Використання антидепресантів у пацієнтів з онкологічними захворюваннями


За даними Національного канцер-реєстру (НКРУ), 2017 р. в Україні було зареєстровано понад 135 тис. нових випадків злоякісних новоутворень [1]. А загалом в Украї­ні проживає понад 1 млн людей з онкологічним ­діагнозом. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) по­перед­жає про зростання кількості випадків захворювання на рак у майбутньому, чому, зокрема, сприяє старіння населення та вдосконалення скринінгових та діагностичних заходів. З іншого боку, ефективність ­лікування щороку поліпшується, що веде до ­подовження тривалості життя паліативних пацієнтів і зростання кількості пацієнтів, які перебувають у ремісії [2]. Через це все більше ­уваги ­приділяється психічному здоров’ю осіб з онко­логічними патологіями, що визначає як якість їх життя, так і результати лікування. Дані низки досліджень вказують на вищу, порівняно із загальною популяцією, поширеність психічних розладів серед таких пацієнтів. Значну частину з них становлять депресивні та ­тривожні розлади [3]. А з ­огляду на подальше зростання захворюваності на рак, високу частоту розвитку психічних порушень у пацієнтів з онко­логією, вплив цих розладів на ­лікування, важливим для будь-якого психіатра є вміння працювати з такою когортою осіб. Зважаючи на те, що основну частку всіх ­розладів посідають ­тривожні та депресивні пору­шення, анти­депресанти (АД) є тими препаратами, які лікар у психоонколо­гії використовуватиме доволі часто. Частота ­призначення АД пацієнтам з онколо­гічною патологією вдвічі вища порівняно зі здоровою популяцією [4].

Представлена стаття написана у формі огляду ­до­ступної літератури, що стосується ефективності ­АД при ­лікуванні депресії та тривожних розладів у ­пацієнтів, які страждають на онко­логічне захворювання, ­вибору відповідних препаратів, їх фармако­логічних взаємодій, можливості використання «off-label».

Доказова база та настанови

Ефективність АД для лікування депресивних чи тривожних розладів у пацієнтів з онкопатоло­гією з ­погляду доказової медицини залишається неоднозначною. Така ситуація пояснюється незначною кількістю рандомізованих клінічних досліджень, а також ­методологічними перешкодами у разі їх проведення (гетерогенність досліджуваних груп щодо типу пухлини, її локалізації та стадії захворювання; труднощі диференцію­вання ­цілої низки симптомів, які можуть як виникати за депресії, так і бути прямим наслідком раку, застосування ­різних опиту­вальників і шкал тощо).

Власне, усі ці проблеми були висвітлені в нещодавньому метааналізі G. Ostuzzi et al. для Кокранівської спів­праці, у якому акцент зроблений на дефіциті якісних досліджень дії АД у когорті пацієнтів з онкопатологією [5]. Єдиним винятком став міансерин, який у невеликих рандомізованих дослід­жен­нях довів свою ефективність. Автори не надають жодних чітких рекомендацій щодо вибору того чи іншого препарату, наголошуючи на тому, що необхідно використовувати ін­дивідуальний підхід у кожному окремому випадку та спиратися на доступні дані щодо пацієнтів загальної популяції з депресією та іншими супутніми соматичними захворюваннями. Результати низки мета­аналізів дають аналогічні висновки, що ґрунтуються на майже ідентичних джерелах [6, 7, 8]. ­

Труднощі та скупість даних, із якими стикаються дослідники, чудо­во ілюструються на такому прикладі: A. L. Toftegard et al. у своєму метааналізі, спираючись на зібрану інформацію, відносять до доказових ефективних препаратів міансерин, флуоксетин, пароксетин, амі­триптилін, есциталопрам та ребоксетин [9].

Водночас M. Li et al. у своєму метааналізі, використовуючи дуже подібний масив літератури, роблять висновок, що ефективність флуоксетину та паро­ксетину, на відміну від міансерину, у наявних дослід­жен­нях не вища, ніж у плацебо [10].

Попри це, низка профільних організацій усе ж надає рекомендації щодо застосування психотропних препаратів у пацієнтів з онкопатологією та коморбідною ­депресією. Так, Cancer Care Ontario (CCO) — урядова орга­ні­зація провінції Онтаріо (Канада), яка створена для ­надання доказової допомоги пацієнтам з онкологією, — з-поміж іншого надає рекомендації щодо скринінгу, діагностики та лікування депресивного розладу, які були ­опубліковані в офіційному журналі Американської спілки клінічних онкологів (ASCO) [11]. У своїх клінічних настановах вони також звертають увагу на брак необхідних дослід­жень, проте все ж дають настанови щодо вибору препарату та ситуацій, у разі виникнення яких вони мають бути застосовані. Зокрема, у протоколі наведено алгоритм ­вибору АД, що ґрунтується на потенційній взаємо­дії препаратів, впливі на додаткові соматичні симптоми, дозі тощо. У стандартній ситуації ­початковим вибором, на думку авторів, мають бути селективні інгібі­то­ри зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), насамперед цита­лопрам або есциталопрам.

Дані з цього протоколу багато в чому використову­вали для створення всеканадського протоколу для ­лікування депресії та тривоги в онкологічних пацієнтів від Canadian Partnership Against Cancer — неприбуткової організації, яку фінансує уряд Канади для конт­ролю та поліпшення допомоги пацієнтам з онкологічними захворюваннями — у співробітництві з Канадською асоціацією психосоціальної онкології (Canadian Association of Psychosocial Oncology). В усіх основних моментах рекомендації між двома ­протоколами збігаються [12].

На працю M. Li et al. посилається NCCN у своєму протоколі «Distress Management». Ці ­настанови також рекомендують використовувати СІЗЗС та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та нор­адреналіну (СІЗЗСН) як препарати першої лінії для лікування депресії, тривожних розладів, обсесивно-­компульсивного розладу [13]. Аналогічні рекомендації наявні і в ­протоколі Survivorship [14].

Вибір антидепресанту

На практиці підбір антидепресанту для пацієнта з онкопато­логією часто є складною проблемою. Вибір того чи іншого препарату ґрунтується на­ ­індивідуальному­­ підході: оцінюванні клінічної картини депресивного розладу та зважуванні ­потенційної користі та ­потенційних ­ризиків.

Цей підхід застосовують як в онкологічній когорті пацієнтів із депресією, так і в когорті пацієнтів із ­депресією без коморбідного раку. Втім, якщо в загальній популяції не завжди взаємодія ліків є гострою проблемою, а соматичний стан пацієнта може бути задовільним, то в популяції пацієнтів з онкопатологіями ситуація часто протилежна. Критерії вибору АД наведено у таблиці [11, 15].

Таблиця. Критерії вибору антидепресанту

Таблиця. Критерії вибору антидепресанту

Показання та лінії препаратів

Чинні клінічні настанови чітко акцентують увагу на тому, що рутинне використання АД у пацієнтів, які страждають від легкої депресії чи ­субдепресії, не рекомендовано [11]. У таких випадках лікування слід починати з психотерапії, особливо якщо депресивні симпто­ми пов’язані з деморалізацією, сімейними чи іншими соці­альними проблемами [16]. Втім, якщо психотерапія не дає жодного результату, або через певні обставини доступ пацієнта до неї обмежений, то в такому разі можна розглянути можливість застосування психофармакологічних засобів.

Не рекомендовано використовувати АД для профілактики виникнення депресивного розладу. Хоча дані ­деяких дослід­жень підтвердили зменшення ­кількості епі­зодів депресії у когорті пацієнтів, які приймали антидепресанти з превентивною метою [17, 18]. Дослід­жень у цьому напрямі вкрай мало, тому в чинних клінічних настановах такий підхід не згадують.

Помірна й особливо тяжка депресії є показаннями для застосування АД. Як і в пацієнтів у загальній популяції, препаратами вибору за ­замовчуванням є СІЗЗС та СІЗЗСН, зважаючи на співвідношення їхньої ефективності, безпеки та переносимості [15, 16]. Однак поняття «перша лінія» в психоонкології є досить ­умовним, оскільки серед усіх антидепресантів СІЗЗС і СІЗЗСН мають найпотужніший інгібувальний вплив на цито­хром p450. Забігаючи дещо наперед, слід зазначити, що цитало­прам та есцитало­прам серед СІЗЗС і вен­лафаксин і дез­венлафаксин серед СІЗЗСН найменше впливають на ферменти печінки [11].

Інші антидепресанти (умовно «друга лінія») не так сильно зменшують активність цитохрому p450 та інших ферментів, але можуть провокувати небажані побічні ефекти, які сприятимуть перериванню пацієнтом лікування.

Міртазапін завдяки своєму широкому клініч­ному профілю та мінімальному впливу на систему цитохромів часом розглядають як препарат першої лінії, хоча подібний до нього за структурою міансерин має найвищу ­доказову базу серед усіх антидепресантів у контексті ліку­вання депресії в пацієнтів з онкопатологією [11].

Фармакокінетична взаємодія

Поліфармакія для пацієнтів з онкологічними захворюваннями здебільшого є звичним явищем, оскільки, крім власне хіміотерапії, ­їм необхідно приймати преме­дикацію, різноманітні препарати для усунення побічних ефектів лікування (антиеметичні препарати, інгібітори протонної помпи) чи для ­полегшення симптомів, спричинених хворобою безпосередньо (наприклад, біль). Така кількість медикаментів підвищує ризики виникнення небажа­них взаємодій як на рівні ­фармакокінетики, так і на ­рівні фармако­динаміки.

Антидепресанти належать до групи препаратів, ­через використання яких найбільш імовірно виникатимуть такі явища [19]. Серед фармакокінетичних механізмів, у контексті взаємо­дії ліків, найважливіші події відбуваються під час метаболізму препаратів у печінці, якому піддається ­знач­на частина антидепресантів та антинео­пластич­них препаратів і який реалізується ­ізоферментами ­цито­хрому p450. Їхня взаємодія на цьому рівні ­складна та ­взаємо­­залежна.

По-перше, як для першої групи препаратів, так і для другої найважливішими ізоферментами є CYP2D6 та CYP3A4, дещо меншою мірою CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 та CYP2C19 [20].

По-друге, деякі антидепресивні засоби здатні інгібу­вати певні ізоферменти ­цитохрому, у такий спосіб впливаючи на концентрації антинеопластичних засобів, здебільшого в бік підвищення, що веде до збільшення токсичності препарату, виникнення загрозливих побічних явищ та переривань у хіміотерапії. Менша частка хіміо­терапевтичних препаратів є проліками й у такому разі їхня концентрація знижуватиметься, що зумовить прогресію онкологічного захворювання.

По-третє, деякі хіміотерапевтичні ліки також можуть інгі­бувати певні ізоферменти цитохрому, що вже впливатиме на ефективність і токсичність АД. ­Ускладнює ­ситуацію ще й те, що антинеопластині препарати мають доволі вузький терапевтичний діапазон: ­найменші зміни в концентрації «донизу» ведуть до втрати ефективності, тоді як її підвищення провокує різноманітні ­побічні ­ефекти [21].

З іншого боку, слід пам’ятати, що питання фармако­кінетичної взаємодії між антидепресантами та антинео­пластичними препаратами залишається недостатньо вивченим. Більшість досліджень проводили in vitro, тому їхні дані не завжди можливо імплементувати в клінічну практику, а низка ретроспективних досліджень не знайшла ніякої залежності між прийомом АД і ­підвищенням смертності від раку [20, 22]. Потенційно важливу роль у «значущості» чи «незначущості» взаємодії цих препаратів відіграє ступінь експресії генів, які коду­ють ізоферменти цитохрому p450 [15]. Розвиток ­фармакогенетики може додати ясності цій ситуації в майбутньому.

Однак до того часу слід керуватися певними прин­ципами, які дозволяють мінімізувати можливі ризики. ­Передусім, у психоонкології рекомендовано використовувати АД з мінімальним впливом на вже згадані ізоферменти. До таких препаратів належать цита­лопрам, есциталопрам, венлафаксин, дезвенлафаксин та міртазапін. Навпаки, АД із потужними інгібувальними ефектами ­краще уникати або завжди пере­віряти їхню сумісність із тим чи іншим антинеопластичним ­препаратом. Зокрема, до «потужніх інгібіторів» належать флуоксетин, пароксетин, флувоксамін, меншою мірою сертралін, бупропіон і дулоксетин [21, 23]. Даних щодо антидепресантів не з групи СІЗЗС чи СІЗЗСН значно менше, але вони можуть інгібувати CYP2D6 та CYP2C19 [20].

Найбільший наявний масив літератури ­стосується взаємо­дії антидепресантів і тамоксифену. Тамоксифен — це селективний модулятор естрогенових рецепто­рів, який використовують для лікування раку молочної залози та запобігання його рецидиву. Для того щоб ­проявляти ефективність, тамоксифен за посередництва CYP2D6 має перетворитися на ендоксифен. Препарати, які ін­гі­бують вищезгаданий ізофермент, мають нівелюючий вплив на його дію. Хоча ця взаємодія є дискутабельною та конт­роверсійною, а деякі дослід­жен­ня взагалі ставлять під сумнів клінічну важливість впливу АД на метаболізм тамоксифену [22, 24, 25]. ­Сучасні настанови та інструкції не рекомендують застосовувати разом із цим препаратом флуоксетин, ­пароксетин, бупропіон та сертралін у високих дозах (> 100 мг/добу) [11]. Наявні також дані щодо негативної взаємодії дулоксетину та тамоксифену [26]. Циталопрам, есциталопрам, ­венлафаксин, дезвенлафаксин, міртазапін та сертралін у низьких дозуваннях є безпечними альтернативами в такому разі.

Інші препарати, що часто використовують в онкології, теж можуть взаємодіяти з АД небажаним чином. Наприклад, необхідно обережно застосовувати комбінацію цита­лопраму чи есциталопраму з такими інгі­біторами протонної помпи (ІПП), як омепразол чи езоме­празол. Останні інгібують CYP2C19, який відповідає за мета­болізм згаданих антидепресантів. Його ­інгібування веде до майже подвійного підвищення концентрації циталопраму та есциталопраму, які в такій ситуації можуть провокувати виникнення порушень серцевої провід­ності чи серотонінового синдрому [27].

У разі, коли без антидепресанту не обійтись, за можливості варто:

• використовувати АД, які не впливають на серцеву провідність;
• застосовувати ІПП із меншим впливом на цитохром P450 (наприклад, пантопразол);
• рутинно не використовувати дози, більші за максимально рекомендовані, які для таких пацієнтів становлять половину від максимально рекомендованої в загальній популяції (20 мг/добу — для ­циталопраму, 10 мг/добу — для есциталопраму).

Клінічну значущість має одночасний прийом абіратерону, антагоніста тестостерону, який використовують при лікуванні раку простати, та антидепресантів. Цей антигормональний препарат є потужним інгібітором ізоферментів CYP2D6, який метаболізує значну частину психо­тропних препаратів, що може призвести до надмірної концентрації АД в крові [28, 29]. У такому разі слід без­апеляційно починати терапію АД із невеликої, субтерапевтичної дози та поступово її ­підвищувати, конт­ро­люючи стан пацієнта.

Фармакодинамічна взаємодія

Дві основні проблеми, з якими може зіткнутися лікар у контексті фармакодинамічної взаємодії ­антидепресанту та інших препаратів, що часто використовують в онко­логії, — це серо­тоніновий синдром та подовження QT-­інтервалу.

Серотоніновий синдром виникає у разі над­лишку серотоніну в центральній нервовій системі (ЦНС) і є здебільшого наслідком синергетичного ефекту декількох фармпрепаратів, хоча в окремих випадках його симптоматика може розвинутися й при застосуванні лише ­одного препарату.

Велика кількість препаратів із різних груп та етапів терапії, які приймають пацієнти з онкопатологією, мають також серотонінергічний ефект. Зокрема, ­антипухлинний препарат прокарбазин, окрім антинеопластичної дії, демонструє ще й потужнє інгібування моноаміноксидази. Комбінування цього засобу з АД, що інгібують захоплення серотоніну, теоретично може спричинити серотоніновий синдром або гіпертензивний криз, хоча в невеликому дослід­жен­ні S. L. Kraft et al. такі явища у разі використання вищеназваної комбінації не виникали [30, 31].

Велика кількість пацієнтів з онкопатологією (як радикальних, так і паліативних) стикаються з болем і, відповідно, приймають аналгетики. ­Часто ненаркотичних ­аналгетиків недостатньо аби ефективно конт­ролювати біль, і ­пацієнта необхідно переводити на опіоїдні анал­гетики (трамадол, фентаніл, морфін та ін.), які також сприяють зростанню рівня серотоніну в організмі [32, 33]. Це слід пам’ятати в тих випадках, коли не ­призначати пацієнтові АД неможливо. Поступове титрування дози та ­вчасне розпізна­вання симптомів серотонінового синдро­му дає змогу уникнути трагічних ситуацій.

Досі вважають, що деякі антидепресанти здатні знижувати поріг судомної активності, хоча таке тверд­жен­ня насправді стосується лише бупропіону та певних трицик­лічних антидепресантів [34]. Аналогічно знижує цей поріг і трамадол. У разі виникнення судомних нападів та відсутності ознак метастазування в головний мозок слід пам’ятати про такий ефект за комбінації опіоїда та антидепресанту [35].

Часто онкологічні пацієнти страждають від нудоти та блювання і, відповідно, використовують ­антиеметичні засоби, такі як ондасетрон, антагоніст 5НТ3-рецепторів. Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікар­ських засобів США (FDA) та низка інших наглядо­вих орга­нізацій попереджають про потенційну ­загрозу ­виникнення серотонінового синдрому у разі комбінації цих ­препаратів з АД, однак ці рекомендації ґрунтуються насамперед на окремих випадках і тому піддаються крити­ці [36]. Звичайно, таке фармакологічне поєднання доцільно використовувати, якщо потенційна користь пере­важає потенційну шкоду.

Соматичний стан

Значна частка пацієнтів з онкологічними захворюваннями за замовчуванням належить до групи пацієнтів із поганим соматичним станом. Проблеми зі здоров’ям спричиняються як безпосередньо основною хворобою, так і наслідками її лікування.

Ще одним важливим ­чинником, про який слід пам’ятати, є те, що ризик виникнення раку зростає з віком, тому серед згаданої когорти осіб наявна велика кількість геронтологічних пацієнтів, у яких використання психо­тропних засобів має свої ­особливості.

Дуже часто хіміотерапевтичні препарати чинять вплив на показники крові, провокуючи анемію, лейкопенію чи тромбоцитопенію. Те чи інше порушення впливає на вибір лікарем препарату.

Так, усі антидепресанти, які інгібують захоплення серо­тоніну (СІЗЗС, СІЗЗСН, тразодон, деякі ТЦА, вортіо­ксетин) у ЦНС, роблять те ж саме і в тромбоцитах [37].

У разі неможливості ­захопити серотонін ­порушується агрегація тромбоцитів. Цей вплив не надто ­відчутний у соматично здорового пацієнта, у якого ­показники ­загального ­аналізу крові в ­нормі, однак у разі сильної тромбо­цитопенії він здатен серйозно підвищувати ­ризик кровотечі. Зокрема, СІЗЗС ­удвічі підвищують ризик шлункової кровотечі, що має важливе значення в пацієн­тів із раком шлунка [38].

Інші дослід­жен­ня надають змішані дані: деякі з них підтверджують зв’язок між кровотечею та застосуванням АД, інші ж заперечують його. Однак самі автори цих ­робіт наголошують, що це може бути пов’язано з недостатнім повідомленням про такі випадки чи зв’язком випадків крово­течі з іншими причинами [39-41].

Слід пам’ятати, що міртазапін дуже рідко здатен викликати агранулоцитоз, що потребує ­регулярного ­проведення аналізу ­крові з лейкоцитарною формулою [42, 43]. Втім, у пацієнтів, які приймають хіміо­терапію, насамперед слід пов’язувати цей стан з основним лікуванням.

Бупропіон може провокувати виникнення судомних нападів, і тому його не рекомендовано приймати в пацієнтів із первинним чи вторинним (метастатичним) ураженням головного мозку [34, 44, 45].

Гепатотоксичність, яка може виникати під час хіміо­терапії деякими антинеопластичними препаратами, а також функціональні та структурні порушення, які виникають через безпосереднє онкологічне ураження цих органів, слід брати до уваги, призначаючи такі АД, як агомелатин чи дулоксетин, що самі собою чинять ­токсичний вплив на печінку [46].

Додаткові труднощі виникають у разі лікування пацієнтів літнього віку. Вони гірше переносять АД, частіше ­скаржаться на виникнення побічних ефектів, а також час­то мають тягар супутніх соматичних і психіатричних розладів (серце­ві аритмії та блокади, ­цукровий діабет, безсоння, деменції), що слід враховувати на момент призначення препарату. Такі пацієнти формують групу, у якій поліфармакія найяскравіше виражена, а отже, і ризик небажаних взаємодій найвищий [47].

У контексті застосування антидепресантів рідкісним, але грізним ускладненням може бути гіпонатріємія (Na+ < 135 мМоль/л). Так, у разі падіння вмісту натрію до менш ніж 125 мМоль/л виникає початкова психі­ат­рична симптоматика (втома, поганий настрій, дратів­ливість, ­поганий сон, втрата апетиту). У разі падіння до 115 мМоль/л можлива поява неврологічної симптоматики (судом, ­м’язової слабкості). Подальша прогресія гіпо­натріємії підвищує ризик смерті через набряк го­ловного мозку. Абсолютно всі антидепресанти пов’язані з виникненням ­гіпонатріємії, але ­частіше вона виникає у разі застосування СІЗЗС та СІЗЗСН, рідше — якщо ­використовують міртазапін або бупропіон [48]. Зокрема, у групі ризику знаходяться ­літні худорляві ­жінки, які приймають інші препарати, що здатні знижувати рівень ­нат­рію, та мають супутні соматичні проблеми [49]. ­

Практично кожен антинеопластичний препарат може провокувати гіпонатріємію, тому всім пацієнтам, які проходять хіміотерапію й одночасно приймають антидепресанти, необхідно конт­ролювати рівень нат­рію в плазмі крові [50].

Вплив на інші симптоми

Багато антидепресантів мають складну будову та можуть блокувати чи стимулювати велику кількість рецепторів не тільки в ЦНС, а й на периферії. Саме так по­яснюється виникнення побічних ефектів у разі їх використання. Здебільшого побічні ефекти розглядають як небажані явища, однак деякі з них можуть бути корис­ними для поліпшення якості життя пацієнта з онко­пато­логією. Окрім того, деякі «канонічні» впливи АД ­можуть також використовуватися для полегшення страждань ­пацієнта.

Біль

Найяскравішим прикладом може послужити ­усунення болю. Нелікований біль здатний суттєво зменшувати дотримання пацієнтом плану лікування, спричиняти депресію, підвищувати ризик суїциду. Біль у пацієнтів з онкопатологією може бути як безпосереднім наслідком пухлинного ураження, так і небажаним результатом ­радіо- чи хіміотерапії.

Також він може бути як ­пов’язаним із тканинним пошкод­жен­ням (ноцицептивним), так і нейро­патичним. АД ефективні насамперед у разі нейро­патичного болю, втім, слід пам’ятати, що хронічний біль, навіть якщо він ноцицептивного генезу, ­впливає на нейро­пластичність, а отже, має нейропатичний компонент [51].

Відповідно до рекомендацій Європейської спілки медичних онкологів (ESMO) щодо усунення болю в дорослих, ТЦА в субтерапевтичних дозах та дулоксетин на однаковому рівні з габапентиноїдами усувають нейро­патичний біль [52]. Окрім дулоксетину, наявний великий масив даних щодо ефективності ­лікування нейропатичного болю та деяких інших больових ­станів іншими ­СІЗЗСН. Зокрема, настанови NCCN щодо болю при раку у дорослих (NCCN Guidelines for Adult Cancer Pain), ­окрім вищезазначених препаратів, вка­зують й на можли­ве ад’ювантне використання венлафаксину в дозуваннях від 37,5 до 225 мг [53]. Ефект АД пов’язують зі збільшенням кількості серотоніну та нор­адреналіну в низхідних модулюючих шляхах, які виходять із середнього мозку й ускладнюють пропагацію ноци­цептивних імпульсів шляхами в ЦНС [51]. Саме АД із дуалістичною дією (СІЗЗСН і ТЦА) чинять знач­ний аналгетичний ефект, причому чим ­сильніше АД інгі­бує зворотне захоп­лення норадреналіну, тим сильніший цей ефект [54].

Сон

Безсоння є частою скаргою пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Зазвичай комплексного поход­жен­ня, воно має тенденцію до тривалого перебігу та сильного погіршення якості життя. Бензодіазепіни та небензодіазе­пінові препарати ефективні та безпечні, якщо ­планується короткотривале лікування, але в разі довготривалого ліку­вання вони пов’язані з ризиком виникнення залежності, хоча це питання залишається ­дискутабельним. Саме тому багато лікарів використовують АД із седативним ефектом.

Найчастіше серед таких призначають тразодон. У дозах до 150 мг він має мінімальну афінність до ­серотонінового транспортера й майже не проявляє своїх властивостей анти­депресанту, втім чинить гіпнотичну дію, завдяки високій афінності до H1-рецепторів. Переважно препарат вивчали серед пацієнтів, які не мають онкологічної пато­логії, і в ряді рандомі­зованих досліджень він не продемонстрував свою ефективність [55]. Дані невеликого обсерва­ційного дослід­жен­ня, яке провели H. Taminukai etal., продемонстрували ефективність тразодону в дозуваннях 12,5—50 мг у лікуванні безсоння та нічних жахів у паліа­тивних пацієнтів [56].

Ще одним «седативним» антидепресантом є мірта­запін, чий механізм дії (блокада H1-рецептора) подібний до механізму дії тразодону. Міансерин, який за структурою та рецеп­торним профілем подібний до міртазапіну, проявляє свої гіпнотичні властивості аналогічним чином. Як і з тразодоном, його доказова база в контексті пацієнтів з ­онкопатологією невелика [55]. Основні рандомізовані дослід­жен­ня були проведені за участю соматично здорових пацієнтів із депресією та здорових волонтерів і показали певну ефективність ефективність препарату в дозу­ваннях від 7,5 до 30 мг. Обидва антидепресанти можна використовувати для полегшення безсоння в паліативних пацієнтів ­відповідно до NCCN Guidelines for Palliative Care: міртазапін використовують у дозуванні від 7,5 до 30 мг, тразодон — від 25 до 100 мг [57].

Хіміотерапевтична нудота та стимуляція апетиту

Міртазапін також має певні стимулювальні щодо апетиту ­властивості, які пояснюються його інгі­буванням 5HT2C-рецепторів. Блокуючи 5HT3-рецептори, гіпо­тетично він може проявляти й антиеметичні влас­тивості. Однак досліджень і протоколів щодо такого ­застосування препарату вкрай мало. NCCN Guidelines for Palliative Care припускає використання препарату як стимулятора апети­ту тільки для онкологічних пацієнтів із депресією, а також припускає його застосування у разі нудоти чи блювання, які не усуваються більш звичною терапією, наприклад допамінергічними засобами [57].

R. P. Riechelmann (2010) опублікував дані відкритого ­невеликого дослід­жен­ня, у якому міртазапін продемонстрував позитивні результати щодо стимуляції апетиту в паліативних пацієнтів з онкопатологією [58]. Однак відтоді вплив міртазапіну вивчали лише ­експериментально на мишах [59]. Зважаючи на нечисленність та відносну давність таких досліджень, рутинне використання міртазапіну для усунення цих явищ не рекомендоване, він може використовуватися лише у разі неефективності більш вивченої та звичної терапії.

Втома

Втома, пов’язана з раком, є мультиетіологічним симптомом, який важко піддається лікуванню. Нефармакологічні втручання залишаються першою лінією, а серед фармакологічних препаратів надають перевагу психостимуляторам. Потенційним розширенням арсеналу може бути бупропіон, який продемонстрував зниження втоми у двох open-lable дослід­жен­нях, а також мав успіх у нещодавно проведеному рандомінізованому дослід­жен­ні [60].

Необхідним є проведення подальших досліджень, які б дозволили використовувати цей антидепресант ­рутинно в лікуванні цієї проблеми. Чинні протоколи NCCN (­зокрема, рубрика Survivorship та рубрика Cancer-Related Fatigue) не містять жодних рекомендацій щодо бупропіону [14, 61].

Вазомоторні явища

Антигормональна терапія, яку, наприклад, використовують у жінок під час лікування раку молочної залози, а в чоловіків — у разі раку простати, часто провокує неприємні «напади» жару, насамперед у верхній частині тіла, почервоніння шкіри, потовиділення, часте серцебиття, відчуття втрати свідомості. Такі явища ­спричиняють як фізичний, так і психологічний дискомфорт. Єдиний ефективний спосіб боротьби з ними — гормонотерапія — неможливий у цієї когорти осіб. З аналогічною симптоматикою стикаються пацієнти, у яких статеві залози були видалені хірургічним шляхом, і які теж часто за показаннями не можуть приймати замісну гормонотерапію. Тому поліпшити якість життя таких пацієнтів можна за допомогою негормональних препаратів, серед яких чільне місце посідають антидепресанти. Однак варто пам’ятати, що вони не такі ефективні в усуненні вазомоторних явищ, як гормональні препарати, і пацієнтів необхідно про це інформувати [62].

Практично всі СІЗЗС та СІЗЗСН ефективні в ­боротьбі з вазомоторними явищами: наявні дані щодо високої ефективності пароксетину, есциталопраму, циталопраму, венлафаксину та дезвенлафаксину [63]. Пароксетину меси­лат («Brisdelle») є єдиним схваленим FDA за цих пока­зань негормональним препаратом [64].

Ефект наявний як у когорті пацієнтів з онкопато­логією (рак грудей, простати, оваріектомія внаслідок раку яєчників), так і в жінок, які вступають у природний мено­паузальний період. Меншу ефективність демонструють результати застосування флуоксетину та сертраліну [65]. Дані щодо флуво­ксаміну та дулоксетину є недостатніми аби рекомендувати їхнє використання в практиці.

Слід пам’ятати, що пароксетин є потужним інгібітором CYP4502D6 і не сумісний із тамоксифеном та деякими іншими хіміотерапевтичними препаратами. Аналогічні причини унеможливлюють застосування флуоксетину та, до певної міри, й сертраліну. Клінічні настанови NCCN в рубриці Survivorship припускають можливість використання циталопраму (до 20 мг/добу), есциталопраму (до 20 мг/добу), сертраліну (до 50 мг/добу), дезвен­лафаксину (зазвичай 100 мг/добу), пароксетину (7,5 мг/добу для пароксетину месилату, до 20 мг/добу для стандартної форми) та флуоксетину (до 20 мг/добу) для боротьби з цими явищами, однак наголошують, що найбільш бажано в такому разі починати терапію з вен­лафаксину в дозуванні 37,5—75 мг [14].

Північноамериканське товариство з вивчення спілка менопаузи (North American Menopause Society) надає практично ідентичні рекомендації, але не рекомендує використання флуоксетину та сертраліну [66]. У спільному консенсусі Американської асоціації клінічних ендокринологів та Американської школи ендокринології (American Association ofCli­nical Endocrinologists and American College of Endo­crinology) також рекомендовано уникати сертраліну та флуоксетину, оскільки вони не продемонстрували належної ефективності; пароксетину слід уникати через небажану фармакокінетичну ­взаємодію жінкам, які приймають тамоксифен [67].

Свербіж

Свербіж часто поєднується з онкологією, наприклад, у разі алергічної реакції на введення хіміотерапії або як небажаний місцевий ефект променевої терапії. Для низки онкогематологічних захворювань, насамперед для шкірних лімфом, свербіж є одним з основних симптомів. Крім того, такі стани, як холестаз та ниркова недостатність, які нерідко виникають у паліативних онкологічних пацієнтів, також можуть супроводжуватися цим неприємним станом. Основою лікування свербежу залишається топічне лікування та використання per os антигістамінних препаратів. Проте у резистентних випадках, або якщо неможливо використовувати більш звичну ­терапію, може бути доцільним використання анти­депресантів.

Дані застосування антидепресантів довели їхню ефективність у лікуванні паранеопластичного ­свербежу та свербежу в разі онкогематологічних хвороб, що також відображено в рекомендаціях NCCN: у протоколі Primary Cutaneous Lymphomas для лікування свербежу при шкірних лімфомах другою лінією терапії наведено міртазапін та СІЗЗС [68].

Відповідно до спільного протоколу Європейського дерматологічного форуму (European Dermatology Forum) та Європейської академії дерматології та венерології (European Academy of Dermatology and Venerology), серед СІЗЗС найбільшою доказовою базою в лікуванні свербежу, асоційованого з онкологією (зокрема, пара­неопластичного свербежу, асоційованого із солідними пухлинами), володіє пароксетин, а серед препаратів інших груп — міртазапін [69].

Флувоксамін в одному open-label дослід­жен­ні засвідчив таку ж саму ефективність щодо усунення тих же проявів, що й пароксетин [70].

Сертралін у дозуванні 25-100 мг/добу ­продемонстрував свою ефективність при холестатичному свербежі [69, 70]. Такі ж дані наявні щодо застосування пароксетину [71].

Для лікування уремічного свербежу високу ефективністю має сертралін та ТЦА [69, 72]. Варто зауважити, що доксепін, трициклічний АД, володіє вищою порівняно навіть з антигістамінними препаратами афінністю до гістамінових рецепторів, а тому, крім капсул, випуска­ється й у вигляді мазі для місцевого застосування і є препаратом першої лінії в лікуванні свербежу, ­пов’язаного з багатьма дерматологічними та іншими станами.

Висновки

У наведеному огляді продемонстровано значущість використання сучасних психотропних засобів групи антидепресантів у пацієнтів з онкологічними ­захворюваннями.

Розглянуто сучасні рекомендації щодо вибору препаратів залежно від їхньої взаємодії з хіміотерапією та іншими ліками, що часто використовують в онкології, від особливостей соматичного стану, а також принципи використання «off-label» для корекції окремих симптомів та синдромів, які часто виникають у процесі лікування онкопатології: болю, вазомоторних явищ, свербежу тощо.

Масив доказових даних, що стосуються ­ефективності психотропних засобів при широкому спектрі хворобливих станів, дозволяє стверджувати, що адекватне та своє­часне використання антидепресантів може суттєво поліпшити якість життя пацієнтів з онкологічними ­захворюваннями шляхом впливу на депресивні, ­тривожні, інші психопато­логічні та загальні симптоми, а також на симптоми, які пов’язані з раком.

Дотримання сучасних клінічних настанов, використання даних із загальної популяції, для якої ефективність антидепресантів у боротьбі з депресивними, ­тривожними, больовими та деякими іншими розладами давно ­доведена, дає можливість достатньо ефективно та безпечно застосовувати препарати цієї групи в процесі лікування пацієнтів з онкопатологією.

Література

1. Fedorenko Z. P., Michailovich Y. Y., Goulak L. O. et al. Cancer in Ukraine 2016 to 2017. Incidence, mortality, activities of oncological service. Kyiv: National Cancer Institute of Ukraine; 2018. Publisher Full Text

2. Bluethmann S. M., Mariotto A. B., Rowland J. H. ­Anticipating the&quot; Silver Tsunami&quot;: Prevalence Trajectories and Comor­bidity Burden among Older Cancer Survivors in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016. Vol. 25, № 7. Р. 1029-36. DOI | PubMed

3. Kuhnt S., Brähler E., Faller H. et al. Twelve-Month and Lifetime Prevalence of Mental Disorders in Cancer Patients. Psychother Psychosom. 2016. Vol. 85, № 5. P. 289-96. DOI | PubMed

4. Pearson S., Abrahamowicz M., Srasuebkul P., Buckley N. Antidepressant therapy in cancer patients: initiation and factors associa­ted with treatment. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015. Vol. 24, № 6. P. 600-9. DOI | PubMed

5. Ostuzzi G., Matcham F., Dauchy S., Barbui C., Hotopf M. Anti­depressants for the treatment of depression in people with cancer. Coch­rane Database Syst Rev. 2018. Vol. 4. DOI | PubMed

6. Callari A., Mauri M., Miniati M. et al. Treatment of depression in patients with breast cancer: a critical review. Tumori. 2013. Vol. 99, № 5. P. 623-33. DOI | PubMed

7. Laoutidis Z. G., Mathiak K. Antidepressants in the treatment of depression/depressive symptoms in cancer patients: a systematic ­review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2013. Vol. 13. P. 140. DOI | PubMed

8. Riblet N., Larson R., Watts B. V., Holtzheimer P. Reevaluating the role of antidepressants in cancer-related depression: a systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry. 2014. Vol. 36, № 5. P. 466-73. DOI | PubMed

9. Toftegard Andersen L., Voigt Hansen M., Rosenberg J., Gögenur I. Pharmacological treatment of depression in women with breast cancer: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2013. Vol. 141, № 3. P. 325-30. DOI | PubMed

10. Li M., Kennedy E. B., Byrne N. et al. Systematic review and meta­-analysis of collaborative care interventions for depression in pati­ents with cancer. Psychooncology. 2017. Vol. 26, № 5. P. 573-87.

11. Li M., Kennedy E. B., Byrne N. et al. Management of Depression in Patients With Cancer: A Clinical Practice Guideline. J Oncol Pract. 2016. Vol. 12, № 8. P. 747-56. DOI | PubMed

12. Howell D., Keshavarz H., Esplen M. et al. Pan-Canadian Practice Guideline: Screening, Assessment and Management of Psycho­social Distress, Depression and Anxiety in Adults with Cancer. Toronto: Canadian Association of Psychosocial Oncology; 2015. Publisher Full Text

13. Holland J.C., Deshields T.L., Andersen B. et al. Distress Mana­gement. Plymouth Meeting: NCCN; 2018. Publisher Full Text

14. Denlinger C.S., Sanft T., Baker K. S. et al. Survivorship. Plymouth Meeting: NCCN; 2017. Publisher Full Text

15. Grassi L., Nanni M. G., Rodin G., Li M., Caruso R. The use of antidepressants in oncology: a review and practical tips for oncologists. Ann Oncol. 2018. Vol. 29, № 1. P. 101-11. DOI | PubMed

16. Thekdi S. M. , Trinidad A., Roth A. Psychopharmacology in cancer. Curr Psychiatry Rep. 2015. Vol. 17, № 1. P. 529. DOI | PubMed

17. Sarkar S., Schaefer M. Antidepressant pretreatment for the pre­vention of interferon alfa-associated depression: a systematic review and meta-analysis. Psychosomatics. 2014. Vol. 55, № 3. P. ­221-34. DOI | PubMed

18. Lydiatt W. M., Bessette D., Schmid K. K., Sayles H., Burke W. J. Prevention of depression with escitalopram in patients ­undergoing treatment for head and neck cancer: randomized, double-blind, ­placebo-controlled clinical trial. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2013. Vol. 139, № 7. P. 678-86. DOI | PubMed

19. Lopez-Martin C., Garrido Siles M., Alcaide-Garcia J., Faus Felipe V. Role of clinical pharmacists to prevent drug interactions in cancer outpatients: a single-centre experience. Int J Clin Pharm. 2014. Vol. 36, № 6. P. 1251-9. DOI | PubMed

20. Miguel C., Albuquerque E. Drug interaction in psycho-onco­logy: antidepressants and antineoplastics. Pharmacology. 2011. Vol. 88, № 5-6. P. 333-9. DOI | PubMed

21. Caraci F., Crupi R., Drago F., Spina E. Metabolic drug interactions between antidepressants and anticancer drugs: focus on selective serotonin reuptake inhibitors and hypericum extract. Curr Drug Metab. 2011. Vol. 12, № 6. P. 570-7. DOI | PubMed

22. Haque R., Shi J., Schottinger J. E. et al. Tamoxifen and Antidepressant Drug Interaction in a Cohort of 16,887 Breast Cancer Survivors. J Natl Cancer Inst. 2016. Vol. 108, № 3. DOI | PubMed

23. Reinert C., Ribas M., Zimmermann P. Drug interactions between antineoplastic and antidepressant agents: analysis of patients seen at an oncology clinic at a general hospital. Trends Psychiatry Psychother. 2015. Vol. 37, № 2. P. 87-93. DOI | PubMed

24. Province M. A., Goetz M. P., Brauch H. et al. CYP2D6 genotype and adjuvant tamoxifen: metaanalysis of heterogeneous study populations. Clin Pharmacol Ther. 2014. Vol. 95, № 2. P. 216-27. DOI | PubMed

25. Donneyong M. M. , Bykov K., Bosco-Levy P. et al. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen and selective serotonin reuptake inhibitors: multi-database cohort study. BMJ. 2016. Vol. 354. DOI | PubMed

26. Rogala B. G., Charpentier M. M., Nguyen M. K. et al. Oral Anti­cancer Therapy: Management of Drug Interactions. J Oncol Pract. 2019. Vol. 15, № 2. P. 81-90. DOI | PubMed

27. Gjestad C., Westin A. A., Skogvoll E., Spigset O. Effect of Proton Pump Inhibitors on the Serum Concentrations of the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Citalopram, Escitalopram, and Sertraline. Ther Drug Monit. 2015. Vol. 37. № 1. P. 90-7. DOI | PubMed

28. Benoist G. E., Hendriks R. J., Mulders P. F. et al. Pharmacokinetic Aspects of the Two Novel Oral Drugs Used for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Abiraterone Acetate and Enzalutamide. Clin Pharmacokinet. 2016. Vol. 55, № 11. P. 1369-80.

29. Del Re M., Fogli S., Derosa L. et al. The role of drug-drug inter­actions in prostate cancer treatment: Focus on abiraterone ace­tate/prednisone and enzalutamide. Cancer Treat Rev. 2017. Vol. 55. P. ­71-82. DOI | PubMed

30. Wang R. Z., Vashistha V., Kaur S., Houchens N. W. Serotonin syndrome: Preventing, recognizing, and treating it. Cleve Clin J Med. 2016. Vol. 83, № 11. P. 810-7. DOI | PubMed

31. Kraft S. L., Baker N. M., Carpenter J., Bostwick J. R. Procarbazine and antidepressants: a retrospective review of the risk of serotonin toxicity. Psychooncology. 2014. Vol. 23, № 1. P. 108-13. DOI | PubMed

32. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA warns about several safety issues with opioid pain medicines, requires label changes. White Oak: FDA; 2016. Publisher Full Text

33. Baldo B. Opioid analgesic drugs and serotonin toxicity (syndrome): mechanisms, animal models, and links to clinical effects. Arch Toxicol. 2018. Vol. 92, № 8. P. 2457-73. DOI | PubMed

34. Kanner A. M. Most antidepressant drugs are safe for patients with epilepsy at therapeutic doses: A review of the evidence Epilepsy Behav. 2016. Vol. 61. P. 282-6. DOI | PubMed

35. Hassamal S., Miotto K., Dale W., Danovitch I. Tramadol: Understanding the Risk of Serotonin Syndrome and Seizures. Am J Med. 2018. Vol. 131, № 11. DOI | PubMed

Повний список літератури, який уміщує 77 джерел, знаходиться в редакції.