптомах із народ­жен­ня: синдромі млявої дитини із затримкою розвитку з трансформацією надалі в дистонію, гіпотонію тулуба, що супроводжується окуло­гірними кризами, птозом, паркінсонізмом, веге­тативними порушеннями (гіпоглікемія, температурна диз­регуляція, виражена пітливість).

Цікавою була також доповідь, присвячена етіології дистонічної форми дитячого церебрального ­паралічу. ­Доктор Ніколетта Смірні (Nikoletta Smyrni, Греція, США) представила роботу великої дослідницької групи з вивчення генетичних мутацій у дітей зі спастико-­дистонічною формою дитячого церебрального паралічу (ДЦП) ­криптогенної етіології. Вона надала статистику криптогенної спастико-­дистонічної форми ДЦП у дітей — у 40 % випадків. Група науковців оцінювала дані повноекзомного секвенування у певної групи дітей. Зокрема, виявлено de novo мутації CACNA1E, TUBA1A, AUTS2, GRIA3, MED12, NSUN2. У висновках вона акцентувала увагу на необхідності проведення молекулярно-­генетичного дослід­жен­ня при всіх криптогенних спастико-дистонічних формах ДЦП.

Темі вродженої міастенії, нервово-м’язових і нейро­генетичних порушень у дітей були присвячені чотири пара­лельні сесії. Доповідачі представили не лише презента­ційні, але й відеоматеріали для навчання диференційної діагностики та визначення методів лікування нервово-­м’язових розладів. Жвава дискусія серед допові­дачів та учасників конгресу відбувалася не тільки ­після кожної доповіді, але й постерних презентацій (загалом їх було 491).

Професор Ульріке Шара (Ulrike Schara, Німеччина), завідувачка кафедри дитячої неврології та заступник директора відділення педіатрії в університетській клініці міста Ессен, розповіла про вроджену міастенію: етіо­логічні та клінічні особливості перебігу захворювання, утруднення під час діагностики у немовлят, тяжкість міа­стенічних кризів; а також охарактеризувала нові ­напрями лікування цієї патології.

Професор Даглас Фельтнер (Douglas E. Feltner, США), лікар, учений і фармацевт із понад 20-річним досвідом у царині розробки клінічних лікарських засобів і транс­ляційної меди­цини, зосередив увагу присутніх на дослід­жен­нях із невро­логії, психіатрії та нейронаук. Він ­доповів про генно-інженерну терапію при спінальній м’язовій атрофії типу 1 (SMA 1). Спінальна м’язова атрофія, або проксимальна спінальна аміотрофія, — це спадкове захво­рювання, при якому відбувається порушення функції рухо­вих нервових клітин спинного мозку, що призводить до прогресивного розвитку слабкості м’язів, їх атрофії, а зрештою — до знерухомлення пацієнта. Тяжкість симпто­мів і вік дебюту захворювання залежать від його типу. SMA1 — рідкісне генетичне захворювання, зумовлене мута­цією в гені мотонейрона виживання 1 (SMN1). Ген кодує SMN — білок, що має вирішальне значення для підтримки і функціонування рухових ­нейронів. За ­браку функціонального SMN моторні нейрони ­гинуть, що призво­дить до виснажливої та часто фатальної ­м’язової слабкості. SMA, викликаний мутаціями в гені SMN1, зазвичай підрозділяють на кілька підтипів ­залежно від віку виникнення і ступеня тяжкості ­захворювання. Зокрема, SMA з інфантильним початком є найтяжчим і найпоширенішим підтипом. Серйозність симптомів SMA переваж­но пов’язана з тим, наскільки добре інші гени (наприклад, SMN2) можуть компенсувати втрату ­функції SMN1. Це ­частково асоціюється з кількістю копій гена SMN2, наявних у хромо­сомі. Тоді як здорові особи несуть дві ­копії гена SMN2, в осіб зі SMA може бути ­варіант між ­однією і чотирма копіями; чим більша кількість ­копій SMN2, тим менша тяжкість захворювання. Деякі типи фіксують уже під час або до народ­жен­ня, натомість інші не проявляються до дорослого віку. ­Кожна 35-та особа є безсимптом­ним носієм мутації, яка може призводити до розвитку SMA, хоча дитина із цим захворюванням народжується, коли зустрічаються дві такі ­мутації — з боку матері та батька. Це відбувається ­приблизно раз на 6 тис. народжень — у сім’ях, де ніхто, як правило, не чув про таку хворо­бу, де не було родичів із цією патологією або шкідливих чинників середовища, нічого, що могло б спровокувати високий ризик генетичних проблем. ­Причина захворювання — мутації в гені SMN1, розташова­ному на 5-й хромосомі. Доповідач ­навів детальні дані клінічно­го дослід­жен­ня фази 1/2-А onasemnogene abeparvovec — засо­бу генної терапії на основі аденоасоційованих вірусних векторів, який надає повну функціо­нальну копію гена SMN людини в клітини-­двигуни-мішені.

Одноразове внутрішньовенне введення призводить до експресії білка SMN в рухових нейронах дитини, що поліпшує м’язові рухи й функції, сприяючи виживанню дитини зі SMA. Також було продемонстровано значне поліпшення здатності досягати основних етапів ­розвитку моторики, таких як конт­роль голови і спроможності сиді­ти без підтримки в дітей із раннім початком терапії, які отримували онасемноген абепарвовек (onasemnogene abeparvovec), препарат Золдженсма (Zolgensma). Найпоширенішими побічними ефектами терапії є підвищення активності ферментів печінки і блювання. Тому функції печінки пацієнтів слід конт­ролювати протягом ­щонайменше 3 місяців після введення онасемногену абепарвовеку.

Доповідь доктора Кевіна Штрауса (Kevin A. Strauss) із колегами (США, Канада та Австралія) теж була присвячена ­використанню онасемногену абепарвовеку як генної замісної терапії при передсимптомній атрофії м’язів хребта. Омар Даббоус (Omar Dabbous, США) зазначив, що SMA1 є основною генетичною причиною дитячої смертності. Нині з’являються нові ­методи ­лікування цієї патології, зокрема і замісна терапія гена AVXS-101 (онасемногену абепарвовеку, препарат Золджен­сма). Це потенцій­не «рятувальне коло» для новонароджених і немовлят, життя яких в іншому разі було б коротким та обтяжливим. Наразі це перша генотерапія з потенціалом відновлення рухової та дихальної ­функції при SMA1.

Професор Ведрана Міліч Расіч (Vedrana Milic Rasic, ­Сербія)­, клініка ­неврології і психіатрії для дітей та молоді, медичний факультет Белград­ського університету, інфор­мувала про спільну дію генів SMN2 і SERF1A у пацієнтів із ­ранньою стадією спінальної м’язової атрофії.

Про ефективне застосування генної замісної терапії (онасемногену абепарвовеку) при спінальній м’язовій атрофії типу 1 і глобальну ключову програму дослід­ження ІІІ фази (STR1VE-US, STR1VE-EU, STR1VE-AP) ­розповів професор Еудженіо Меркурі (Eugenio Mercuri, Італія), кафедра дитячої неврології Католицького університету (Рим).

Із доповіддю про проміжні результати застосування нусі­нерсену (Spinraza) при SMA виступив Безіл Даррас (Basil T. Darras, США), професор неврології Гарвардської ­медичної ­школи, директор відділення клінічної ­неврології та заступник головного невролога дитячої лікарні Бостона, директор нервово-м’язової програми і клінічної асоціації м’язової дис­трофії. Він детально розповів про препарат нусі­нерсен — анти­смисловий олігонуклеотид, який ­сприяє підви­щенню продукування SMN-білка через ген SMN2. Дані 15-­місячного мультицентрового рандомі­зованого подвійного сліпого конт­рольованого плацебо дослід­жен­ня ІІІ фази CHERISH, присвяченого визначенню ефективності нусінерсену в ­пацієнтів зі SMA віком 2–12 років із пізнім дебютом (поява ­симптомів у віці > 6 міс.), засвідчили, що застосування згаданого препа­рату ­сприяло прогресивному поліпшенню моторної ­функції у дітей зі SMA 2 і 3-го типів при загальній хорошій переносимості. Діти з пізнім початком SMA, які отримували нусінерсен внутрішньочеревно, демонстрували значно більше шансів на поліпшення рухової функції порівняно з тими, хто приймали плацебо. Нусінерсен здатний викликати суттє­ві зміни в клінічному перебігу SMA. Отримані дані, наведені в доповіді, відповідають результа­там попередніх відкритих досліджень, де лікування нусі­нерсеном сприя­ло поліп­шенню рухових функцій у дітей віком до 15 років із ­пізнім початком SMA.

Про високу діагностичну ефективність методів секвенування наступного покоління (Next-generation sequencing, NGS) при синдромальній розумовій відсталості (секвенування всього екзома і цільового NGS) розповіла ­доктор ­Пілар Тірадо-Рекеро (Pilar Tirado-Requero, Іспа­нія), лікарня Ла Пас. Технологія масивного ­паралельного ­секвенування, відома як секвенування наступного ­покоління, завдяки своїй надвисокій пропуск­ній ­здатності, ­масштабованості та швидкості дає змогу дослідникам діагностувати розумову відсталість на такому рівні, який раніше не був доступний.

Про мутацію SUPV3L1: новий ген, який спричиняє розвиток захворювання у людини, розповіла доктор ­Лідія Грін (LydiaM. C. Green, Велика Британія), професор кафед­ри дитячої неврології (Лідс). Цей ген кодує АТФ-­залежну РНК-геліказу SUPV3L1, мітохондріальний фермент, функції якого включають зв’язування РНК, участь у шляхах рекомбінації та підтримки хроматину, захист кліти­ни від апоптозу, зв’язування з мітохондріальною ДНК. Зокрема, Supv3L1 є еволюційно консервативною геліказою, яка відіграє критичну роль у механізмах спостереження і деградації мітохондріальної РНК. Умовна абляція Supv3L1 призводить до фенотипів передчасного ­старіння, що включають втрату м’язової маси і жирової тканини та серйозні шкірні аномалії. Supv3L1 — важливий для розвитку геном, мутація якого може ­призводити до ранньої ембріональної летальності.

Група дослідників (Іспанія, Ізраїль, Греція) ­представила результати дослід­жен­ня різноманітних варіантів гену спектрину β-3 (β-III Spectrin) при непрогресуючій врод­женій атаксії. Спектрин β-3 належить до сімейства ­білків, які необхідні для механічної підтримки ­цілісності структурної мембрани в еритроцитах, стабілізації міжклітинних контактів і локалізації іонних каналів, а також цілісності молекул клітинної адгезії в певних доменах плазматичних мембран. Спектрин β-3 насамперед експресується в нервових тканинах із найвищими рівнями експресії в мозочку, де він виявлений у сомі та ­дендритах клітин Пуркіньє. Мутації в гені, що кодує спектрин β-3, зумовлюють спіноцеребелярну атаксію типу 5, нейро­дегенеративні захворювання, яким притаманні прогре­суючі витончення молекулярного шару, втрата клітин Пуркіньє і збільшення моторного дефіциту.

Доктор Апостолус Папандреу (Apostolus Papandreou, Велика Британія) Універсального коледжу Лондона (лабораторія молекулярної клітинної біології MRC) ­доповів про використання орієн­тованої на пацієнтів моделі нейро­нальних клітин β-пропелер-асоційованої нейро­дегенерації (БПАН) як платформи для скринінгу лікарських засобів і розробки нових методів ліків.

Професор Фолькер Штрауб (Volker Straub, Велика Британія) Інститу­ту генетичної медицини ­Університету Ньюкасла, директор університетського ­дослідницького центру м’язової дис­тро­фії ім. Джона Уолтона, ­розповів про нейромускулярні розлади, м’язову дистрофію Дюшена (МДД) — найпоширеніший тип м’язової дистрофії у ­дітей, що вражає близько одне немовля з 3500–5000 чоловічої статі, у світі налічується понад 300 тис. пацієнтів із цим захворюванням. МДД викликають мутації в гені, який кодує структурний білок дистрофін, ­задіяний у підтримці цілісності м’язових клітин. У пацієнтів із МДД у ранньому підлітковому віці здебільшого ­розвивається м’язова слабкість, що призводить до ­тяжкої ­інвалідності. За подальшого прогресування захворювання у пацієнтів зазвичай виникають респіраторні, ортопедичні та ­серцеві ускладнення. Дослід­жен­ня в цій групі були спрямовані на вивчення молекулярних механізмів ­м’язової ­дистрофії та пов’язаних із ними розладів. ­Професор представив методику діагностичного тестування для понад 24 різних генів, які, як відомо, викликають різні форми МДД. ­Методика ґрунтується на новаторській ­розробці ­доктора Луїзи Андерсон (Louise Anderson), а саме на анти­тілах, які досі є ключем до діаг­ностики багатьох різних типів м’язової ­дистрофії. Щоб змусити клітини пропускати дефектні ділянки гене­тичного коду в гені дистрофіну, ­результатом чого є ­експресія більш повного, функціональ­ного ­білка, необ­хідно при лікуванні МДД застосовувати підхід векториза­ції ­пропуску екзонів (вектора AAV для доставки антисмислової послідовності).

Такий підхід може забезпечити значні переваги порівняно зі стратегіями заміни генів мікродистрофінів, що продукують істотно урізаний білок, який може обмежувати ступінь і довго­вічність корекції захворювання, а також ­існуючими антисмисловими ­олігонуклеотидними (АСО) ­методами лікування, ефективність яких ­обмежена незадовільним біологічним розподілом у ­м’язовій тканині.

Нині науковці працюють над розробленням AT702, AAV-анти­смислового кандидата, призначеного для інду­кування пропуску екзона 2 при лікуванні пацієнтів із МДД із дуплікацією в екзоні 2 і мутаціями в екзонах 1–5 гена дистрофіну. Дані доклінічних досліджень мишей із дуплікаціями екзонів 2 AT702 продемонстрували надійну ефективність концепції ­дозозалежного ­збільшення продукування білка дистрофіну дикого (або майже ­дикого) типу і поліпшення м’язової функції. Зокрема, вивчають ефективність застосування AT751 і AT753, додаткових векторизованих кандидатів на пропуск екзонів для лікування пацієнтів із МДД, спричинених гено­типами з мутаціями в екзонах 51 і 53. І в AT751, і в AT753 використану таку саму основну векторну конструкцію, що і в AT702. Використання векторизованої ­платформи пропуску екзо­нів для розроблення нових продуктів-­кандидатів допоможе ефективно лікувати до 80 % пацієнтів із МДД.

Підсумки

Наведений стисло огляд доповідей ще раз підтверджує, що 13-й Конгрес EPNS — це визначна подія для всієї світової неврологічної спільноти. У роботі Конгресу взяли участь світові провідні вчені, які представили дуже ­цікаві та науково обґрунтовані доповіді, що були присвячені найрізноманітнішим аспектам: фундаментальним проб­лемам нейронаук, передовим методам нейрогенетики, нейрореабілітації, нейровізуалізації та нейрофізіології, демієлінізуючим і нейродегенеративним захворюванням, проблемам ангіоневрології та епілептології, критичним станам, гострим і хронічним порушенням свідомості.

Приємно також додати, що серед постерних презен­тацій авторів на сучасні актуальні теми генетики епілеп­сії, аутоімунних уражень нервової системи та діагностики адренолейкодистрофії з України (м. Київ) було представлено вісім доповідей: доц., к.мед.н. Т. І. ­Стеценко (­чотири постери), к.мед.н. А. Ф. Нечай (один постер), к.мед.н. Н. О. Смульська (один постер) та Г. М. ­Федушко (два постери).

Робота Конгресу була насичена ґрунтовною на­уковою програмою, яка включала активні дискусії, лекції провідних ­світових ­учених у галузях дитячої неврології (клінічної та тео­ретичної медицини), обговорення планів на ­майбутнє. Це була знакова зустріч, яка слугує надійним ­трампліном для рішучого просування генної ­діагностики та інно­ваційних методів у лікуванні нервово-м’язових ­розладів, а також сучасних даних аутоімунних досліджень при гострих і ­хронічних станах.

Наступний, 14-й Конгрес EPNS, відбудеться 1–5 червня 2021 р. у м. Глазго (Велика Британія). Докладну інформацію щодо діяльності EPNS та умови вступу до цієї організації можна знайти на офіційній сторінці товариства http://www.epns.info/. Щомісяця на сторінці Асоціа­ції дитячих неврологів України у Facebook @adnua публікуються інформаційні повідомлення про діяльність EPNS.