Фронтотемпоральная деменция: нейробиология, современные подходы к диагностике и ведению пациентов

О.А. Левада, Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины

Фронтотемпоральная деменция (ФТД) является собирательной клинико-диагностической категорией, применяющейся для описания целого ряда дементных синдромов, ассоциированных с фокальной атрофией медиальной, орбитофронтальной коры и передних отделов височных долей [23]. По данным эпидемиологических исследований, ФТД занимает второе место среди дементирующих процессов в молодом возрасте после болезни Альцгеймера (БА) [55, 60]. Распространенность ФТД составляет примерно 15 случаев на 100 тыс. населения в возрасте 45-54 лет [55]. Несмотря на то, что ФТД редко встречается после 65 лет, распространенность заболевания в данной возрастной когорте может быть выше, чем считается. Это связано с редким применением необходимых диагностических технологий постановки диагноза у пожилых пациентов, а также с низким процентом аутопсий в старших возрастных группах.

Клинические проявления и лежащие в их основе морфологические изменения в мозге у больных ФТД гетерогенны. В широком понимании выделено два основных нарушения при ФТД. При первом отмечаются прогрессирующее расстройство социального функционирования и личностные изменения, известные как поведенческий вариант заболевания (пвФТД), при втором – постепенный распад речевой функции, называемый прогрессирующей афазией. Последняя, в свою очередь, подразделяется согласно механизму афатических нарушений на прогрессирующую афазию с нарушением плавности речи (ПАНПР) и семантическую деменцию (СД) [21, 24, 35, 48].

Синдром ФТД может клинически и патологоанатомически сочетаться с болезнью мотонейрона, а также с рядом экстрапирамидных моторных заболеваний. Примерно 10% лиц с ФТД имеют клинические и нейрофизиологические проявления болезни мотонейрона, в свою очередь такое же количество пациентов с данной патологией демонстрируют поведенческие и/или афатические нарушения, достаточные для установления диагноза ФТД [35-36]. Из экстрапирамидных заболеваний с ФТД наиболее часто коморбидны кортикобазальная дегенерация и прогрессирующий супрануклеарный паралич [30]. В этих случаях гистологическая картина заключается в таупатии.

Патоморфология ФТД

Подтипы патоморфологических изменений, лежащих в основе ФТД, подразделяют в зависимости от паттерна накопления в мозге ряда патологических протеинов. В совокупности они отражают морфологическую картину фронтотемпоральной лобарной дегенерации [9]. При посмертных исследованиях мозга выявляют двустороннюю атрофию лобной и височной коры с потерей нейронов, микровакуолизацией и астроцитарным глиозом различной степени выраженности. Степень атрофии и прогрессирующее вовлечение указанных мозговых регионов связаны с длительностью заболевания [8]. Вначале в патологический процесс вовлекаются медиальная и орбитальная лобная кора, за ними следует последовательное поражение коры височного полюса, гиппокампа, дорсолатеральной лобной коры и базальных ядер. Данный паттерн прогрессирования атрофии при ФТД был показан как в патологоанатомических исследованиях, так и с помощью современных методов нейровизуализации [29, 33].

Революционные изменения в понимании механизмов гибели нейронов при ФТД внесли иммуногистохимические методы исследования. Выяснилось, что у 40% лиц с фронтотемпоральной лобарной дегенерацией нейроны накапливают тау-белок, или связанный с микротрубочками тау-протеин [40]. Такой вариант фронтотемпоральной лобарной дегенерации стали называть тау-позитивным (FTLD-tau). Его возникновение удалось связать с наличием мутации гена связанного с микротрубочками тау-протеина.

Остальные случаи фронтотемпоральной лобарной дегенерации – тау-негативные – также неоднородны по своей иммуногистохимической структуре. Большая часть тау-негативных пациентов относится к убиквитин-позитивным и имеет нейрональные включения, состоящие из ДНК-связанного протеина, c молекулярной массой 43 kDa (TDP-43) – FTLD-TDP в английской аббревиатуре [39]. Еще 5-10% лиц с фронтотемпоральной лобарной дегенерацией негативны в отношении как тау- так и TDP-43-белка. Недавно среди них выявлены пациенты с включениями РНК-ассоциированного белка саркомы (FUS), вследствие чего был выделен еще один морфологический вариант заболевания – FTLD-FUS [40, 49]. Мутация гена FUS была обнаружена также у пациентов с семейными формами болезни мотонейрона [34, 80]. Известно, что протеины TDP-43 и FUS участвуют в процессинге РНК, однако механизмы дегенерации, связанные с их накоплением, на сегодняшний день не раскрыты [51].

Важнейшим предметом современных исследований является установление связи между клиническими фенотипами ФТД и молекулярной патологией. Установлено, что прогрессирующие афатические варианты ФТД гомогенны по своей молекулярной структуре. Прогрессирующая афазия с нарушением плавности речи ассоциируется с гистологическим вариантом FTLD-tau, а семантическая деменция – с FTLD-TDP. ПвФТД гетерогенен. Большинство случаев примерно в равной пропорции (50/50) представлены морфологическими вариантами FTLD-tau и FTLD-TDP и лишь минимальный процент – FTLD-FUS [23, 63, 68, 70].

В настоящее время расшифровка молекулярных механизмов гибели нейронов при ФТД начинает использоваться для верификации диагноза [51]. Появились первые сообщения о повышении TDP-43 в спинномозговой жидкости у лиц с ФТД и болезнью мотонейрона [74]. Возникают доказательства того, что плазменный TDP-43 может иметь мозговую природу [18]. Кроме того, обсуждаются возможности нейровизуализационных маркеров [51]. В перспективе – создание болезнь-модифицирующей терапии.

Генетика ФТД

Более 40% пациентов с ФТД имеют семейный анамнез, отягощенный по деменциям, в то же время, в большинстве случаев это другие формы деменций [60]. Больные с аутосомно-доминантным типом наследования составляют только 10% всех ФТД [58]. У 5-11% лиц с ФТД обнаруживают мутацию гена связанного с микротрубочками тау-протеина. Примерно в таком же проценте случаев выявляют мутацию гена белка гранулина [9]. В небольшом количестве наблюдений семейных форм ФТД, ассоциированных с боковым амиотрофическим склерозом, были найдены мутации генов, кодирующих TDP-43 и FUS [3, 4, 32, 77]. В то же время, при неосложненной ФТД данные мутации встречаются редко [9]. К редким относят мутации гена, кодирующего валозин-содержащий протеин (VCP), и гена хроматин-модифицирующего протеина 2В (CHMP2B). Мутации гена VCP вызывают ФТД, ассоциированную с миопатией и болезнью Педжета, а мутации гена CHMP2B часто встречались в датской когорте пациентов с ФТД [50, 81, 82]. Генетические исследования семейных случаев сочетания ФТД и болезни мотонейрона выявили нарушения в локусе 9p13.2-21.3, однако ответственный ген пока определить не удалось [79].

С практической точки зрения, перечисленные данные позволяют рекомендовать тщательно собирать семейный анамнез при любом подозрении на ФТД. Следует также помнить, что отсутствие четких указаний на наличие ФТД у родственников больного может быть связано с тем, что даже в недавнем прошлом диагноз этого вида деменции устанавливался крайне редко. Необходимо учитывать и случаи болезни мотонейрона в семейном анамнезе, так как в данной клинической ситуации когнитивное тестирование проводится не всегда, и сопутствующая ФТД не выявляется. Рекомендуется собирать семейный анамнез на предмет прогрессирующих афатических и кортикобазальных синдромов [51]. Кроме того, следует выполнять клинико-генетическое консультирование с последующим определением мутаций генов связанного с микротрубочками тау-протеина и белка гранулина у пациентов, родственники первой линии родства которых имели ФТД или расстройства спектра ФТД [51].

Клиническая картина ФТД

Дебют заболевания в основном приходится на возрастной промежуток от 40 до 70 лет. Манифестация симптомов после 80 лет не исключает диагноза ФТД, однако делает его маловероятным. Крайне редки случаи заболевания с началом до 40 лет. Развитие ФТД незаметное, неуклонно прогрессирующее. Длительность – от 8 до 10 лет. Острое развитие симптомов указывает на иную природу болезни. Отсутствие утяжеления симптомов во времени также весьма сомнительное с точки зрения диагноза ФТД, хотя описаны случаи с очень медленным развитием клинической картины. Важной особенностью ФТД является длительное отсутствие неврологических симптомов, за исключением незначительных экстрапирамидных нарушений: двигательное замедление, ригидность в мышцах конечностей. Зачастую данные проявления скрываются за яркими когнитивными и поведенческими нарушениями. Наличие выраженных неврологических расстройств свидетельствует против диагноза ФТД. Исключением являются случаи сочетания ФТД и бокового амиотрофического склероза [76]. ФТД может быть семейной и спорадической.

Поведенческий вариант ФТД

Клинические критерии пвФТД

В настоящее время наиболее широко используются критерии пвФТД Neary et al. (1998) [48]:

• незаметное начало и постепенное прогрессирование заболевания;

• раннее снижение в социальной сфере и межличностных отношениях;

• раннее нарушение регуляции персонального поведения;

• раннее эмоциональное оскудение;

• раннее нарушение осознания своего расстройства.

В поддержку диагноза свидетельствуют: нарушение персональной гигиены и ухода за собой; психическая ригидность и отсутствие гибкости; отвлекаемость внимания и невозможность длительного его удержания; персеверативное и стереотипное поведение; утилизационное поведение; снижение речевой продукции; речевые стереотипии; изменения пищевого поведения; эхолалия; персеверации; мутизм; нейропсихологические доказательства нарушений исполнительных функций при отсутствии тяжелой амнезии, афазии и оптико-пространственных нарушений; нормальная ЭЭГ при стандартном измерении; преобладание поражения лобной и передней височной коры при проведении нейровизуализации.

Специфичность данных критериев в отношении дифференциальной диагностики с другими формами деменций составляет от 90 до 99% по данным специально проведенных исследований [31, 53]. В то же время сенситивность находится в пределах 56-85% [51].

Поведенческие симптомы пвФТД

Родственники лиц с пвФТД описывают изменения характера пациента и распад социальной стороны его жизни, в первую очередь, соблюдения правил поведения и этических норм. Может наблюдаться явное социальное растормаживание, такое как бродяжничество, отпускание непристойных комментариев и шуток в отношении других лиц. Бывает и обратная картина. Пациент становится апатичным, немотивированным, не обращающим внимания на личную гигиену, требующим напоминания о необходимости помыться, сменить одежду. На развернутой стадии заболевания присоединяется недержание мочи и кала, которому больные не отдают отчет.

Частым симптомом пвФТД является утрата душевного отклика на заботу, привязанности, эмпатии в отношении близких людей. Характерно отсутствие чувства смущения. Пациенты кажутся невозмутимыми при любых затруднениях.

Патогномоничным считают повторяющееся и стереотипное поведение. Это могут быть простые двигательные стереотипии, такие как повторяющееся потирание рук, постукивание ногами, а также комплексные поведенческие акты: напевание одной и той же мелодии, собирание ненужных предметов, выполнение однообразных ритуалов и др.

Нарушения пищевого поведения включают обжорство, изменение пищевых предпочтений, особенно в сторону сладкого. Может наблюдаться избыточное употребление алкоголя, что часто не способствует правильному диагнозу ФТД. Курильщики существенно увеличивают число выкуриваемых сигарет. На поздних стадиях заболевания могут наблюдаться апробирование на вкус и поедание несъедобных предметов.

У некоторых пациентов отмечается существенное снижение ответа на боль. Например, больной пьет очень горячие напитки, погружается в слишком горячую ванну, не одергивает конечность при болевом стимуле [51, 71].

Когнитивные симптомы пвФТД

У пациентов с пвФТД когнитивные симптомы имеют второстепенное значение по сравнению с поведенческими. Обычно нарушаются суждения, процесс принятия решений, критика к своему состоянию. Появляются проблемы с бизнесом вследствие плохой организации, управления или непродуманных решений. Больные часто становятся жертвами мошенничества. Пациентов с пвФТД часто описывают как некоммуникабельных. Они стереотипно пользуются излюбленными словами или выражениями, реже неправильно используют слова (вербальные парафазии). Расстройства памяти вариабельны. Оптико-пространственные нарушения обычно отсутствуют. Лица с пвФТД могут правильно находить дорогу, демонстрируя нормальную пространственную ориентировку и топографическую память [51, 71].

Исследование поведенческих нарушений при пвФТД

Наблюдение за поведением пациента, как было отмечено выше, играет ключевую роль в данном исследовании. Пациенты с пвФТД могут выглядеть эмоционально уплощенными, плохо вовлекающимися в различные формы социальных взаимоотношений, но чаще глупыми и пуэрильными. Даже если они осознают свои симптомы, то эмоциональный ответ на них поверхностный без существенного беспокойства.

Для более систематического и количественного изучения указанных нарушений предлагаются полуструктурированные интервью. Наиболее часто используют Neuropsychiatric Inventory [13, 73]. В исследовании Bathgate et al. (2001) показано, что наиболее частыми изменениями при пвФТД являются нарушения в сфере аффекта и социального функционирования [2]. Расстройства в аффективной и социальной сфере, повторяющиеся поведенческие акты и нарушения пищевого поведения позволяют дифференцировать пвФТД от БА и сосудистой деменции.

Исследование когнитивных функций при пвФТД

ПвФТД – преимущественно расстройство функционирования лобных долей головного мозга. Следовательно, в анамнезе необходимо искать указания на наличие когнитивных нарушений, связанных с поражением лобных долей (недостаток суждений, слабая критика к своему состоянию и др). При этом отсутствуют симптомы, характеризующие поражение теменных долей мозга (пациенты с ФТД хорошо ориентируются в пространстве, нормально зрительно узнают предметы). Естественно, что у этих больных избирательно нарушатются тесты на исполнительные функции, при относительно сохранном выполнении заданий с вовлечением задних отделов полушарий, таких как элементарные перцептивные и пространственные функции. При использовании Wechsler Adult Intelligence Scale отмечаются диспропорциональные нарушения в субтестах, выявляющих нарушения абстрагирования и рабочей памяти.

В то же время следует отметить, что исполнительная дисфункция, особенно при значительной ее выраженности, может оказывать существенное влияние на выполнение заданий других нейропсихологических доменов. Особенно это касается пациентов апатичных, со значительными нарушениями внимания, патологически отвлекаемых. Это иногда затрудняет дифференциацию ФТД от БА. Поэтому результаты всех нейропсихологических тестов должны интерпретироваться только в контексте целостной клинической картины [71].

Качественные характеристики нейропсихологических тестов при пвФТД. Ниже приведены некоторые особенности выполнения нейропсихологических тестов пациентами с пвФТД, которые могут помочь в дифференциальной диагностике ФТД и БА [71].

1. Минимальные усилия при выполнении заданий – пациент часто использует ответ «я не знаю».

2. Плохая выносливость – пациент бросает выполнение задания.

3. Импульсивные ответы – пациент начинает выполнять задание, не дослушав до конца инструкцию; в тестах с множественным выбором он выбирает ответ без обдумывания и альтернативы.

4. Недостаточность сравнения – больной не проверяет правильность и аккуратность выполнения задания (например, рисунка).

5. Недостаточность приверженности цели задания – пациент игнорирует условия задания (например, вместо копирования фигуры, он добавляет свой рисунок к образцу или помещает его внутрь имеющегося образца).

6. Отвлекаемость – больной комментирует не относящиеся к заданию стимулы (например, шаги в коридоре).

7. Конкретность/эгоцентричность – пациент дает персонифицированные ответы на общие вопросы (например, вопрос: «Можете ли Вы есть мясо ложкой?». Ответ: «Нет, я вегетарианец»).

8. Стереотипии – пациент использует «дежурные» фразы повторно.

9. Персеверации – пациент повторяет какое-либо действие или задание после его окончания.

10. Недостаток заботы о выполнении задания – пациент не волнуется относительно результатов задания.

11. Утомляемость – больной уходит от выполнения или пытается бросить работу над заданием.

Исполнительные функции. Исполнительная дисфункция при пвФТД включает нарушения абстрагирования, планирования, внимания, перемещения фокуса внимания, последовательности действий и подавления импульсов [71]. В различных тестах, основанных на правилах сортировки (Wisconsin Card Sorting Test, Weigl`s Colour-Form Sorting Test), выявляют большое количество персевераций. В тестах на вербальную скорость ответы могут содержать персеверации, конкретные ответы (например, пациент называет имя своего кота, вместо того, чтобы называть виды животных), и/или пациент нарушает правила теста (называет слова, относящиеся к одной категории, вместо того, чтобы называть их на заданную букву и пр.). В задании на рисование фигур, состоящих из четырех линий, больной может начать рисовать только одинаковые прямоугольники (персеверации) или рисует фигуры, состоящие из другого числа линий (игнорирование правил), или рисует какую-то одну фигуру (конкретный ответ). В тесте на выбор картинок больные могут проявлять недостаточные усилия, нарушать установленный порядок выбора и не осознавать свои ошибки. Они могут классифицировать картинки не по абстрактному содержанию или повествовательной их части.

В настоящее время отрицают наличие одного «наилучшего теста» для выявления ФТД, а предлагают использовать несколько из них, обращая особое внимание на «лобные характеристики выполнения» заданий (см. выше) [71].

Западные нейропсихологии отмечают высокий диагностический потенциал моторных тестов А.Р. Лурия для выявления дисфункции лобных отделов мозга у пациентов с ФТД [38]. В этом плане полезными будут тесты на перемежающиеся движения рук (пробы Озерецкого, «кулак – ребро – ладонь»), графические пробы с копированием простых повторяющихся паттернов, пробы на реверсивное постукивание [71].

Память. Родственники часто отмечают нарушения памяти как один из центральных симптомов пвФТД. В то же время данные пациенты редко имеют тяжелые амнестические расстройства. Они обычно правильно ориентированы. В разговоре удается выявить интересную для пациента информацию, которую он хорошо запомнил в недавнем прошлом (счет игры любимой команды, ее место в турнирной таблице и т. д.). При когнитивном тестировании нарушения памяти имеют «лобные» характеристики. Выполнение заданий особенно нарушено при проведении тестов с активным припоминанием, например воспроизведение рассказа. В этом случае улучшения показателей удается достичь при использовании подсказок и узнавании из множества ответов, что говорит об относительно хорошем сохранении запоминаемой информации. В ряде случаев у пациента имеются существенные нарушения припоминания и в ответ на предоставление нескольких вариантов ответа. Это бывает при тяжелых исполнительных нарушениях, таких как грубые расстройства внимания, патологическая отвлекаемость, импульсивные ответы без проверки, персеверативные ответы и отсутствие целенаправленности в действиях (пациент выбирает ответ не потому, что он встречал его ранее и запомнил, а потому, что он ему больше нравится) [71].

Речь. При пвФТД характерно снижение речевой продукции. Больные редко бывают инициаторами разговора, а их ответы коротки и не продуманы. Речь может быть гипофоничной и диспросодичной. Могут иметь место «дежурные фразы»/персеверации, склонность к эхолалии, когда вопрос экзаменатора инкорпорируется в ответ с соответствующими изменениями грамматики. Часты ответы «я не знаю». При более значительном поражении височной доли встречаются семантические ошибки.

Понимание, как устное, так и письменное, обычно не нарушено на уровне отдельных слов, но страдает при выполнении пациентом сложных синтаксических или многокомпонентных команд. Чтение повествовательных текстов показывает слабость абстрактной и синтетической стороны. Интерпретации метафор и поговорок конкретны [71].

Пространственные и конструктивные навыки. При пвФТД пространственные и конструктивные навыки сохранны, поэтому выполнение пространственных тестов, например Visual Object and Space Perception battery, обычно хорошее. Ошибки возможны, тем не менее, из-за невнимательности, импульсивности и недостаточности проверочных операций [71]. В конструктивных заданиях пациенты с пвФТД могут осваивать характерные стратегии, например копирование внутренних деталей фигуры в первую очередь, а затем общие внешние линии. Результаты часто дезорганизованы и неаккуратны. Могут иметь место персеверации элементов. Тем не менее, в целом пространственная конфигурация и пространственные взаимоотношения элементов сохранены, в отличие от выполнения таких же заданий при БА. Даже на тяжелых стадиях заболевания, когда исследование когниций уже невозможно, наблюдение за пациентами свидетельствует об отсутствии пространственных нарушений. Они правильно локализуют, достают необходимые объекты, хорошо ориентируются в пространстве. Больные могут демонстрировать стереотипные формы поведения (сворачивание бумаги, складывание предметов и пр.), во время которых также определяются сохраненные пространственные навыки.

Социальные когниции и распознавание эмоций. У больных пвФТД выявляют специфические нарушения, касающиеся понимания социальных стимулов и распознавания эмоций [1, 78]. Например, данные нарушения были выявлены у больных пвФТД при использовании теста на определение эмоций по лицам (Facial Expression of Emotion: Stimuli and Tests). Изучение навыков, имеющих социальный базис, особенно важно для пвФТД, так как именно они являются отличительной чертой данного варианта болезни.

Семантическая деменция

К СД относят те случаи ФТД, при которых у пациентов прогрессивно теряются концептуальные знания и понимание окружающего мира [71]. При СД нарушается способность понимать значение слов и невербальных звуков, узнавать лица и объекты, узнавать запахи, вкус и тактильные стимулы. Она ассоциируется с выраженной атрофией височной коры, особенно нижней и средней височной извилин. У большинства лиц с СД больше поражена левая височная доля, нежели правая.

Клинические критерии СД

Клинические критерии СД следующие:

• незаметное начало и постепенное прогрессирование;

• расстройства речи (при сохранности спонтанности и плавности), характеризующиеся утратой понимания значения слов, манифестирующие нарушениями называния и понимания, семантическими парафазиями;

• расстройства узнавания, характеризующиеся прозопагнозией (нарушением идентификации принадлежности лиц) и/или ассоциативной агнозией (нарушение распознавания идентичности объекта);

• сохранность перцептивного выбора воспроизведения рисунка;

• сохранность повторения отдельных слов;

• сохранность способности читать вслух и писать под диктовку орфографически правильные слова [48].

В пользу диагноза СД свидетельствуют: сохранение речевого потока; использование «специальных» слов; поверхностная дислексия и дисграфия; отсутствие фонемических парафазий; сохранность счетных операций; сниженная способность к симпатии и эмпатии; сужение круга занятий; жадность, экономность; нейропсихологические данные о наличии выраженных семантических нарушений, манифестирующих расстройствами понимания и называния слов и/или нарушений узнавания лиц и объектов; сохранность фонологии, синтаксиса, элементарной перцепции, пространственных навыков и запоминания событий повседневной жизни; изменения височной доли при нейровизуализации.

Когнитивные симптомы СД

К инициальным проявлениям СД относятся типичные жалобы на «невозможность вспомнить предметы», «не знание предметов» или «невозможность вспомнить слова». В то же время исследование показывает, что данные нарушения не являются следствием проблем с памятью в общепринятом смысле. Пациент хорошо вспоминает последовательность событий своей жизни, повседневные дела, ориентируется во времени и окружающей обстановке. Трудности больше касаются воспоминаний имен людей или названий объектов, значений слов, о принадлежности окружающих людей к той или иной профессии, разряду родственных отношений, предназначений предметов. Другими словами, имеет место нарушение семантической памяти, а не классическая амнезия [71].

Зачастую наиболее яркие симптомы проявляются в вербальном домене. Родственники указывают, что пациент имеет проблемы с называнием и употребляет неверные слова («собака» вместо «лошадь», «банан» вместо «яблоко») или злоупотребляет обобщающими терминами («контейнер» для обозначения коробки, чашки, корзины, ведра, конверта или сумки). Больные могут иметь набор слов или фраз, которые они стереотипно используют. Окружающие указывают на утрату способности пациентом понимать значение слов (например, на вопрос: «Передайте, пожалуйста, соль» следует ответ: «А что такое соль?»). Важным нюансом является то, что артикуляционных или фонологических трудностей нет. Кроме того, в анамнезе имеются сведения, что семантические нарушения выходят за рамки вербальной сферы. Так, больные теряют осведомленность о видах продуктов в супермаркете, могут не по назначению использовать предметы обихода (например, выдавливают зубную пасту на расческу). При этом они используют пространственные ориентиры для компенсации трудностей распознавания объектов (например, вспоминают расположение продуктов на полке и т. д.). Сохранность пространственных навыков помогает разграничить СД от БА, при которой данные функции страдают существенно. Дополнительным дискриминативным признаком является относительная сохранность счетных операций при СД.

Поведенческие симптомы СД

Когнитивные симптомы обычно сопровождаются нарушениями поведения, хотя они выражены в значительно меньшей степени, нежели при пвФТД. Пациентов с СД часто считают эгоцентричными и бескомпромиссными. Они привержены к порядку и любят делать одни и те же вещи в строго определенное время дня. У таких больных сужается круг интересов, однако оставшиеся часто становятся чрезмерными. Такие интересы могут включать рисование, вязание, вышивку, разгадывание кроссвордов и головоломок, просмотры телевикторин. Лица с СД могут начинать употреблять какие-то определенные продукты, чаще всего отдавая предпочтение сладкому. Пациенты часто игнорируют опасности для их жизни, что, прежде всего, связано с утратой представлений об угрозе [71].

Исследование когнитивных функций при СД

Анамнез заболевания дает возможность заподозрить наличие семантических нарушений. В то же время только анамнестические сведения часто приводят к мисдиагностике семантических расстройств и традиционной амнезии. Поэтому при СД, как ни при каких нейродегенеративных заболеваниях, нейропсихологическое исследование приобретает критически важное значение для установления правильного диагноза. Тем не менее, существует одно серьезное замечание, которое следует иметь в виду, интерпретируя результаты тестирования. Так же как и исполнительная дисфункция, семантические нарушения могут быть вторичными. Поэтому профиль выполнения тестов во всех когнитивных доменах и качественные характеристики этого выполнения играют существенную роль [71].

Речевые функции. Пациенты с СД говорят свободно без фонологических и артикуляционных ошибок. Они не прилагают усилий в подборе слов. Могут иметь место следующие характеристики речи при СД:

• уменьшение набора тем для разговора, которые обычно сосредоточиваются на личной жизни пациента;

• повышенное использование некоторых «дежурных» слов и фраз, семантические ошибки;

• могут наблюдаться повышенная словоохотливость и трудности в прерывании высказывания;

При тестировании выявляют тяжелые нарушения называния предметов, которые сильно контрастируют с легкостью разговорной речи. Называние при СД не улучшается при фонемических подсказках.

Чтобы получить доказательства семантических нарушений, необходимо проводить оценку правильности не только называния предметов, но и понимания слов. Так, в тесте выбора картинок на заданное слово выбор картинки жирафа в ответ на слово «гусь» будет свидетельствовать о наличии концептуального непонимания, а не способности извлекать слово из памяти. В то же время следует помнить, что распад представлений не происходит по закону «все или ничего», а имеет стадийное течение. Больной может сохранять частичное знание о предмете, что позволит ему сделать правильный выбор в ситуации с ограниченным выбором. Например, пациент правильно отыщет картинку в ответ на слово «тигр», если среди них больше не будет других животных, в то же время он будет иметь затруднения при наличии картинок льва, жирафа и прочих. Включение в исследование имен собственных также помогает установлению семантических нарушений, так как эти знания неуклонно распадаются при СД.

Пациенты с СД обычно хорошо выполняют тесты на понимание грамматических конструкций, такие как Test of Reception Grammar, что контрастирует с глубокими нарушениями называния и отличает от пациентов с БА. Однако такие нарушения могут появляться на развернутых стадиях заболевания, когда они становятся вторичными относительно нарушения понимания слов, входящих в эти грамматические конструкции.

Больные СД могут правильно повторять слова, которые они не понимают. Они также могут читать и писать, делая при письме так называемые «регуляризационные» ошибки: пишут слова так, как они воспринимаются на слух.

Восприятие. При СД нет нарушений общей чувствительности, зрения, слуха, обоняния и вкуса, о чем свидетельствуют дискриминационные тесты на соответствующие виды ощущений. При этом нарушено понимание значения воспринимаемых объектов. У таких больных в значительной мере поражаются знания об уникальных сущностях, таких как известные лица, здания, памятники [71]. Включение фотографий таких объектов в исследование может быть очень полезным.

Пространственные навыки. Пространственные тесты, такие как Visual Object and Spatial Perception battery, весьма полезны для разграничения пациентов с СД, поскольку их выполнение не нарушается. Особое значение они имеют для дифференциальной диагностики СД и БА.

Память. Пациенты с СД способны хорошо описывать виды своей повседневной активности, недавние автобиографические события в пределах, ограниченных сохранившимся словарным запасом. Они обычно очень хорошо ориентированы во времени и в общем разговоре редко выявляют признаки классической амнезии. Однако в мнестических тестах, требующих семантических знаний, наблюдаются нарушения. Это отчетливо видно в вербальных тестах, например при запоминании списка слов или пересказе текста. Бессмысленные слова плохо запоминаются. Мнестические тесты с принудительным выбором запоминаемого визуального объекта имеют в данном случае особую важность и показывают сохранность запоминания. Оценка памяти требует также вопросов, относящихся к ориентировке в собственной личности и автобиографических событиях [71].

Счетные операции. Арифметические навыки обычно сохранены до последних стадий заболевания, в отличие от БА [10, 27]. Если трудности и возникают, то они скорее относятся к нарушению понимания инструкции или интерпретации арифметических знаков. Подробное объяснение задания обычно позволяет преодолеть имеющиеся затруднения. Перемещение арифметического задания в плоскость персонального контекста улучшает выполнение заданий [26].

Исследование поведенческих нарушений при СД

Как указывалось выше, подробный сбор анамнеза от надежного информанта позволяет выявить поведенческие нарушения. В этом также могут помочь специально разработанные описания и полуструктурированные интервью для пациентов с СД [69]. Показано, что при СД, в отличие от пвФТД, чаще встречаются компульсивные формы поведения. Наблюдение за поведением больных во время интервьюирования и нейропсихологического обследования также дает полезную информацию о поведенческих нарушениях, так как оно качественно отличается от расторможенного, не соответствующего социальным нормам поведения лиц с пвФТД, а также от сдержанного и тревожного поведения пациентов с БА.

Типичные характеристики поведения при СД приведены ниже.

1. Пациенты с СД обычно вежливы и учтивы.

2. Поведение в большинстве случаев соответствует контексту ситуации. Тем не менее, больные имеют тенденцию задавать личные вопросы исследователю, касающиеся его возраста, семейного положения и прочее.

3. Больные могут быть несколько несдержанны, например, хвалят убранство комнаты, тестовые материалы, исследователя или чрезмерно демонстративны (целуют доктора на прощание).

4. Пациенты стараются хорошо выполнять задание, могут казаться излишне педантичными, сконцентрированными на аккуратности (например, хотят использовать линейку при копировании фигуры с прямыми линиями).

5. Больные демонстрируют понимание проблем, но преуменьшают их значение и мало расстраиваются.

6. Пациенты могут давать повышенную реакцию на сенсорные стимулы (например, на свет, включающийся при исследовании).

Дифференциальная диагностика СД и БА

Ключевым отличием СД являются описанные выше тяжелые семантические нарушения. Пациенты с БА обычно имеют смешанный когнитивный дефицит, который может включать проблемы построения предложений, оперативной памяти, счетных операций, перцепции и пространственных навыков. Хотя семантические нарушения могут присутствовать и при БА, они обычно менее тяжелы и рассматриваются как следствие классической амнезии [71].

Прогрессирующая афазия с нарушениями плавности речи

ПАНПР изначально была описана как одна из форм ФТД, при которой в отличие от СД наблюдались расстройства речи, сопровождавшиеся нарушением ее плавности, требующей усилий, и в итоге заканчивающияся мутизмом [71].

Клинические критерии ПАНПР

Клинические критерии ПАНПР:

• незаметное начало и медленное прогрессирование;

• нарушение плавности разговорной речи, как минимум, с одним из следующих расстройств: аграмматизм, фонетические ошибки, аномия [48].

В пользу диагноза свидетельствуют: запинки и оральная апраксия; нарушение повторения слов; алексия и аграфия; сохранность понимания слов в начале болезни; мутизм на поздней стадии болезни; длительная сохранность социальных навыков; поведенческие расстройства, сходные с пвФТД на поздних стадиях заболевания; оживление примитивных рефлексов, акинезия, ригидность и тремор на поздних стадиях болезни; отсутствие тяжелой амнезии и оптико-пространственных нарушений; нормальная ЭЭГ или минимальное замедление; нейровизуализационные изменения в виде ассиметричной атрофии преимущественно доминантного полушария мозга.

Когнитивные симптомы ПАНПР

В целом клинические проявления ПАНПР заключаются в незаметном и неуклонном прогрессирующем распаде экспрессивной речи [71]. Затруднение проявляется в нарушении подбора необходимых для высказывания слов (пациент точно знает, что он хочет сказать, но необходимое слово не приходит на ум) или в их произношении (больной правильно подбирает слово, но выговаривает его неправильно). Больные могут жаловаться на нарушение чтения и письма. Страдающие ПАНПР лица отдают отчет своему расстройству коммуникации, расстраиваются и испытывают смущение.

Обычно симптомы ограничиваются сферой экспрессивной речи. Люди с ПАНПР не испытывают трудностей в распознавании лиц и объектов, хорошо ориентируются в пространстве, обычно сохраняют функциональную независимость, например продолжают водить автомобиль и играть в гольф. Если имеют место нарушения памяти, то они ограничиваются вербальным доменом.

Поведенческие симптомы ПАНПР

У большинства пациентов с ПАНПР не наблюдается фундаментальных изменений поведения, и они воспринимаются родственниками и близкими такими же, как и раньше [71]. Изменения, если таковые имеются, являются логичным следствием расстройств коммуникации: фрустрация, раздражительность, утрата доверия, воздержание от социализации. В то же время, у тех пациентов, у которых на поздних стадиях заболевания имеет место вовлечение лобных долей мозга, могут наблюдаться поведенческие нарушения, характерные для пвФТД. В этом случае они выражены существенно мягче.

Исследование когнитивных функций при ПАНПР

В отличие от СД, имеющей относительно гомогенную структуру нейропсихологических нарушений, презентация ПАНПР довольно разнообразна [71]. Некоторые пациенты имеют проблемы с артикуляцией и делают многочисленные фонологические ошибки. Такие расстройства относятся преимущественно к экспрессивному уровню речи. Другие больные совсем не делают фонологических ошибок, а редукция плавности речевого акта происходит вследствие нарушения подбора нужных слов. Они имеют более «центральные» проблемы включения слов. У некоторых пациентов отмечаются существенные аграмматизмы, у других – нет. Ряд больных страдают одновременным поражением устной и письменной речи, а у других имеется диссоциация этих нарушений. Так описаны избирательные нарушения чтения и написания слов.

Речь. Нарушения разговорной речи проявляются затруднениями ее плавности, фонологическими ошибками, утратой или снижением грамматического строя и аномией. Нарушения называния качественно отличаются от таковых при СД. Лица с ПАНПР четко осведомлены о словах, которые не приходят на ум или не могут быть произнесены. Им может помогать небольшая подсказка. В формальных тестах на называние типичны фонологические ошибки, пропуски, парафазии. При совершении семантических ошибок пациенты часто самостоятельно их исправляют, что указывает на понимание ими неправильного употребления слов. Понимание предложений нарушено. В отличие от этого, понимание отдельных слов преимущественно сохранено. Для точного установления речевого нейропсихологического дефицита предложены специальные тесты, среди которых Psycholinguistic Assessments of Language Processing in Aphasia [28].

Праксис: использование поз. ПАНПР – расстройство коммуникации. Оно может поражать не только возможности обмена информацией в устном и письменно формате, но и способность общения с помощью поз [71]. У некоторых больных ПАНПР описана так называемая речевая апраксия. Это расстройство ассоциируется с атрофией фронтальных регионов и таупатией [25]. Многие больные не демонстрируют попыток компенсировать речевой дефицит невербальными средствами, что может свидетельствовать о наличии апраксии конечностей. В настоящее время считается, что исследование праксиса конечностей и буккофациального праксиса необходимо включать в нейропсихологическое тестирование пациентов с ПАНПР [71].

Дифференциальная диагностика ПАНПР и БА

На протяжении последнего десятилетия описана редкая форма БА, проявляющаяся селективным нарушением речи и ассоциированная с преимущественным поражением левой гемисферы мозга [19, 75]. Речь при БА не является типично затрудненной или апрактичной по своей природе, как это имеет место при ПАНПР. В то же время, чаще всего дифференциальный диагноз удается провести только по мере прогрессирования, когда при БА к афатическим нарушениям присоединяются амнестические, оптико-пространственные и конструктивные расстройства [71].

Нейровизуализация

Общим характерным признаком ФТД является атрофия лобной и передней височной коры по данным структурной МРТ. У ряда пациентов она сочетается с атрофическим процессом в области базальных ядер [83]. На коронарных срезах выявляют атрофию медиальной фронтальной, орбито-фронтальной коры и передних отделов островка (рисунок) [14, 65]. Ряд авторов отмечают, что на ранних этапах болезни, особенно при поведенческом ее варианте, изменений на рутинной МРТ может и не быть [51].

Развитие новых визуализационных техник, в частности трехмерной волюметрии и картирования толщины кортикальных слоев, дало возможность измерять локальные изменения тех или иных регионов мозга, что позволило выявить визуализационные корреляты некоторых вариантов ФТД. Так, уже на ранних стадиях пвФТД отмечают атрофию передней поясной коры и фронтальной части коры островка [5, 15, 62, 65]. Для других вариантов ФТД данный вид локальной атрофии не характерен. Передний фронтальный цингулярно-островковый комплекс содержит уникальную популяцию нейронов, клетки фон Экономо, которые играют ключевую роль в развитии и поддержании социальных когниций. Данные аутопсии показывают, что именно эти клетки преимущественно страдают у пациентов с пвФТД [64, 65].

Параллельно с атрофией корковых полей отмечают и редукцию подлежащего белого вещества [11]. Наибольшая атрофия белого вещества лобных долей отмечается при пвФТД, в отличие от других ее вариантов [12]. Диффузно-взвешенные методики МРТ (упрощенно называемые трактографией) позволили выявить преимущественное поражение fasciculus longitudinalis superior, fasciculus uncinatus, цингулярных трактов, путей преимущественно лобных частей мозолистого тела у этих больных [85].

Методы функциональной МРТ отражают существенные нарушения функциональных связей атрофичных областей с другими регионами мозга при ФТД, в отличие от здоровых пациентов и других деменций [66, 86].

Радиологическая визуализация мозга (PET и SPECT) для диагностики ФТД в настоящее время используется реже. Область ее применения ограничивается преимущественно дифференциальной диагностикой ФТД и БА. При БА, в отличие от ФТД, выявляют зоны сниженного метаболизма в височно-теменных регионах (PET с флюородезоксиглюкозой) или накопление b-амилоида (PET с [11C]-Pittsburghcompound B) [17, 61].

Функциональные нарушения в повседневной жизни при ФТД

Нарушения повседневного функционирования при ФТД изучены в ряде работ [44, 59, 84]. Из всех форм ФТД наибольшей выраженности они достигают при поведенческом варианте, превосходя показатели пациентов с БА.

Течение и прогноз

В настоящее время доказано, что течение ФТД более быстрое, чем БА. Наиболее неблагоприятной в этом отношении считается пвФТД. Медиана выживаемости таких пациентов находится в пределах 3,0-4,5 лет [20, 54, 57]. К факторам, уменьшающим продолжительность жизни лиц с ФТД, относят коморбидность с болезнью мотонейрона [20].

Терапевтические воздействия при ФТД

В настоящее время не существует специфических для ФТД лечебных воздействий. Соответственно подходы к лечению, как фармакологические так и немедикаментозные, направлены на уменьшение симптомов, причиняющих наибольшее страдание [7]. Роль медикаментозного лечения остается неясной. Исследования высокого качества, в которых оценивали эффективность терапии ФТД, проводились в небольшом количестве, на малых выборках больных, а их результаты зачастую противоречивы. Изучался эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для лечения расторможенности у пациентов с ФТД, однако к однозначному заключению об их эффективности исследователи не пришли [16, 45]. Атипичные нейролептики, в частности оланзапин, используются в клинической практике для купирования выраженной ажитации, агрессивного поведения или психотических нарушений [46]. Единичны исследования ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Было показано уменьшение поведенческих нарушений при назначении ривастигмина [47]. В то же время в открытом исследовании донепезила было отмечено ухудшение поведенческих нарушений и отсутствие улучшения когнитивных функций [42]. Ведутся разработки лекарственных средств, воздействующих на ряд фундаментальных патологических процессов при ФТД, в частности на агрегацию тау-протеина и TDP-43 [41].

Значительное место в современных исследованиях уделяется нарушениям здоровья лиц, ухаживающих за пациентами с ФТД. Дистресс, связанный с уходом за больными ФТД, выше такового при БА [6, 43, 56].

Отмечено, что дистресс у оказывающих уход лиц больше зависит от выраженности поведенческих нарушений при ФТД, нежели от тяжести когнитивного снижения [6]. Наиболее частым расстройством среди ухаживающих за данным контингентом лиц является депрессия. Частота ее составляет около 58% [43]. В основу коррекционных подходов в отношении дистресса в настоящее время положены образовательные подходы: обучение лиц, оказывающих уход, пониманию поведенческих и других нарушений ФТД и формирование навыков работы с ними [51].

Выводы

Знания о клинических проявлениях ФТД, патологических процессах, лежащих в ее основе, в последние 20 лет существенно расширились. Разработаны валидные диагностические подходы. В первую очередь следует отметить нейропсихологический инструментарий, занимающий ведущие позиции в диагностике деменций и ФТД в частности, а также современную нейровизуализацию. Текущие исследования сосредоточены на создании биологических маркеров заболевания, которые имели бы высокую сенситивность и специфичность в дифференциальной диагностике. Не менее важным вызовом является создание болезнь-модифицирующих лечебных стратегий, основанных на расшифрованных этиопатогенетических механизмах данного заболевания.

Литература

1. Andrenzato M., Cavallo M., Enrico I. Theory of mind ability in the behavioral variant of frontotemporal dementia: an analysis of neural, cognitive and social levels // Neuropsychologia. – 2010. – 48. – Р. 2-12.

2. Bathgate D., Snowden J.S., Varma A. et al. Behavior in frontotemporal dementia: a comparison with Alzheimer`s disease and vascular dementia // Acta Neurol Scand. – 2001. – 103. – Р. 367-378.

3. Benajiba L., Le Ber I., Camuzat A. Et al. TARDBP mutations in motoneuron disease with frontotemporal lobar degeneration // Ann Neurol. – 2009. – 65. – Р. 470-473.

4. Blair I.P., Williams K.L., Warraich S.T. et al. FUS mutations in amyotrophic lateral sclerosis: clinical, pathological, neurophysiological and genetic analysis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2010. – 81. – Р. 639-645.

Полный список литературы, включающий 86 пунктов, находится в редакции.