Розділи:
Практика
Противоэпилептические препараты нового поколения в лечении фокальной эпилепсии
За последние десятилетия количество доступных для лечения эпилепсии препаратов значительно возросло, однако треть пациентов по-прежнему остаются резистентными к терапии данного заболевания. Учитывая такую распространенность резистентных форм эпилепсии, с конца 1980-х гг. для лечения этого состояния были разработаны 12 лекарственных средств, которые часто называют новыми противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В число данных медикаментов входят ламотриджин, габапентин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, прегабалин, зонисамид и лакосамид.
M.J. Brodie и P. Kwan в статье «Newer drugs for focal epilepsy in adults», опубликованной в журнале British Medical Journal (2012; 344: e345), рассмотрели особенности клинического применения ПЭП нового поколения, а также провели сравнение преимуществ и недостатков старых и новых ПЭП.
Преимущества новых ПЭП
Дополнительная терапия
Для получения разрешения на использование ПЭП в качестве дополнительной терапии, в ходе двойных слепых рандомизированных контролируемых испытаний должна отмечаться их более высокая эффективность по сравнению с плацебо. В нормативных исследованиях с применением ПЭП основной мерой эффективности является статистически значимая по сравнению с плацебо частота положительного ответа на лечение в Европе (определяется как ≥ 50% снижение частоты приступов) и среднее уменьшение частоты припадков в США (Porter et al., 2010). Недавно был проведен метаанализ по оценке клинической эффективности и переносимости новых ПЭП (досрочное прекращение лечения), в который были включены 62 контролируемых плацебо исследования при участии детей и взрослых. При проведении сравнения препаратов необходимо учитывать методологическую неоднородность испытаний (диапазон дозирования, длительность терапии) и различия. Однако клиническая значимость частоты положительного ответа на лечение как желаемая конечная точка остается под вопросом. Согласно отчету Международной противоэпилептической лиги (ILAE), успех терапии определяется как стойкое отсутствие судорожных приступов, поскольку это единственный показатель эффективности лечения, ассоциированный с улучшением качества жизни пациента (Kwan et al., 2010). По данным другого метаанализа, в котором соотношение риск – польза свидетельствовало о преимуществе новых ПЭП по сравнению с плацебо, избавление от судорог в определенный период отмечалось только в 6% случаев (95% доверительный интервал 4-8%; количество нуждающихся в лечении в период отсутствия припадков – 16) (Beyenburg et al., 2010).
Монотерапия
В прямом сравнительном исследовании многие представители новых ПЭП продемонстрировали эффективность, аналогичную старым ПЭП, а в некоторых случаях аналогичную друг другу, в качестве монотерапии впервые диагностированной фокальной эпилепсии у взрослых. Вследствие этого они были утверждены для лечения данного состояния в Великобритании и других европейских странах (Kwan, Brodie, 2003). В число данных препаратов входят леветирацетам, ламотриджин, окскарбазепин, топирамат, а в некоторых странах, и габапентин. В силу усовершенствования дизайна исследований, в отобранной популяции бесприступный период в течение года увеличился до 60%. Однако, несмотря на то, что согласно результатам контролируемых исследований существуют доказательства положительного влияния данных препаратов, их клиническая и экономическая эффективность изучена недостаточно. В открытом рандомизированном испытании SANAD при участии 1721 человека с фокальной эпилепсией наибольший суммарный эффект (в основном за счет лучшей переносимости) наблюдался при приеме ламотриджина по сравнению с карбамазепином, окскарбазепином и габапентином, что делает его препаратом первого выбора для данной категории пациентов (Marson et al., 2007). Кроме того, в этом исследовании было показано, что габапентин уступает по эффективности карбамазепину, и большинство экспертов не рекомендуют его в качестве исходной монотерапии.
Безопасность новых ПЭП
Все ПЭП ассоциированы с целым рядом побочных эффектов, что является основной причиной выбывания пациентов из нормативных испытаний (Costa et al., 2011). Многие неблагоприятные явления были обнаружены только во время постмаркетингового наблюдения, и их долгосрочное влияние (например, на костную ткань) неизвестно.
Среди непредсказуемых побочных эффектов отмечаются диосинкразические реакции, не зависящие от дозы (Zaccara et al., 2007). Самой распространенной из них считается сыпь, которая имеет место у 3-5% пациентов, принимающих ламотриджин, зонисамид или окскарбазепин, и менее чем у 1% – топирамат, леветирацетам, габапентин или прегабалин (Arif et al., 2007). В редких случаях ламотриджин и окскарбазепин могут привести к развитию синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза. К другим редким идиосинкразическим реакциям относят гепатит, панкреатит и патологические изменения крови.
Среди других нежелательных явлений наблюдаются редкие случаи острой закрытоугольной глаукомы и миопии, которые были выявлены при приеме топирамата.
К типичным дозозависимым симптомам, которые могут отмечаться при приеме всех ПЭП, относят тошноту, диплопию, головокружение, головную боль, усталость, сонливость, седативный эффект и атаксию (Perucca, Tomson, 2011).
Для топирамата и зонисамида характерен незначительный риск (1%) образования камней в почках, поскольку оба препарата являются ингибиторами карбоангидразы.
В клинических исследованиях с применением лакосамида со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдалось удлинение интервала PR.
Прием топирамата ассоциирован с анорексией, потерей веса, трудностями подбора слов и нервно-психическими осложнениями. Поведенческие нарушения, такие как возбуждение, агрессия, враждебность, психоз, беспокойство и депрессия, были зарегистрированы у пациентов, получавших леветирацетам. Зонисамид также может способствовать развитию или усугублять психические сопутствующие заболевания, в частности депрессию (Loring et al., 2007). Вследствие проведенного FDA анализа данных 199 контролируемых плацебо испытаний 11 ПЭП, было обнаружено повышение риска суицидального поведения или идей среди пациентов, получавших активный препарат (0,43%), по сравнению с группой плацебо (0,22%).
Согласно данным клинического испытания по территориальному принципу случай – контроль при лечении эпилепсии, риск суицидального поведения характерен для некоторых новых ПЭП (топирамат, леветирацетам) только у пациентов с высоким риском депрессии (Andersohn et al., 2010).
Согласно данным Международного реестра эпилепсии и беременности (EURAP) – крупнейшего обсервационного проспективного исследования когорты 3909 беременных, внутриутробное воздействие ламотриджина в качестве монотерапии имеет дозозависимое влияние на частоту возникновения серьезных пороков развития плода в возрасте 1 года и колеблется от 2% (< 300 мг/сут)
до 4,5% (≥ 300 мг/сут). Этот показатель ниже, чем у карбамазепина (3,4-8,7%), фенобарбитала (5,4-13,7%) и вальпроата натрия (5,6-24,2%) (Tomson et al., 2011). По данным реестра беременных женщин Великобритании, частота основных пороков развития плода среди не включенных в исследование пациенток с эпилепсией (n = 239) составляет 3,5% (95% доверительный интервал 1,8-6,8%) (Morrow et al., 2006). Дети, подверженные внутриутробному воздействию ламотриджина, имели схожий IQ в возрасте 3 лет с таковым детей, матери которых принимали фенитоин и карбамазепин; данный показатель был на 10% выше, чем у детей, подвергавшихся влиянию высоких доз вальпроата натрия (Meador et al., 2009). Данные центров регистрации беременности США и Великобритании указывают на повышенный риск рождения ребенка с расщепленной губой, подвергавшихся воздействию монотерапии топираматом в первый триместр беременности (FDA). Для других новых ПЭП сведений относительно тератогенного влияния недостаточно, хотя по данным центра регистрации беременности Великобритании можно предположить низкое тератогенное воздействие леветирацетама (Hunt et al., 2006).
Меры предосторожности
Необходимо внимательно наблюдать за пациентом с аллергической сыпью в анамнезе при приеме ПЭП, поскольку они имеют примерно в пять раз выше риск развития сыпи повторно (Arif et al., 2007). Кроме того, следует избегать назначения окскарбазепина пациентам с сыпью в анамнезе, индуцированной карбамазепином, в связи с перекрестной чувствительностью этих препаратов 25-31%.
Учитывая риск развития кардиологических осложнений, необходимо с осторожностью назначать лакосамид пациентам с кардиологическими проблемами в анамнезе, в том числе при проводниковой анестезии, употреблении наркотических средств, удлиняющих интервал PR, и лицам в возрасте старше 65 лет. У таких больных необходимо проводить электрокардиограмму до начала лечения и по достижении оптимальной терапевтической дозировки.
У пациентов с отягощенным психиатрическим анамнезом не рекомендуется применение топирамата, леветирацетама и зонисамида; если это неизбежно, необходимо назначать их с осторожностью.
Лицам с мочекаменной болезнью в анамнезе нецелесообразно назначать топирамат и зонисамид, поскольку они являются ингибиторами карбоангидразы. Всем пациентам, принимающим эти препараты, следует избегать обезвоживания.
Пациентам с почечной недостаточностью необходимо назначать более низкие дозы габапентина, леветирацетама и прегабалина, поскольку они выводятся преимущественно с мочой в неизмененном виде.
Поскольку окскарбазепин и топирамат (в суточных дозах выше 200 мг) избирательно индуцируют расщепление эстрогенного компонента оральных контрацептивов, больным, принимающим пероральные контрацептивы, необходимо рекомендовать препараты с более высокими дозами эстрогена (50 мкг), с последующей коррекцией гормонов в зависимости от любого прорывного кровотечения; другие противозачаточные меры должны быть приняты для стабилизации менструального цикла в течение, по крайней мере, трех месяцев (Perucca, Tomson, 2011). Поскольку эстрогенный компонент оральных контрацептивов значительно увеличивает метаболизм ламотриджина, следует отрегулировать его дозу до начала приема комбинированных оральных противозачаточных средств (для поддержки контроля над приступами) и при отмене оральных контрацептивов (чтобы свести к минимуму неблагоприятные последствия ламотриджина) (Dutton, Foldvary-Schaefer, 2008).
Данные о тератогенном влиянии ПЭП нового поколения ограниченны. С женщиной детородного возраста необходимо заблаговременно обсуждать планируемую беременность. Все изменения в режим приема ПЭП целесообразно внести еще до зачатия ребенка (тератогенез может произойти в начале первого триместра беременности). Прием ПЭП не рекомендуется прекращать во время беременности, поскольку судорожные припадки более опасны для матери и плода, чем потенциальные риски для плода, однако дозу следует снизить до минимально эффективной, и, по возможности, это должен быть один препарат. Дополнительная терапия фолиевой кислотой (≥ 400 мкг/сут) рекомендуется до зачатия и во время беременности с целью снижения риска серьезных врожденных пороков развития (Harden et al., 2009).
Следует помнить, что ламотриджин может накапливаться в грудном молоке в связи с его медленным выведением. В отношении других новых ПЭП данных недостаточно. Как правило, если у ребенка отмечаются сонливость или седация, кормление грудью следует чередовать с искусственным вскармливанием или полностью прекратить.
Режим приема и дозирования
Все новые ПЭП, обсуждаемые в данной статье, принимаются перорально.
Окскарбазепин и леветирацетам доступны в жидкой форме. Лакосамид выпускается в виде сиропа и раствора для внутривенных инъекций. Раствор леветирацетама для внутривенного введения лицензирован в Европе для пациентов в возрасте 4 лет и старше, когда пероральное введение временно не представляется возможным. В целом, начинать прием новых ПЭП необходимо с низкой дозировки, с периодом повышения дозы в течение нескольких недель, до достижения эффективного и хорошо переносимого режима лечения (Perucca, Tomson, 2011).
Применение таких препаратов, как габапентин и леветирацетам можно начинать с эффективной терапевтической дозы с/без титрования, тогда как ламотриджин и топирамат требуют медленного наращивания дозы для снижения риска появления сыпи и когнитивных нарушений соответственно. Медленное титрование также способствует развитию толерантности к седации и обеспечивает раннее выявление потенциально серьезных идиосинкразических реакций. После достижения целевой дозировки ее корректируют, учитывая контролируемость приступов и переносимость. Регулярное измерение концентрации ПЭП в сыворотке крови нецелесообразно (и недоступно в большинстве клинических условий), поскольку она не коррелирует с эффективностью или выраженностью побочных явлений (Patsalos et al., 2008).
Тем не менее, концентрация ламотриджина в сыворотке крови резко снижается во время беременности, у пациентов, которые недавно стали принимать оральные контрацептивы, содержащие эстроген, и у женщин перед началом менструации. Мониторинг приема ламотриджина полезен для регулирования дозирования во время беременности. Однако, вероятно, концентрация ламотриджина должна быть определена перед составлением плана лечения, регулярно в течение всей беременности, а также в послеродовой период.
Сравнительные характеристики новых и старых ПЭП
Учитывая ограниченное количество сравнительных исследований, при выборе ПЭП для конкретного пациента необходимо учитывать возраст, пол, вес, сопутствующие заболевания, возможные побочные эффекты, склонность к лекарственным взаимодействиям и стоимость препарата. В связи с отсутствием релевантных испытаний, решение о схеме рационального лечения должно основываться на знаниях об этих факторах.
В таблице 1 перечислены некоторые преимущества и недостатки старых и новых ПЭП.
Выбор препарата для лечения впервые выявленной эпилепсии
Учитывая данные систематического анализа, а также клиническую пользу, вред и экономическую эффективность, в обновленном руководстве NICE карбамазепин и ламотриджин рекомендуются в качестве первой линии терапии для детей, молодых людей и взрослых с впервые выявленными фокальными эпилептическими приступами. Если эти препараты неприемлемы или плохо переносятся, целесообразно принимать леветирацетам, окскарбазепин или вальпроат натрия. Американская академия неврологии поддерживает начало лечения ПЭП старого поколения, а также назначение ламотриджина, габапентина, окскарбазепина или топирамата. Выбор препарата должен зависеть от индивидуальных характеристик конкретного пациента (French et al., 2004).
ILAE использует строгую классификацию доказательств, поддерживая карбамазепин, фенитоин и вальпроевую кислоту в качестве препаратов стартовой монотерапии для взрослых с парциальными припадками,
а ламотриджин и габапентин – для лиц пожилого возраста (Glauser et al., 2006). Согласно данным двойного слепого рандомизированного исследования, посвященного монотерапии леветирацетамом в сравнении с карбамазепином пролонгированного действия при впервые выявленной эпилепсии, соответствующей строгим критериям ILAE, леветирацетам также может быть рекомендован при этом состоянии (Brodie et al., 2007). Такие различия в рекомендациях, возможно, отражают фундаментальные различия в целях и подходах групп разработчиков.
Выбор препарата для лечения неконтролируемой эпилепсии
Поскольку прямых сравнительных исследований ПЭП нового поколения в лечении резистентной эпилепсии очень мало, выбор препарата в значительной мере эмпирический. Растущее количество доступных медикаментов стимулирует к изучению различных механизмов их действия для оптимизации эффективности в комбинированной терапии (табл. 2). ПЭП широкого спектра действия леветирацетам, топирамат и зонисамид, которые имеют несколько механизмов действия, часто назначают при резистентной к терапии эпилепсии (Brodie, Sills, 2011).
Экономическая эффективность
Наряду с хорошей переносимостью и безопасным профилем взаимодействия ПЭП нового поколения, вопрос высокой их стоимости был темой многочисленных дискуссий. Качественные исследования экономической эффективности отсутствуют.
Согласно данным руководства Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE), ламотриджин наиболее экономически эффективен в качестве монотерапии (карбамазепин также может быть эффективным). Однако не были учтены косвенные и скрытые расходы, учитывающие процесс взаимодействия препаратов и побочные реакции.
Подготовила Ирина Сидоренко
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
