Психофармакотерапія поведінкових і психологічних симптомів у пацієнтів із деменцією

Перебіг деменції часто ускладнюється поведінковими та психологічними симптомами, які посилюють страждання пацієнтів і утруднюють їхній догляд. До вашої уваги представлено огляд статті J. Masopust et al. «Neuropsychiatric Treatment of behavioral and psychological symptoms of dementias with psychopharmaceuticals: a review», опублікованої в журналі Disease and Treatment (2018; 14: 1211–1220), яку присвячено аналізу даних щодо застосування психофармакотерапії для полегшення поведінкових і психологічних симптомів у пацієнтів із деменцією.

Поведінкові та психологічні симптоми є досить поширеними у пацієнтів із демен­цією. Здебільшого вони включають психо­тичні прояви, ажитацію та афективні розлади, розгальмовану поведінку, порушення ритму сну й безсоння, незв’язне мовлення, персеверацію, схильність до патологічного накопичення (Taylor etal., 2015). Як правило, нейропсихічні симптоми проявляються не ізольовано, а певними класте­рами, які можна класифікувати (­відповідно до найпоширені­ших симптомів) як афективні, психо­тичні, гіперактивні або апатичні (Azermai, 2015; Nagata etal., 2016; Tible etal., 2017).

Відомо, що поведінкові та психологічні симптоми деменції виникають за більшості типів деменцій — хвороби Альцгеймера (ХА), судинної де­менції, ­де­менції при хворобі Паркінсона (ХП), лобово-­скроневої деменції, а також при незначних когнітивних порушеннях (Preuss etal., 2016). Для оцінювання наявності та тяжкості симптомів реко­мендовано використовувати такі шкали, як опитувальник для оцінки нейропсихічного стану (NPI) або шкалу ­поведінкових розладів при ХА (BEHAVE-AD) (Tible etal., 2017).

У більшості пацієнтів із деменцією впродовж перебігу хвороби розвивається ­принаймні один поведінковий чи психологічний ­симптом. Їх поява посилює страждання пацієнта та оточення — переважно доглядальників (Azermai etal., 2012). Наявність поведінкових і психологічних симптомів деменції пов’язана зі швидшим прогресуванням захворювання (особливо при депресивних і психотичних проявах), більш ранньою госпіталізацією, застосу­ванням фізичних обмежень, підвищеним ризиком смерті та вищими витратами на надання ­медичної допомоги (Tible etal., 2017; Selbaek etal., 2008; Ballard and Corbett, 2010; Trifiró etal., 2014).

Вибір безпечної та ефективної ­фармакотерапії ускладнений через брак даних рандомізованих конт­рольованих досліджень (РКД). ­Найчастіше призначають антипсихотичні препарати, хоча ­наразі немає достовірних доказів їх ­ефективності при окремих нейропсихічних симптомах. Призна­чення антипсихотичних препаратів може бути пов’язане з ризиком виникнення несприятливих ефектів (Protopopová etal., 2015; Reus etal., 2016).

Досить часто такі пацієнти не отримують необхідної терапії. Так, з урахуванням показань, дозувань лікарських засобів, їх взаємодії, дублювання призначення та тривалості терапії автори дослід­ження встановили, що пацієнти з поведінковими та психологічними симптомами деменції отримува­ли адекватне лікування психофармацев­тичними препаратами, що відповідало всім критеріям, лише у 10 % випадків (van der Spek etal., 2016).

J. Masopust etal. (2018) підсумували поточні висновки щодо ефективності та безпеки психофармакотерапії у пацієнтів із нейропсихічними симптомами при деменціях, а також надали деталізовані рекомендації щодо ­лікування антипсихотичними препаратами, оскільки їх найчастіше призначають і саме їх застосування ­пов’язане з найвищим ризиком.

Принципи лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції

Причини розвитку поведінкових та психологічних симптомів деменції зазвичай мають багатофакторну природу. Зокрема, причинно-наслідкові тригери можуть бути класифіковані як:

• біологічні;
• психологічні;
• соціальні;
• екологічні.

Індивідуальні чинники різняться за можливістю впливати на них (Tible etal., 2017). Перед початком будь-­якого лікування необхідно ретельно оглянути пацієнта з по­ведінковими та психологічними симптомами ­деменції і по можливості усунути ймовірні чинники, що ­можуть їх зумовлювати. Серед найпоширеніших тригерів нейро­психічних симптомів виокремлюють інфекції (включаючи зубні), біль і зневоднення. Також відомо, що поведінкові та психологічні симптоми деменції можуть бути викликані зниженням зору або слуху (Casanova etal., 2011).

Прагнучи зменшити загальну та необґрунтовану поліфармацію, автори огляду вважають недоцільним при­значати препарати з антихолінергічними ефектами (на­приклад, урологічні) та бензодіазепіни. Препарати дигіталісу та діуретики теж пов’язані з ризиком виникнен­ня поведінкових і психологічних симптомів деменції (Ballard and Corbett, 2010).

Як засіб першого вибору при лікуванні поведінкових та психологічних симптомів деменції, згідно з даними клінічних настанов, рекомендовано застосовувати нефармакологічні підходи. Більшість доказових даних свідчать на користь:

• поведінкової терапії;
• інтервенцій, орієнтованих на доглядальників;
• формування комунікативних навичок у персоналу, який працює з пацієнтами з деменцією;
• музикотерапії з тимчасовим впливом на ажитацію та тривогу.

Інші підходи, які можуть сприяти зменшенню ознак поведінкових та психологічних симптомів деменції, включають аромотерапію (використання лаванди та мелі­си лимонної), масаж та лікування яскравим світлом (Azermai etal., 2012; Ballard and Corbett, 2010; Abraha etal., 2017).

Фармакотерапію слід розпочинати лише в разі, якщо симптоми не викликані соматичними причинами, не зменшувалися при нефармакологічних втручаннях і не спричинені попередніми втручаннями. Якісно проведена ­фармакотерапія за належними показаннями може запобігти застосуванню потенційно небезпечного фізичного стримування пацієнтів похилого віку. Так, за даними ­одного з досліджень, протягом доби, що передувала госпіталізації, засоби фізичного обмеження застосовували у понад половини пацієнтів із деменцією.

Чинниками ризику були психотичні симптоми і використання бензодіазепінів. На відміну від цього, щодо пацієнтів, які приймали антипсихотичні препарати та анти­депресанти, фізичні обмеження застосовували набагато рідше (Kuronen etal, 2016). Препаратами вибору для лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції можуть бути інгібітори ацетилхолін­естерази (ІАХЕ), мемантин, антипсихотичні препарати, антидепресанти, стабілізатори настрою та бензодіазепіни (Preuss etal., 2016).

Антидепресанти

Депресія і тривога — одні з найпоширеніших розладів поведінки при деменції. Антидепресанти можуть ­чинити вплив на когнітивну діяльність шляхом прямої дії на певні нейротрансмітери або опосередковано, шляхом полегшення депресивних симптомів (Rozzini etal., 2010). Призначення антидепресантів може зменшити прояви не лише когнітивних та афективних розладів, а частково також ажитації та агресії (Taylor etal., 2015; Nowrangi etal., 2015). Трициклічні антидепресанти, зважаючи на їхній профіль побічних ефектів, не рекомендовано для застосування в літніх осіб. Селективним інгібіторам зворотного захоплення серотоніну, зокрема есциталопраму, циталопраму та сертраліну, притаманна помірна ефективність і хороша переносимість. Опубліковано також результати аналізу впливу антидепресантів на інші ­нервово-психічні симптоми, крім депресії, у хворих на деменцію (Seitz etal. 2011; Seitz etal., 2013).

У двох конт­рольованих плацебо дослід­жен­нях доведено, що лікування циталопрамом та сертраліном сприяло достовірному зменшенню ажитації. Циталопрам у середньому дозуванні був ефективним при помірній ажитації в пацієнтів із когнітивними порушеннями легкого ступе­ня. Щодо пацієнтів із тяжкою формою ажитації та тяжким когнітивним дефіцитом, то в них частіше ­спостерігали побічні ефекти. Зокрема, циталопрам сприяв також частковому полегшенню симптомів марення, тривоги, дратівливості й емоційної лабільності, однак погіршував і когнітивні функції та зумовлював незначне подовження скоригованого інтервалу QT (QTс) на електрокардіограмі (ЕКГ) (Schneider etal., 2016; Leonpacher etal., 2016).

За даними іншого дослід­жен­ня, циталопрам був так само ефективний для лікування збуд­жен­ня, як ­оланзапін і кветіапін, до того ж він краще переносився пацієнтами і не позначався на інтервалі QTc і когнітивній функції (Viscogliosi etal., 2017). Використання циталопраму та есциталопраму у високих дозуваннях не рекомендовано для пацієнтів похилого віку з деменцією через ризик подовження інтервалу QTc. Крім того, під час лікування ­селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну необхідно конт­ролювати ризик розвитку гіпонатріє­мії, нудоти, блювання, діареї, тремору, шлунково-кишкової кровотечі та погіршення сну. Щодо ефективності та толерантності ­тразодону при лікуванні поведінкових і психологічних симптомів ­деменції, на відміну від застосування при судинній та лобово-скроневій деменції, накопичено менше доказових даних.

Позитивний ефект міртазапіну продемонстровано лише в одному невеликому відкритому дослід­жен­ні (Cakir etal., 2008).

Антиконвульсанти та стабілізатори настрою

Сьогодні наявні дані конт­рольованих досліджень, присвячених вивченню застосування карбамазепіну та вальпроату у пацієнтів із нейропсихічними симптомами ­деменції.

Карбамазепін був ефективним для лікування некогнітивних симптомів деменції, особливо ажитації, агресії та ворожості. При його застосуванні фіксували низку побічних ефектів, зокрема гематотоксичність, крім того, він був сильним індуктором системи цитохромоксидази P450 (Yeh and Ouyang, 2012). Натомість лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції вальпроатом не було дієвішим, аніж плацебо. Його засто­сування супроводжувалося частими побічними ефектами та негативно позначалось на когнітивній функції (Sival etal., 2002).

У Кокранівському огляді зазначено, що вальпроат не був ефективним у низьких дозуваннях, тоді як вищі його дози асоціювалися із частими побічними ефектами, такими як седація (відношення шансів (ВШ) = 2,64), шлунково-кишкові порушення (ВШ = 4,12); інфекції сечовивідних шляхів (ВШ = 3,02) і падіння (ВШ = 2,08). Наразі є лише обмежений клінічний досвід і доказові дані щодо використання ламотриджину й габапентину.

Відповідно до наявних даних, антиконвульсанти не можуть бути рекомендовані для практичного застосування у пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції, попри можливі переваги для деяких пацієнтів.

Інгібітори ацетилхолінестерази і мемантин

Як зазначили автори огляду, ІАХЕ і мемантин чинили незначний вплив на поведінкові та психологічні симптоми у пацієнтів із деменцією. За даними метааналізу, ефект ІАХЕ на поведінкові та психологічні симптоми деменції є статистично значущим, проте клінічний результат залишається невиразним (Campbell etal., 2008). Ефект може бути помітним після декількох тижнів лікування. Загалом ці препарати впливали на симптоми депресії, тривоги та напруження. Мемантин був ефективніший при ажитації, маренні, галюцинаціях та агресії (Taylor etal., 2015; Tible etal., 2017).

Вплив ІАХЕ й мемантину на різні симптоми забезпечує хорошу теоретичну передумову для їх застосування в певних комбінаціях (Kishi etal., 2017; Tan etal., 2014; Wang etal., 2015). Це було визначено в нещодавньому метааналізі, де продемонстровано значно вищий ефект мемантину в комбінації з донепезилом при лікуванні хворих із поведінковими та психологічними симптомами деменції, ніж при монотерапії донепезилом (Chen etal., 2017). Слід пам’ятати, що прийом ІАХЕ може бути асоці­йований із діареєю, нудотою, блюванням, а також бради­кардією та непритомністю. Вкрай обережно треба призначати ці засоби пацієнтам з аритміями або тим, хто приймає ліки, що можуть зумовлювати брадикардію. Наразі маємо дані, ­що ­підтверджують ефективність екстракту ­гінкго білоба (EGb 761) для лікування пацієнтів із поведін­ковими та психологічними симптомами деменції (окрім психозу) і для зменшення дистресу в ­доглядальників (Savaskan etal., 2017).

Бензодіазепіни

Призначають бензодіазепіни 15–30 % пацієнтів із деменцією, які проживають у медичних центрах і геріатричних закладах (Seitz etal., 2013). За даними фінського ­когортного дослід­жен­ня, пацієнти з деменцією при ХА використовують бензодіазепіни в 4,5 раза частіше, ніж їх однолітки без деменції (Saarelainen etal., 2016). Відомо, що приймання цих препаратів пов’язане з погіршенням когнітивних функцій, седативним ефектом, парадоксальною розгальмованістю, ризиком падінь і переломом ­шийки стегнової кістки. Загалом не рекомендовано призначати бензодіазепіни пацієнтам із деменцією (Tampi etal., 2014).

У разі потреби можна індивідуально застосовувати препарати з меншою тривалістю дії (мідазолам, цинолазепам та оксазепам), але їх не слід призначати як снодійні. «Z-гіпнотики» (зопіклон, золпідем і залеплон) у літніх пацієнтів можуть призводити до тих самих побічних ефектів, що й бензодіазепіни. Автори зазначають, що у пацієнтів із деменцією їх використовують для лікування безсоння лише протягом обмеженого часу і в низьких дозуваннях (Tible etal., 2017).

Антипсихотичні препарати

У 60 % пацієнтів із деменцією, які отримують ­лікування в медичних центрах або закладах для осіб похилого віку, застосовують антипсихотичні препарати (Gentile, 2010). Призначати антипсихотичні препарати стали дещо рідше після застережень 2005 року з боку Управління з конт­ро­лю за якістю продуктів і лікарських засобів США (FDA), оскільки при використанні антипсихотиків другого покоління ризик смерті був достовірно вищий, аніж при вживанні плацебо, та після 2008 року — через застереження щодо впливу антипсихотиків першого покоління. Нині анти­психотики другого покоління призначають частіше, ніж антипсихотики першого покоління.

Можливість широкого застосування антипсихотичних препаратів другого покоління викликає певні суперечки з трьох причин:

1) у проведених дослід­жен­нях величина ефекту була незначною;

2) переносимість фіксували як достатньо погану;

3) застосування препаратів, імовірно, асоціювалося з підвищеним рівнем смертності (Taylor etal., 2015).

Ефективність антипсихотичних засобів

Найбільше даних щодо групи антипсихотиків ­першого покоління отримано стосовно галоперидолу, який ефектив­но зменшував агресію у дозуванні 1,2–3,5 мг на добу; вели­чина ефекту 0,31; 95 % довірчий інтервал (ДІ) -0,49—-1,13 (Kales etal., 2012). Проте вплив на ажитацію та ­психотичні симптоми був незначним. Тож невідомо, чи переважає ­користь цього препарату над негативними наслідками його ­застосування (Taylor etal., 2015).

Ефективність антипсихотичних препаратів другого ­покоління при лікуванні пацієнтів із поведінковими та психо­логічними симптомами деменції спостерігали понад у 20 рандомізованих конт­рольованих ­дослід­жен­нях. Антипсихотики другого покоління рідше призводили до екстрапірамідних симптомів, краще переносились ­пацієнтами, а їхня ефективність порівнянна з такою для анти­психотичних препаратів першого покоління. Є відомості, що свідчать про вищу ефективність рисперидону, порівняно з галоперидолом (Suh etal., 2006). Наявні ­також дані, які підтверджують ефективність рис­перидону, кветіапіну, арипіпразолу та амісульприду, оланзапіну. Щодо отриманих результатів учені зробили висновок на користь рисперидону та оланзапіну як препаратів вибору для лікування психозу та агресії у пацієнтів із демен­цією (Taylor etal., 2015).

Масштабний аналіз був присвячений застосуванню анти­психотиків другого покоління поза ­зареєстрованими показаннями у пацієнтів із поведінковими та психологіч­ними симптомами деменції, до якого увійшло 14 конт­ро­льованих плацебо дослід­жен­ь. Оцінювали ефективність щодо певних симптомів, а саме: психоз, агресія і зміни настрою. Загалом величина ефекту була незначною, але статистично значущою (0,12–0,20) для арипіпразолу, рис­перидону й оланзапіну; кветіапін виявився ­неефективним (Maher and Theodore, 2012).

Порівняно з плацебо антипсихотичний ефект був вищим лише для рисперидону. У масштабному сліпому 36-тижневому багатоцентровому дослід­жен­ні CATIE-AD (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness–Alzheimer’s Disease study), у якому порівнювали дію ­оланзапіну, рисперидону та кветіапіну у 421 пацієнта з де­мен­­цією внаслідок ХА, також було продемонстровано вищу, ніж у плацебо, ефективність рисперидону та оланзапіну, але не кветіапіну, щодо поведінкових та психологіч­них симптомів деменції (Schneider etal., 2006). Водночас було зазначено, що відносно низька ефективність антипсихотичних препаратів супроводжується відчутними побічними ефектами.

Дані метааналізу 23 РКД продемонстрували ефективність антипсихотичних препаратів другого покоління ­проти плацебо в лікуванні пацієнтів із поведінковими та психо­логічними симптомами деменції (Tan etal., 2015). Арипіпразол і рисперидон краще, ніж плацебо, ­зменшува­ли психіатричні симптоми. Крім того, арипіпразол, риспе­ри­дон, оланзапін і кветіапін ефективно впливали на когні­тив­ні функції.

Однак, автори зазначили, що через застосовану методо­логію та відбір залучених пацієнтів отримані результати конт­рольованих плацебо досліджень можуть ­недостовірно свідчити про реальну ефективність антипсихотичних препа­ратів щодо поведінкових і психологічних ­симптомів деменції. Доступні неопубліковані дані досліджень щодо застосування клозапіну, паліперидону, азенапіну та зипразидону — антипсихотиків, які рідко використовують (або зовсім не застосовують) для лікування ­поведінкових та психологічних симптомів деменції (Trifiró etal., 2014). Хоча переваги щодо використання антипсихотичних ­препаратів для лікування поведінкових і психологічних симптомів деменції курсами, довшими ніж 12 тижнів, ще не до кінця обґрунтовані, 60 % пацієнтів із деменцією ­отримують антипсихотики курсами тривалістю понад 6 місяців (Barnes etal., 2012).

Важливі висновки зроблено після ретроспективного аналізу результатів дослід­жен­ня CATIE-AD. Було встановлено, що недостатнє поліпшення стану після 2 ­тижнів лікування антипсихотичними препаратами є ­достовірним прогностичним фактором недостатньої відповіді на тера­пію після 8 наступних тижнів і свідчить на користь ­зміни засобу (Yoshida etal., 2017).

Застосування блокатора рецепторів D2/D3 амісульприду з низькодозовим терапевтичним вікном 50 мг/добу для лікування психозу в пацієнтів мало лише ­теоретичне підґрунтя, що базувалося на результатах візуалізаційних досліджень (Reeves etal., 2017).

Небажані ефекти при застосуванні антипсихотичних препаратів

Застосування антипсихотичних препаратів першого ­покоління у пацієнтів із деменцію обмежується виник­ненням екстрапірамідних симптомів — паркінсонізму, ­дистонії та пізньої дискінезії; також часто виявляють по­довжен­ня інтервалу QTc на ЕКГ та аритмії. При ­лікуванні антипсихотичними препаратами другого покоління побіч­ні ефекти з боку рухового апарату менш виражені, ­проте нерідко спостерігаються випадки тромбоемболії, аспіраційної пневмонії, метаболічних симптомів, падінь, погіршення когнітивної діяльності. Обидві групи цих препаратів пов’язані з високим ризиком інсульту (Steinberg and Lysketos, 2012; Stahl, 2013).

Згідно з результатами дослід­жен­ня CATIE-AD, ­побічні ефекти оланзапіну, рисперидону та кветіапіну перева­жують користь їх застосування. Так, паркінсонизм ­частіше трап­лявся в разі приймання оланзапіну й рисперидону (12 %), ніж кветіапіну (2 %) або плацебо (1 %). Під час лікування оланзапіном і рисперидоном нерідко реєструва­ли сплутаність свідомості (у 18 і 11 % пацієнтів відповідно). Частота виявлення седативного ефекту (15–24 %) та збільшення маси тіла при лікуванні цими антипсихоти­ками не різнилася. Натомість частота випадків падінь, переломів та інших травм під час терапії ­антипсихотиками становила 7–17 %, однак була порівнянною з таким показником для плацебо (15 %).

Щодо тяжких побічних ефектів, то інсульт і ­транзиторну ішемічну атаку рідко описували як під час лікування анти­психотиками (1–2 %), так і вживання плацебо (1 %) (Schneider etal., 2006). Дані огляду 18 конт­ро­льованих плацебо досліджень використання антипсихотичних препа­ратів другого покоління у пацієнтів із деменцією підтвер­дили ці результати (Ballard etal., 2008).

Екстрапірамідні симптоми частіше спостерігали при застосуванні рисперидону та оланзапіну, а при терапії арипіпразолом та кветіапіном їх частота була ­порівнянною з такою для плацебо. Збільшення маси тіла найчастіше було зумовлене застосуванням оланзапіну та ­рисперидону. Надмірну седацію фіксували у всіх дослід­жен­нях із використанням антипсихотичних препаратів. Оскільки ­кветіапіну притаманний лише незначний потенціал індукування екстрапірамідних симптомів, він підходить для лікування поведінкових і психологічних симптомів деменції при хворобі Паркінсона або при деменції з тільцями Леві.

Предметом дискусії став негативний вплив антипсихотичних препаратів на когнітивні функції. Дані мета­аналізу не підтвердили цього ефекту при застосуванні згаданих засобів (Ballard and Howard, 2006). Зокрема, погіршення когнітивних функцій залежить від тяжкості деменції та тривалості лікування, але, зважаючи на об­меженість ­наявних даних, автори рекомендують інтерпретувати ці ­висновки з обережністю. Утім, вони припускають, що ризик падінь і цереброваскулярних катастроф при використанні антипсихотичних препаратів більш вагомий, аніж їхній вплив на когнітивні функції (Wolf etal., 2017).

Рівень смертності при лікуванні антипсихотичними препаратами

2005 року FDA оприлюднило застереження щодо підвищення смертності пацієнтів із деменцією та поведінковими і психологічними симптомами, які отримували лікування антипсихотиками другого покоління (Kales etal., 2006). Таке застереження видало Європейське агентство з лікарських препаратів (EMA). Ця ­інформація була ­включена до інструкції для медичного ­застосування анти­психотичних препаратів. Застереження ґрунтувалися на ­опублікованих і неопублікованих даних і, зокрема, на висновку метааналізу результатів 17 рандо­мізованих конт­рольованих досліджень. Відомо, що ризик настання ­смерті під час терапії оланзапіном, рисперидоном, кветіапіном і арипіпразолом був приблизно вдвічі ­більшим, ­порівняно з прийомом плацебо (FDA, 2005). 2008 року ­застереження було поширене також і на антипсихотики першого покоління (FDA, 2018).

Ризик смертності зростає зі збільшенням дозувань анти­психотичних препаратів, і його рівень є найвищим відразу після початку терапії (Trifiró etal., 2014; Wolf etal., 2017; Wang etal., 2005). Дані ретроспективного ­6-місячного дослід­жен­ня продемонстрували, що відносний ризик (ВР) смерті був найвищим при лікуванні гало­перидолом (ВР = 1,54) протягом перших 30 днів, після чого різко знижувався. Для інших препаратів цей ризик був значущим протягом перших 120 днів лікування і повільно зменшувався впродовж наступних 60 днів. При тера­пії рисперидоном і оланзапіном ризики були подіб­ни­ми (ВР = 1 і ВР = 0,99 відповідно); лікування кветіапіном пов’язане з найменшим ризиком смерті (ВР = 0,73), але його ефективність щодо агресії, ажитації та психозу була низькою (Kales etal., 2012). У рамках 36-місячного конт­рольованого плацебо дослід­жен­ня DART-AD виживаність пацієнтів із деменцією, що застосовували антипсихотичні препарати, проти пацієнтів, які отримували плацебо, значно зменшувалася залежно від тривалості лікування.

Так, до 12 місяців дожили 70 % пацієнтів, які приймали антипсихотики, і 76 % пацієнтів групи приймання ­плацебо, а до 36 місяців — лише 30 і 59 % пацієнтів відповідно (Ballard etal., 2009). Варто додати, що на результатах досліджень можуть позначатись різні чинники, оскільки їх учасники зазвичай проживають у геріатричних будинках та частіше хворіють, ніж однолітки, які мешкають удома. Крім того, до конт­рольної групи (без лікування антипсихо­тиками), як правило, входять пацієнти, які можуть значно відрізнятися за тяжкістю деменції та соматичними ризиками (Trifiró etal., 2014).

Найпоширенішими причинами смерті при лікуванні антипсихотичними препаратами пацієнтів із поведінковими і психологічними симптомами є серцево-судинні, цереброваскулярні, респіраторні та інфекційні (пневмонія) захворювання. У конт­рольованих дослід­жен­нях ризик цереброваскулярних катастроф у пацієнтів із деменцією, які отримували антипсихотичні препарати, був у 1,3–2 рази вищим, аніж в осіб із групи конт­ролю (Sacchetti etal., 2010).

Серед можливих причин і ­тригерів ризику можна виділити такі:

• ортостатична гіпотензія;
• дисфункція ендотелію або тромбогенний ефект унаслідок гіперпролактинемії;
• цукровий діабет;
• гіпертензія;
• фібриляція передсердь;
• судинна деменція та інсульт в анамнезі (Steinberg and Lysketos, 2012).

Дані метааналізу обсерваційних досліджень проде­монстрували, що застосування антипсихотиків першого ­покоління пов’язане зі значно підвищеним ризиком (ВШ 1,49; 95 % ДІ 1,24–1,77), натомість під час ­лікування антипсихотиками другого покоління ризик ­збільшується несуттєво (ВШ 1,31; 95 % ДІ 0,74–2,30).

Лікування антипсихотиками як першого, так і другого поколінь може бути пов’язане з підвищеним ризиком розвитку пневмонії (Trifiró, 2011). Можливі причини включають аспірацію внаслідок екстрапірамідних симптомів, дисфагію, седацію або сухість у роті через дію антипсихо­тиків на дофамінові, холінергічні та гістамінові H1-рецеп­тори (Trifiró etal., 2014).

Через можливі побічні ефекти з боку серцево-­судинної системи стан пацієнтів похилого віку з деменцією слід конт­ролювати. Подовження інтервалу QTc на ЕКГ може призвести до шлуночкової тахікардії типу «пірует» або до іншої потенційно смертельної шлуночкової аритмії. Серед доступних антипсихотичних препаратів інтервал QTc подовжують сертиндол, галоперидол, кветіапін і зипразидон (Nielsen etal., 2011). Лікування антипсихотичними препаратами може бути асоційоване з високим ризиком венозної тромбоемболії (Masopust etal., 2012). Ця інформація зазначена в інструкціях для їх застосування.

Інформації про частоту метаболічних симптомів у пацієнтів із поведінковими і психологічними симптомами деменції, які отримували антипсихотичні препарати та їх потенційний вплив на смертність небагато. У ­дослід­жен­ні CATIE-AD описано збільшення маси тіла при використанні оланзапіну і кветіапіну (Zheng etal., 2009).

Рекомендації щодо застосування антипсихотичних препаратів у пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції

Насамперед необхідно шукати причини і ­тригери нейро­психічних симптомів, які піддаються ­лікуван­ню, як-от: інфек­ція, закреп, біль чи поліфармація. Антипсихотичні препарати можна застосовувати тоді, коли нефармакологічні підходи не дають очікуваного ­результату, ­пацієнт або його оточення­ ­наражаються на небезпеку або симптоми спричиняють страждання пацієнта чи доглядальника. Ще до застосування антипсихотичних препаратів слід розглянути можливість використання менш ефективних, але безпечніших фармакологічних підходів (ІАХЕ або антидепресанти).

Таблиця 1. Рекомендовані добові дозування антипсихотичних препаратів для лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції

 

Таблиця 1. Рекомендовані добові дозування антипсихотичних препаратів для лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції

Перед початком лікування антипсихотичними препаратами необхідно оцінити індивідуальні ризики (­зокрема, серцево-судинні) і відповідно змінити вибір медикаментозних засобів. Застосування антипсихотичних ­препаратів завжди має починатися з низьких дозувань і подальшого титрування до мінімальної ефективної дози. Слід постійно стежити за несприятливими ефектами та обирати найнижчі ефективні дози ліків. Рекомендований діапазон дозувань антипсихотичних препаратів наведено в таблиці 1.

До того ж лікування антипсихотиками має бути обмеженим у часі. Спочатку доцільно повторно оцінити стан пацієнта щонайменше щомісяця (або навіть часті­ше, якщо є високий ризик побічних ефектів). ­Надалі це слід робити що три місяці. Регулярно необхідно конт­ро­лювати фізичні параметри, лабораторні показники та електрокардіографію (ЕКГ). Початковий рекомендова­ний інтервал — що три місяці, надалі — що шість місяців. Якщо стан пацієнта не поліпшився через 2–4 тижні, доцільно збільшити дозування або змінити антипсихотичний препарат. Однак передусім слід ретельно ­оцінити переваги та ризики такого втручання. І навпаки, якщо стан пацієнта поліпшився завдяки лікуванню антипсихотиком, протягом 6–12 тижнів варто спробувати відмінити препарат (Taylor etal., 2015; Azermai etal., 2012; Steinberg and Lysketos, 2012).

Тривала терапія антипсихотичними препаратами реко­мендована лише пацієнтам із надзвичайно тяжкими початковими проявами поведінкових та психологічних симптомів деменції.

На практиці не завжди буває легко оцінити ­відповідну тривалість лікування антипсихотиками у ­пацієнтів з деменцією. Крім того, для чіткого встановлення умов при­пинення лікування бракує належних даних. ­Аналіз результатів дев’яти рандомізованих досліджень із Кокранівської бази даних продемонстрував, що для ­більшості пацієнтів припинення ­лікування антипсихотичними препаратами не позначилося на їхньому стані. ­Проте ­результати двох досліджень засвідчили, що хоча ­лікування анти­психотичними препаратами й мало короткочасний позитивний вплив на ажитацію і психотичні сиимптоми, його припинення могло призводити до рецидиву (Declercq etal., 2013).

Дані двох інших дослід­жен­ь підтвердили ризик застосування такого підходу у пацієнтів із високим показником щодо початкових симптомів (≥ 14 балів за NPI). Особ­ливо небезпечним є виникнення слухових галюцинацій; їх наявність була пов’язана зі значним ­ризиком ­рецидиву після припинення прийому рисперидону ­через 4 тижні лікування, порівняно з групою пацієнтів, які продовжували лікування антипсихотичним препаратом (Patel etal., 2017).

Американська асоціація психіатрів (АРА) опублікувала настанову щодо використання антипсихотичних препаратів для лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції (Reus etal., 2016), рекомендації якої підсумовано в таблиці 2.

Таблица 2. Рекомендації Американської асоціації психіатрів (АРА) щодо використання антипсихотичних препаратів для лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції

 

Таблица 2. Рекомендації Американської асоціації психіатрів (АРА) щодо використання антипсихотичних препаратів для лікування пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції

Потенційні медикаментозні взаємодії

Пацієнти похилого віку піддаються ризику несприятливого впливу препарату через супутні захворювання, поліфармацію, фізіологічні зміни у фармакокінетиці й фармакодинаміці при застосуванні декількох препаратів, а іноді і через брак прихильності до лікування, зумовлений когнітивним дефіцитом або депресією. Зокрема, під час лікування поведінкових та психологічних симптомів деменції можуть виникати взаємодії між антипсихо­тиками та призначеними для тривалого лікування препа­ратами, що коригують порушення когнітивних функцій.

ІАХЕ досить рідко вступають у фармакокінетичні взаємодії. На метаболізм донепезилу й галантаміну можуть впливати субстрати, індуктори або інгібітори систем цито­хромоксидаз CYP2D6 і CYP3A4. З огляду на метаболізацію двома ізоферментами, конкурентне інгібування інши­ми субстратами не повинно бути клінічно значущим (наприклад, при одночасному застосуванні донепезилу й сертраліну). Відомо, що пароксетин є сильним інгібіто­ром CYP2D6 і може підвищувати рівень галантаміну на 30–40 % (Pasqualetti etal., 2015). Такі взаємодії, як правило, посилюються при порушеннях функцій печінки та нирок. Ривастигміну й мемантину притаманний позапечінковий метаболізм.

Одночасне призначення ІАХЕ та препарату з анти­холінергічною дією являє собою один із клінічно значущих випадків фармакодинамічної взаємодії. Це стосу­ється кількох антипсихотиків та антидепресантів для лікування пацієнтів із поведінковими та ­психологічними симптомами деменції.

Антигістамінні препарати та деякі бронходилататори також мають антихолінергічну дію. Зазначені препарати погіршують когнітивну функцію і чинять ­антагоністичну дію щодо ІАХЕ. Інгібування холінестерази знижує розщеплення ацетилхоліну і сприяє уповільненню частоти серцевих скорочень. ІАХЕ також підвищують артеріальний тиск через вплив на центральні холінергічні рецептори М1 і М2.

Отже, взаємодія з антипсихотиками або антидепресантами, які уповільнюють частоту серцевих скорочень і подовжують інтервал QTc на ЕКГ, може призвести до бради­кардії та збільшити ризик непритомності й смертності пацієнта.

Висновок

Автори зазначають, що поведінкові та психологічні симптоми — психоз, ажитація і розлади настрою, розгальмована поведінка, порушення ритму сну й неспання, незв’язне мовлення, персеверація, схильність до патологічного накопичення тощо — є поширеними ускладненнями у пацієнтів із деменцією. Наявність таких симптомів пов’язана зі швидшим прогресуванням захворювання, більш ранньою госпіталізацією, застосуванням ­фізичних обмежень і підвищеним ризиком смерті. Це призводить до збільшення витрат на надання належної медичної ­допомоги, а також спричинює значний дистрес у доглядальників. Вчені вважають, що нефармакологічні ­підходи мають бути першим вибором для лікування ­поведінкових і психологічних симптомів.

Фармакотерапію слід розпочинати лише, якщо симп­томи не були викликані соматичними причинами або по­переднім лікуванням і якщо нефармакологічні ­втручання виявилися неефективними. Пацієнтам призначають ІАХЕ, мемантин, антипсихотичні препарати, антидепресанти, стабілізатори настрою та бензодіазепіни. Так, ­згідно з даними проведених досліджень, найчастіше для терапії нейро­психіч­них симптомів призначають саме антипсихотичні препа­рати. Однак їх слід застосовувати тільки тоді, коли безпечні втручання не дають очіку­ваного результату або пацієнт є загрозою для себе чи оточення, або якщо наявні симптоми надмірно тяжкі для пацієнта чи його доглядальників. Перед початком терапії антипсихотичними препаратами слід провести ­соматичне обстеження пацієнта, що включає ЕКГ, оцінити індивідуальний ризик і диференційо­вано підійти до вибору конкретного препа­рату.

За змоги слід застосовувати нижчі дозування медикаментозного ­засобу, ніж для пацієнтів загальної популяції, з обов’язковим поступовим титруванням застосовуваної дози. Упродовж лікування необхідно регулярно конт­ролювати фізичні параметри та прояви небажаних ефектів, а також вчасно відміняти антипсихотичні препа­рати у пацієнтів із меншою початковою інтенсивністю симптомів. Під час вибору препарату враховувати фарма­кокінетичну та фармакодинамічну взаємодію з ІАХЕ та мемантином, які приймає більшість пацієнтів із деменцією.

Підготувала Наталія Купко