Антипсихотики второго поколения в лечении рекуррентного депрессивного расстройства

Рекуррентное депрессивное расстройство (РДР) – распространенное хроническое и рецидивирующее состояние, которое ведет к значительному ухудшению функционирования пациентов, а также имеет серьезные прямые и косвенные экономические последствия для общественного здравоохранения. Несмотря на широкую доступность различных классов антидепрессантов (АД), большинство пациентов, страдающих РДР, не достигают адекватного терапевтического ответа или ремиссии после проведенного лечения. В статье Han et al. «Second-generation antipsychotics in the treatment of major depressive disorder: current evidence», опубликованной в журнале Expert Review of Neurotherapeutics (2013; 13 (7): 851-870), представлен всесторонний обзор клинических испытаний антипсихотиков второго поколения (АВП) в терапии РДР и рассмотрены проблемы, которые часто возникают в клинической практике при использовании этой группы препаратов.

В лечении РДР используется несколько различных классов АД, среди которых селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, специфические антагонисты серотонина и норадреналина, ингибиторы обратного захвата серотонина и дофамина и несколько недавно появившихся АД (например, вилазодон и агомелатин). Недостаточная клиническая эффективность АД первой линии терапии отмечена в большинстве испытаний, метаанализов и наблюдений в клинической практике и выражается резидуальными симптомами депрессии, ухудшением функционирования пациентов, частыми рецидивами заболевания и др. (Nierenberg et al., 2010; Paykel et al., 1995; Thase, 2003).

Существует несколько терапевтических подходов для преодоления недостаточной эффективности АД, например дополнение лечения другими психотропными средствами помимо антидепрессивных, переход к терапии другим АД или комбинация таковых. В клинических руководствах последних десяти лет на основании имеющихся доказательств рекомендуется при неполном терапевтическом ответе или его отсутствии на прием АД использовать стратегии дополнения лечения АВП или комбинации различных АД. Данные стратегии применяют для того, чтобы поддержать достигнутый парциальный терапевтический ответ и усилить синергизм двух препаратов с различным фармакологическим профилем, при этом отсутствует необходимость «вымывания» после предыдущего лечения АД. Стратегии дополнения доказали свою пользу в усилении эффекта АД. Так, было отмечено повышение уровня достижения ремиссии, раннее уменьшение основных депрессивных симптомов и сопутствующих расстройств, которые ранее не реагировали на терапию АД, а также сокращение побочных эффектов препаратов (АРА, 2000; Bauer et al., 2002; Anderson et al., 2008; Kennedy et al., 2001). Несмотря на то, что классические средства в качестве дополнения к АД первой линии у пациентов с неадекватным терапевтическим ответом включают литий и тиреоидные гормоны, их применение недостаточно поддерживается имеющимися данными.

Управление по контролю над качеством медикаментов и продуктов питания США (FDA) последовательно одобрило использование арипипразола, кветиапина длительного высвобождения (XR) и оланзапина в лечении РДР. В частности, оланзапин был утвержден для терапии резистентного РДР (отсутствие терапевтического ответа на две или более попытки лечения АД при адекватной дозе и средней продолжительности) в комбинации с флуоксетином. Другие АВП, в том числе рисперидон, зипразидон, амисульприд и палиперидон, продемонстрировали эффективность в ходе радомизированного контролируемого исследования (РКИ) при участии пациентов с РДР и дистимией. Зипразидон и палиперидон изучались в открытых испытаниях и сериях случаев. Об использовании других АВП в лечении РДР сообщения отсутствуют. Ситуация на рынке АВП и показания для их применения в лечении РДР, одобренные FDA, отражены в таблице 1.

Обоснование механизма действия АВП при РДР

К началу 80-х гг. ХХ ст. в 34 исследованиях было выявлено положительное действие некоторых типичных антипсихотиков на симптомы депрессии. Однако эти данные являются ограниченными по причине использования в испытаниях других систем классификации РДР (Nelson, Papakostas, 2009; Robertson, Trimble, 1981), также не было признано влияние АВП на основные симптомы депрессии, такие как утрата интереса и психомоторная заторможенность, а побочные эффекты сокращали их применение в лечении РДР.

Хотя точный механизм действия АВП при РДР не вполне ясен, среди вероятных механизмов отмечены стимуляция рецепторов и переносчиков дофамина, серотонина и норадреналина, что влияет на сон и вызывает гормональные изменения (адренокортикотропный гормон [АКТГ], половые гормоны и др.), модификация иммунных функций (цитокины) и антиоксидантных процессов, а также стимуляция нейротропных факторов (Sagud et al., 2011).

Главное обоснование дополнения АВП к лечению АД состоит в их воздействии на транспортеры или рецепторы основных нейротрансмиттеров, которые также являются мишенями современных АД. Парциальный агонизм к D₂- и/или D₃-рецепторам может увеличивать нейротрансмиссию в префронтальной коре. Косвенным образом антидепрессивный эффект, вероятно, связан с агонизмом к 5-HT_1A-рецепторам (Yoshino et al., 2002; Gobert et al., 1997). Антидепрессивное действие также может быть опосредовано парциальным агонизмом/антагонизмом к 5-HT_2A-рецепторам (DeLeon et al., 2004; Pae et al., 2008; Burris et al., 2002). В экспериментальных исследованиях сообщалось, что в отличие от других АВП зипразидон блокирует синаптический серотонин (Tatsumi et al., 1999; Schmidt et al., 2001).

Другое объяснение механизма антидепрессивного эффекта заключается в изменении активности рецепторов глутамата, что ведет к восстановлению глутаматергической нейротрансмиссии и снижению вероятности его возбуждающей токсичности. Кроме того, некоторые АВП обладают нейропротекторным действием (Cosi et al., 2005).

Антагонизм к 5-HT_2A следует рассматривать как потенциальный механизм антидепрессивного действия АВП. Влияние на дофаминергическую систему четко прослеживается у амисульприда и арипипразола, а для кветиапина и зипразидона характерно торможение обратного захвата серотонина и норадреналина (Blier, Szabo, 2005). Каждый антипсихотик обладает определенным профилем сродства к различным нейротрансмиттерным рецепторам, с чем может быть связан эффект, схожий с антидепрессивным (табл. 2).

АВП в лечении РДР

Арипипразол

Клиническая польза дополнения лечения арипипразолом у пациентов с РДР проверялась в большом количестве открытых исследований (Adson et al., 2005; Papakostas et al., 2005; Pae et al., 2007; Simon, Nemeroff, 2005), в трех идентичных РКИ начальной фазы терапии (Berman et al., 2007, 2009; Marcus et al., 2008) и двух РКИ продолжительного лечения (Fava et al., 2012; Mischoulon et al., 2012). В трех РКИ начальной фазы терапии принимали участие 1092 пациента с парциальным терапевтическим ответом на предыдущее лечение РДР. Больных распределяли для приема арипипразола в качестве дополнения к терапии или плацебо на протяжении шести недель. Исследования завершили 940 пациентов (86,4%). Дополнение лечения арипипразолом превосходило плацебо, что выражалось в значимом снижении общего показателя по шкале Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS) и повышении уровня достижения ремиссии, что также подтверждалось при совокупном анализе трех испытаний. Средняя доза арипипразола в этих исследованиях составила 11 мг/сут (Thase et al., 2008).

Еще в одном исследовании дополнение терапии арипипразолом было эффективнее плацебо в повышении уровня функционирования пациентов и общего клинического впечатления об улучшении (Trivedi et al., 2009).

В трех испытаниях арипипразол в виде дополнительного лечения был безопасен и хорошо переносился. Об этом свидетельствует высокий уровень завершения наблюдений: 85,3% для арипипразола и 87,5% для плацебо. Низким был уровень прекращения исследований по причине побочных реакций: 4,4% для арипипразола и 1,7% для плацебо. Наиболее частым нежелательным эффектом являлась легкая/умеренная акатизия (23% случаев). При совокупном анализе трех испытаний отмечалось увеличение массы тела у пациентов группы арипипразола (+1,73 кг) по сравнению с плацебо (+0,38) (Fava et al., 2009). Не наблюдалось клинически значимых отличий на электрокардиограмме и в лабораторных показателях, в том числе в метаболической панели (Nelson et al., 2009). Профиль побочных эффектов в этих кратковременных наблюдениях совпадал с таковым в исследовании продолжительностью 52 недели. Так, были отмечены акатизия (26%), слабость (18%) и повышение веса (17%) (Berman et al., 2011).

Кветиапин

Кветиапин изучался в открытых исследованиях для лечения резистентной депрессии и депрессивных симп-томов, связанных с менопаузой (Anderson et al., 2009; Soares et al., 2010). Эти испытания свидетельствовали о пользе кветиапина при РДР. К настоящему времени монотерапии кветиапином были посвящены кратковременные наблюдения (Katila et al., 2012; Bortnick et al., 2011; Weisler et al., 2009; Cutler et al., 2009; Earley, Wang, 2008) и одно исследование поддерживающего лечения (Liebowitz et al., 2010). Помимо этого, проведены пять испытаний использования кветиапина в качестве дополнительного препарата при РДР (El-Khalili et al., 2010; Bauer et al., 2009; Garakani et al., 2008) и одно исследование, в котором изучали комбинацию кветиапина с когнитивно-поведенческой терапией (КПТ) (Chaput et al., 2008). Недавно сообщалось об РКИ, посвященном применению кветиапина при психотической депрессии (Wijkstra et al., 2010).

Впервые эффективность дополнительного лечения у пациентов с РДР, принимавших СИОЗС или венлафаксин, была изучена в небольшом РКИ (n = 58) продолжительностью 8 недель (McIntyre, Gendron, 2007). Согласно результатам, имело место значимое изменение общей оценки по шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17): -11,2 балла для кветиапина и -5,5 балла для плацебо. Положительный эффект кветиапина отмечался с первой недели и продолжался до восьмой, хотя различия в уровне достижения ремиссии по сравнению с плацебо были только количественными, без статистической значимости (31 vs. 17%). Эффективность дополнительного лечения кветиапином XR (150 и 300 мг/сут) была продемонстрирована в двух РКИ с идентичным дизайном (n = 936). В одном исследовании значимым являлось изменение общего балла по шкале MADRS по сравнению с исходным (-15,3 и -15,0 для кветиапина XR по 150 и 300 мг/сут соответственно, -12,2 для плацебо), тогда как в другом – разность оценок для кветиапина в дозе 300 мг/сут. У пациентов с резистентной депрессией, которые на протяжении 12 недель получали кветиапин или КПТ, в группе препарата наблюдались лучшие показатели основных методик оценки результата, хотя в группе КПТ имел место более высокий уровень завершения испытания. Было проведено исследование, посвященное дополнительному лечению пациентов с психотической депрессией (n = 122), которых распределили для приема имипрамина и венлафаксина или венлафаксина и кветиапина на протяжении 7 недель. В группе венлафаксина и кветиапина обнаруживался значимо лучший уровень терапевтического ответа (65,9%), чем у принимавших только венлафаксин (33,3%), но сравнимый с группой имипрамина (52,4%). Кроме того, в группе комбинированного лечения отмечался наиболее высокий уровень достижения ремиссии (42%) по сравнению с таковыми имипрамина (21%) и венлафаксина (28%).

В шести РКИ изучали монотерапию кветиапином у пациентов с РДР продолжительностью 52 недели.

В группах кветиапина XR (150 и 300 мг/сут) препарат превосходил плацебо, что выражалось в уменьшении общей оценки по шкале MADRS. Статистически значимые отличия кветиапина XR от плацебо обнаруживались уже с первой недели лечения. Кроме того, существенные различия отмечались в уровне достижения как терапевтического ответа (64 vs. 30,4%), так и ремиссии (45,1 vs. 17%). Эти данные были подтверждены также в метаанализе трех РКИ (n = 1497) монотерапии у лиц с РДР (Maneeton et al., 2012).

В другом совокупном анализе РКИ монотерапии кветиапином у пациентов с РДР было показано, что препарат значимо улучшал симптомы депрессии независимо от уровня тревоги (Thase et al., 2012). Помимо этого, было подтверждено, что терапевтическое действие кветиапина не зависит от таких клинических факторов, как пол, возраст или тяжесть РДР (Weisler et al., 2012).

Сообщения о переносимости и безопасности кветиапина в качестве монотерапии или дополнительного лечения при РДР совпадали с уже известным профилем препарата. Как правило, кветиапин XR в дозах 50, 150 и 300 мг хорошо переносился, а при рассмотрении побочных действий обнаруживалась тенденция зависимости от дозы. Наиболее частыми нежелательными эффектами в краткосрочных испытаниях кветиапина являлись сухость во рту, седация и сонливость. Схожей была его переносимость у пожилых пациентов. В исследованиях поддерживающего лечения кветиапином XR (52 недели) отмечали повышение веса (в среднем на 2,2 кг), уровня глюкозы на 3,4 мг/дл (для дозы 150 мг/сут) и 4,6 мг/дл (для дозы 300 мг/сут) по сравнению с дулоксетином (1,6 мг/дл) и плацебо (1,3 мг/дл). Среднее увеличение содержания триглицеридов составило 10 и 17 мг/дл для доз 150 и 300 мг соответственно, тогда как в группах дулоксетина и плацебо – 10,2 и 3,9 мг/дл соответственно. Поэтому при назначении кветиапина XR пациентам с РДР клиницисты должны помнить о возможных метаболических нарушениях.

Оланзапин

Сочетанное применение оланзапина с флуоксетином вначале было одобрено для лечения резистентного РДР. Данная комбинация для терапии пациентов с РДР изучалась в пяти РКИ (Shelton et al., 2001; Shelton et al., 2005; Corya et al., 2006; Thase et al., 2007). Два из этих исследований имели идентичный дизайн, три включали лиц с психотической депрессией. Во всех РКИ основной методикой оценки результата было среднее изменение баллов по шкале MADRS или уровень достижения ремиссии в сравнении с монотерапией каждым из препаратов. Согласно данным совокупного анализа этих исследований (n = 1146), комбинированное лечение продемонстрировало более значительное снижение показателей по MADRS (-13 баллов), чем флуоксетин (-8,6 балла) или оланзапин (-8,2 балла), а также более высокий уровень достижения ремиссии (25,5, 17,3 и 14% соответственно) (Trivedi et al., 2009). Кроме того, другой совокупный анализ свидетельствовал о более раннем наступлении терапевтического эффекта при комбинированной терапии (Tohen et al., 2010).

Профиль безопасности комбинации оланзапина с флуоксетином у пациентов с резистентной и психотической депрессией не отличался от уже известного. Среди наиболее частых побочных эффектов отмечены повышение веса и аппетита, сухость во рту, сонливость, слабость, головные боли и периферические отеки. Увеличение массы тела в группе флуоксетина составило +4,4 кг, оланзапина – +4,6 кг и было наименьшим при приеме флуоксетина (-0,2 кг). Наибольшее повышение веса (> 7%) отмечалось в группе оланзапина (42,9%), что было сравнимо с комбинированным лечением (40,4%), а наименьшее – в группе флуоксетина (2,3%). Среднее изменение уровня глюкозы крови (мг/дл) составило +7,9 в группе комбинированной терапии, +9,91 для оланзапина и +1,62 для флуоксетина. Среднее изменение содержания холестерола в крови (мг/дл) было +12,4 для комбинированного лечения, +2,3 для флуоксетина и +3,1 для оланзапина.

Профиль безопасности комбинации оланзапина с флуоксетином был схожим в кратковременных и продолжительных исследованиях (Corya et al., 2003). Наиболее частыми побочными эффектами являлись сонливость, увеличение массы тела (+5,6 кг), сухость во рту, повышение аппетита и головные боли. Прибавка в весе > 7% по сравнению с исходным отмечалась у 56% пациентов. При назначении оланзапина у лиц с РДР клиницистам необходимо помнить о возможных метаболических нарушениях.

Рисперидон

Эффективность дополнительного лечения рисперидоном у пациентов с РДР предполагалась исходя из сообщений о сериях случаев (Ostroff, Nelson, 1999; Viner et al., 2003). На основании этих обнадеживающих данных было проведено три РКИ дополнительного лечения рисперидоном у лиц с резистентным РДР (Mahmoud et al., 2007; Reeves et al., 2008; Keitner et al., 2009) и два РКИ применения рисперидона в качестве дополнения (Rapaport et al., 2006; Alexopoulos et al., 2008). В первом исследовании в группе дополнительного лечения отмечался более высокий уровень терапевтического ответа и достижения ремиссии (24,5 и 46,2% соответственно), чем при приеме плацебо (10,7 и 29,5% соответственно). Эти различия были очевидными начиная с четвертой недели лечения. Эффективность рисперидона подтверждена в небольшом РКИ, в котором также отмечалось уменьшение тяжести суицидальных намерений в группе дополнительного лечения после первой недели приема препарата, наряду со снижением оценок основных симптомов депрессии и импульсивности начиная со второй недели терапии. В другом испытании у пациентов с резистентным РДР к четвертой неделе лечения статистически значимо улучшался уровень терапевтического ответа (54,8 vs. 33,3%), а уровень достижения ремиссии составил 51,6 vs. 24,2%.

В исследовании поддерживающего лечения пациенты с РДР (n = 241) принимали циталопрам и рисперидон как дополнительное средство к терапии или плацебо на протяжении 24 недель. Уровень рецидивов составил 53,3% для рисперидона и 54,6% для плацебо, хотя время до рецидива было короче в группе дополнительного лечения (102 дня), чем при приеме плацебо (85 дней). Еще в одном испытании (n = 63) со схожим дизайном уровень рецидивов в группе дополнительного лечения составил 56% (для плацебо – 65%), без статистической значимости различий. Несмотря на то, что среднее время до рецидива было количественно больше в группе рисперидона (105 дней), чем при приеме плацебо (57 дней), данное исследование не имело достаточной силы, чтобы определить значимость этих различий между группами.

Также рисперидон изучался в качестве дополнения к различным другим видам фармакотерапии у пациентов с резистентным РДР. В недавно проведенном РКИ Fang et al. (2011) 225 лиц с резистентным РДР, получавших пароксетин (20 мг/сут), были рандомизированы для дополнительного лечения на протяжении восьми недель 2 мг/сут рисперидона (n = 45), 600 мг/сут вальпроата натрия (n = 39), 30 мг/сут буспирона (n = 46), 100 мг/сут тразодона (n = 47) или 80 мг/сут тиреоидного гормона (n = 48). Основной методикой оценки результата было снижение общего балла по шкале HAMD-17 до ? 7, что расценивалось как достижение ремиссии. Уровень достижения ремиссии составил 26,7% для рисперидона, 48,7% для вальпроата натрия, 32,6% для буспирона, 42,6% для тразодона и 37,5% для тиреоидного гормона. Статистические различия между группами не имели статистической значимости.

Профиль безопасности и переносимости рисперидона в кратковременных и продолжительных исследованиях у пациентов с резистентным РДР соответствовал уже известному профилю при других психических расстройствах. Как правило, дополнительное лечение рисперидоном (средняя доза – 2 мг/сут) хорошо переносилось. Чаще всего сообщалось о таких побочных явлениях, как головные боли, сухость во рту, повышение аппетита и веса, головокружение, слабость и бессонница. Частота экстрапирамидных побочных эффектов практически не отличалась от таковой в группах плацебо. В продолжительных исследованиях отмечалось повышение уровня пролактина (35,5 нг/мл для рисперидона vs. 6,6 нг/мл), что могло иметь клиническое значение. При приеме рисперидона у 2,5% пациентов имела место галакторея. Среднее изменение веса составило +1,3 кг в группе рисперидона и -0,5 кг – плацебо.

Зипразидон

Монотерапия зипразидоном у пациентов с РДР изучалась лишь в одном РКИ и двух открытых исследованиях (Papakostas et al., 2004, 2012; Dunner et al., 2007). В открытом испытании продолжительностью 6 недель принимали участие 20 лиц с РДР, у которых ранее отмечался неадекватный эффект на лечение АД. Согласно данным шкалы HAMD-17, у 8 пациентов (61,5%) обнаруживался терапевтический ответ, а 5 (38,5%) достигли ремиссии. В другом открытом исследовании длительностью 8 недель (n = 64) дополнение 80 или 160 мг зипразидона к терапии сертралином изменяло общую оценку по шкале MADRS в среднем на -6,0, -8,3 и -4,5 балла соответственно, без значимых различий между группами. В группах дополнения лечения зипразидоном количественно был более высокий уровень терапевтического ответа, но он не достигал статистической значимости (19, 32 и 10% соответственно). Эти два предварительных исследования указали на возможную клиническую пользу дополнения терапии зипразидоном у пациентов с РДР. Кроме того, лечение хорошо переносилось и было безопасным.

Недавно опубликованы результаты РКИ, в котором 120 пациентов с РДР были рандомизированы для приема монотерапии зипразидоном на протяжении 12 недель в сравнении с плацебо. Это исследование оказалось неудачным, поскольку в нем не удалось выявить статистически значимые различия в улучшении оценок по HAMD-17 по сравнению с исходными, а также в уровне терапевтического ответа и достижения ремиссии по сравнению с группой плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами зипразидона являлись слабость, седация, сухость во рту, запоры и повышенный аппетит. Отсутствовали статистически значимые различия в лабораторных и ЭКГ-показателях, за исключением повышения уровня пролактина в крови в группе зипразидона (в среднем на 2,6 vs. 0,2 нг/мл), что не имело клинического значения.

Амисульприд

Несмотря на то, что амисульприд еще не одобрен для лечения РДР, его эффективность при данном расстройстве изучалась как в открытых, так и в контролируемых испытаниях в качестве монотерапии или дополнительного препарата у пациентов с РДР или дистимией (Rocca et al., 2002; Zanardi, Smeraldi, 2006; Cassano, Jori, 2002; Ravizza, 1999; Boyer et al., 1999; Smeraldi, 1998; Amore, Jori, 2001). Амисульприд продемонстрировал сравнимую эффективность с различными АД и превосходство над плацебо во всех исследованиях. Как правило, амисульприд хорошо переносился, и профиль его безопасности не имел значимых отличий с препаратами сравнения. Например, в исследовании, в котором изучали эффективность монотерапии амисульпридом или пароксетином у пациентов с РДР (n = 272), различия в уровне терапевтического ответа к окончанию лечения не превышали 15%. В другом открытом испытании продолжительностью три месяца лечение пароксетином с дополнением амисульприда у 60 амбулаторных лиц с дистимией привело к улучшению социального функционирования. Оба препарата одинаково хорошо переносились. Однако есть указания на то, что амисульприд может вызывать гормональные нарушения у женщин.

Другие АВП

Азенапин, илоперидон, сертиндол и луразидон до настоящего времени не изучались в лечении РДР. Есть лишь одно сообщение о терапии резистентного РДР палиперидоном (Yang, Liang, 2011). Это случай стационарного лечения женщины в возрасте 54 лет (продолжительность заболевания – 5 лет), у которой терапия венлафаксином XR (225 мг) была дополнена палиперидоном (3 мг/сут). Спустя шесть дней у нее наблюдалось улучшение депрессивных симптомов, в частности настроения, сна и энергичности, а показатель по шкале HAM-D снизился на 40%. В течение следующих двух недель пациентка достигла полной ремиссии и продолжала поддерживающее лечение на протяжении четырех месяцев. Серьезных побочных эффектов палиперидона, таких как экстрапирамидные симптомы и ортостатическая гипотензия, не наблюдалось.

Можно предположить, что действие палиперидона обусловлено мощным антагонизмом к 5-HT_2A-, 5-HT₇- и b₂-адренергическим рецепторам. Хотя азенапин не одобрен при РДР, он показан для терапии маниакальных и смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве I типа с/без психотических симптомов, а также в качестве дополнения при поддерживающем лечении литием либо вальпроевой кислотой биполярного расстройства I типа у взрослых (Tarazi, Stahl, 2012). Илоперидон, сертиндол и луразидон также могут играть роль в терапии РДР, поскольку механизм их действия схож с таковым других АВП.

Обсуждение

Существуют доказательства, поддерживающие положительное действие и хорошую переносимость АВП при РДР (в том числе резистентном) в качестве монотерапии и дополнения, в частности у больных с парциальным терапевтическим ответом на адекватное лечение АД. В настоящее время для лечения пациентов с резистентным РДР одобрены арипипразол, кветиапин XR и комбинация оланзапина с флуоксетином. Однако в отличие от арипипразола и кветиапина XR применение оланзапина в виде монотерапии не показано при РДР. Другие АВП, например зипразидон, азенапин, илоперидон, сертиндол и луразидон, не получили официального одобрения, хотя механизм их действия как дополнительных к лечению АД препаратов является многообещающим, и некоторые из них продемонстрировали свой потенциал в контролируемых клинических испытаниях.

Несмотря на имеющиеся серьезные доказательные данные по эффективности АВП в лечении РДР в качестве дополнения, важно учесть несколько важных моментов. В настоящее время при неадекватном терапевтическом ответе на лечение АД следующим шагом в фармакотерапии могут быть стратегии дополнения, комбинации и замены. Убедительные доказательства превосходства одной из них над остальными отсутствуют. Однако опрос, проведенный среди клиницистов, указывает, что они склонны отдавать предпочтение стратегии дополнения при парциальном терапевтическом ответе (Gaynes et al., 2007; Warden et al., 2009; Papakostas et al., 2005). При применении дополнительного лечения поддерживается достигнутый парциальный терапевтический ответ на АД, тогда как при стратегии замены препарата он теряется. Комбинация нескольких АД широко используется в клинической практике, но ее доказательная база ограниченна.

Когда следует рассматривать стратегию дополнения лечения у пациентов с РДР? Дизайн современных РКИ указывает на то, что это необходимо сделать после двух неудачных попыток адекватной терапии АД (Rush et al., 2006; Berlim, Turecki, 2007; Fava, Davidson, 1996). Целесообразно ли назначать дополнение лечения АВП пациентам, которым ранее не назначалась фармакотерапия? Данная тактика не подкреплена достаточным количеством доказательств, хотя есть сообщения об успешном дополнительном приеме малых доз арипипразола (2,5 мг/сут) у таких больных (Lin et al., 2011).

В официальных руководствах отсутствуют данные относительно продолжительности применения стратегии дополнения лечения. Исследования свидетельствуют о длительности такой терапии до 52 недель. Кроме того, отсутствуют испытания, касающиеся прекращения приема дополнительного средства при поддерживающей терапии РДР. Поэтому клиницисты должны тщательно взвешивать пользу и риски, связанные с продолжительным применением данного лечения.

Отсутствуют исследования использования АВП при РДР у детей и подростков, а у лиц пожилого возраста (50-67 лет) данные ограничиваются небольшими открытыми наблюдениями.

Переносимость и безопасность АВП в кратковременных и продолжительных испытаниях у лиц с РДР была сравнима с уже известным профилем этих препаратов, который изучался в других группах психиатрических пациентов. Однако представляется, что у больных РДР при лечении АВП выявлялось больше побочных эффектов, чем при терапии только АД. Каждый АВП обладает особым профилем побочных действий, но у пациентов с РДР отмечалась более высокая чувствительность к некоторым из них. Так, в клинических испытаниях арипипразола у лиц с РДР акатизия проявлялась чаще, чем у пациентов с шизофренией (Pae et al., 2011). О большей чувствительности к нежелательным эффектам АВП указывалось в исследованиях при участии больных биполярным расстройством (Gao, Kemp, 2008). Кроме того, сообщалось о более значительной чувствительности пациентов с РДР к повышению веса и метаболическим нарушениям при лечении АВП (McIntyre et al., 2010). Поэтому клиницисты должны вести тщательный мониторинг кардиометаболических побочных явлений при назначении АВП лицам с РДР (Chen et al., 2011).

Выводы

Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают, что АВП могут быть приемлемым и эффективным вариантом лечения пациентов с РДР, у которых имеет место недостаточный терапевтический ответ на применение АД. Помимо этого, арипипразол и кветиапин продемонстрировали достаточную эффективность и переносимость в продолжительных исследованиях. Однако результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что клиницистам необходимо тщательно взвешивать пользу и риск при принятии решения о назначении дополнительного лечения АВП пациентам с РДР.

Подготовил Станислав Костюченко

Оригинальный текст документа читайте на сайте www.expert-reviews.com