Розділи:
Огляд
Леветирацетам в лечении эпилепсии: эффективность и безопасность
Леветирацетам является общепризнанным антиэпилептическим препаратом (АЭП) второго поколения. Во всем мире препарат получил широкое признание как дополнительное средство для лечения парциальных приступов с/без вторичной генерализации. Также леветирацетам показан в качестве монотерапии парциальных припадков с/без вторичной генерализации, а также как дополнительнительный препарат для купирования миоклонических приступов при ювенильной миоклонической эпилепсии и первично генерализованных тонико-клонических судорог, ассоциированных с идиопатической генерализованной эпилепсией. Леветирацетам имеет новую структуру и довольно уникальный механизм действия. Он связывается с белком синаптических везикул 2А, ингибируя высвобождение кальция из интранейрональных депо, усиливает ГАМК- и глицинергическое торможение и стабилизирует мембраны нейронов. Кроме того, леветирацетам тормозит деятельность кальциевых каналов N-типа. Леветирацетам быстро и полностью абсорбируется, имеет высокую биодоступность, минимально активный метаболизм, состоящий из гидролиза группы ацетамида, и элиминируется преимущественно почками. Он не требует для своего метаболизма участия изоферментов цитохрома Р450 и не приводит к клинически значимыми фармакокинетическим взаимодействиям как с другими лекарственными средствами, так и с АЭП.
Эффективность пероральных форм леветирацетама немедленного высвобождения для осуществления контроля над приступами установлена в многочисленных рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо многоцентровых исследованиях. В обзоре К.А. Lyseng-Williamson, опубликованном в журнале Drugs (2011), показано, что добавление леветирацетама к предшествующей терапии снижает частоту припадков у детей и взрослых с рефрактерной парциальной эпилепсией в значительно большей степени, чем плацебо. Монотерапия леветирацетамом не уступает по эффективности карбамазепину с контролируемым высвобождением у пациентов с впервые диагностированными парциальными припадками. В других исследованиях была показана эффективность леветирацетама в качестве дополнительного лечения у больных идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоническими или первично генерализованными тонико-клоническими приступами по сравнению с группой плацебо. Кроме того, пациенты, получавшие данный препарат перорально, продемонстрировали улучшение показателя качества жизни по сравнению с группой плацебо. Хотя о побочных эффектах, связанных с терапией, широко сообщалось в клинических испытаниях по изучению препарата, общее количество пациентов, у которых отмечался, по крайней мере, один побочный эффект, было в целом одинаковым как в группе леветирацетама, так и плацебо. Большинство нежелательных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. Назначение леветирацетама не приводит к когнитивным нарушениям или повышению веса, но его прием у некоторых пациентов может быть связан с возникновением поведенческих расстройств.
Лекарственные взаимодействия АЭП нового поколения
В период с 1989 по 2009 гг. для клинического применения были лицензированы 14 новых АЭП, среди которых особого внимания заслуживают препараты второго и третьего поколения. Представителями второго поколения АЭП являются фелбамат, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, прегабалин, руфинамид, стирипентол, тиагабин, топирамат, вигабатрин и зонисамид.
К АЭП третьего поколения относятся эсликарбазепина ацетат и лакосамид. Лекарственные взаимодействия различных АЭП имеют важное значение для клиники, поскольку все новые препараты зарегистрированы как препараты для дополнительной терапии пациентов с эпилепсией.
C. Johannessen Landmark и P.N. Patsalos в статье «Drug interactions involving the new second- and third-generation antiepileptic drugs», опубликованной в Expert Review of Neurotherapeutics (2010; 10 (1): 119-140), провели анализ особенностей фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия новых АЭП с другими лекарственными средствами. Фармакокинетические взаимодействия включают в себя конкуренцию разных АЭП за связь с альбумином плазмы крови, а также ингибирование или индукцию метаболизма препаратов, происходящих в печени. Новые АЭП в меньшей степени подвержены лекарственному взаимодействию, поскольку они имеют более благоприятную фармакокинетику и многие из них (эсликарбазепин, фелбамат, габапентин, лакосамид, леветирацетам, руфинамид, топирамат и вигабатрин) минимально или вообще не связываются с альбумином плазмы крови. Другие (габапентин, руфинамид, лакосамид, леветирацетам, топирамат и вигабатрин) элиминируются преимущественно почками или не метаболизируются системой цитохрома P450 или с участием уридинглюкоронилтрансферазы, в отличие от медикаментов, метаболизм которых происходит в особенно уязвимой от подобных влияний печени. Такие средства, как габапентин, лакосамид, леветирацетам, прегабалин и вигабатрин не имеют клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Из новых АЭП наиболее активно взаимодействующими средствами являются ламотриджин и топирамат. Кроме того, метаболизм ламотриджина может приводить как к ингибированию, так и к индуцированию ферментов печени. Метаболизм фелбамата, тиагабина, топирамата и зонисамида может быть активирован другими АЭП, которые приводят к активации ферментов печени. С другой стороны, вальпроаты оказывают меньшее ингибирующее влияние на метаболизм указанных лекарственных средств. Известно, что только пять новых АЭП (эсликарбазепин, фелбамат, окскарбазепин, руфинамид и топирамат) взаимодействуют с оральными контрацептивами. Это взаимодействие может ослаблять эффект контрацептивов. Наиболее клинически значимые фармакодинамические взаимодействия отмечены для вальпроатов и ламотриджина, которые применяются для лечения пациентов со сложными парциальными приступами. По сравнению с первым поколением АЭП, лекарственные средства второй и третьей генерации менее склонны к лекарственному взаимодействию. Их разработка и внедрение в клиническую практику позволили врачам упростить схему подбора терапии и снизить риск развития осложнений для пациентов.
Лечение эпилепсии у женщин детородного возраста
Проблема выбора АЭП у женщин детородного возраста достаточно актуальна. В статье P.M. Crawford «Managing epilepsy in women of childbearing age», опубликованной в журнале Drug Safety (2009; 32 (4): 293-307), приведены данные относительно особенностей лечения эпилепсии у женщин детородного возраста. Авторы считают, что эпилепсия оказывает влияние на менструальный цикл, контрацепцию, фертильность, беременность и минерализацию костей. Закономерна также зависимость частоты приступов от фазы менструального цикла. Во время овуляторной фазы можно наблюдать два всплеска эпиактивности: по мере приближения времени наступления овуляции и за несколько дней до менструации. В ановуляторных циклах происходит увеличение частоты приступов во второй половине менструального цикла. Также повышается частота припадков на фоне поликистоза яичников и гиперандрогении, связанных с терапией вальпроатами. При этом у женщин с эпилепсией нет противопоказаний к использованию негормональных методов контрацепции. АЭП, которые не индуцируют печеночные ферменты (вальпроаты, бензодиазепины, этосуксемид, леветирацетам, тиагабин и зонисамид), не взаимодействуют с комбинированными оральными контрацептивами (КОК). Другие АЭП, которые индуцируют процессы микросомального окисления в печени (фенитоин, барбитураты, карбамазепин, топирамат в дозе > 200 мг /сут, окскарбазепин) и ламотриджин взаимодействуют с оральными контрацептивами.
Консультирование перед наступлением беременности необходимо проводить для всех женщин, страдающих эпилепсией. Им должна предоставляться информация относительно планируемой беременности, о методах и целях пренатального скрининга, фертильности, генетических аспектах эпирасстройств, тератогенном действии АЭП, влиянии фолиевой кислоты и витамине К, гигиене труда, лактации и уходе за ребенком. Во время беременности следует использовать минимально эффективные дозы АЭП, стремясь к монотерапии, насколько это возможно.
Последний анализ банка данных беременных женщин указывает на значительно более высокую тератогенность вальпроата по сравнению с карбамазепином, а комбинация вальпроата с ламотриджином является особенно тератогенной. У большинства женщин с эпилепсией беременность проходит без осложнений, основное количество детей рождается здоровыми, риск акушерских осложнений не возрастает. Согласно данным, не существует медицинских противопоказаний для грудного вскармливания у женщин с эпилепсией. Количество АЭП в грудном молоке зависит от концентрации его в плазме крови. Так, общая концентрация препарата, поступающего в организм новорожденного через материнское молоко, как правило, гораздо меньше того количества, которое проходит через гематоплацентарный барьер во время беременности. Следует отметить, что у детей раннего возраста механизмы элиминации лекарственных средств недостаточно развиты. Повторный прием ламотриджина в период лактации может приводить к его накоплению в организме ребенка. По результатам проведенных исследований, женщины с эпилепсией имеют повышенный риск переломов, развития остеопороза и остеомаляции.
К сожалению, исследования, направленные на профилактику коморбидных заболеваний, до сих пор не проводились.
Ведение женщин с эпилепсией в период беременности
Лечение эпилепсии во время беременности – это своего рода поиск баланса между риском для матери и плода, связанного с потерей медикаментозного контроля над приступами и потенциальным тератогенным действием АЭП. Общая стратегия лечения заключается в использовании монотерапии соответствующими АЭП в минимально эффективной дозе на протяжении всей беременности с целью избежания тонико-клонических припадков и в достижении минимального риска для новорожденного. Рациональный подход требует знания степени риска и понимания, какое влияние оказывает беременность на частоту эпиприпадков.
В статье «Management of epilepsy during pregnancy», размещенной в журнале Drugs (2007; 67 (18): 2727-2746), D. Battino и T. Tomson заявляют, что неконтролируемые тонико-клонические приступы потенциально опасны для материнского организма, и хотя точные доказательства этого факта отсутствуют, как правило, они считаются более вредными для плода, чем АЭП. Тем не менее, согласно результатам проведенных исследований, младенцы, которые подвергались воздействию АЭП внутриутробно, имели в два раза выше риск врожденных пороков развития, чем в общей популяции.
Ранее в литературе не был раскрыт вопрос, касающийся отличий в частоте формирования врожденных дефектов на фоне различных схем лечения, по причине маленькой выборки. Данные, полученные позже, показали, что прием вальпроатов приводит к более высокой частоте пороков развития по сравнению с применением некоторых других АЭП. Тератогенное действие вальпроевой кислоты, по всей видимости, дозозависимое и возникает при дозе > 1000 мг/сут. Политерапия АЭП связана с повышенным риском врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией. В последнее время в нескольких небольших исследованиях изучалось негативное влияние АЭП, принимаемых во время беременности, на когнитивное развитие ребенка. Некоторые из этих научных наблюдений показали, что вальпроевая кислота способствует более высокому риску когнитивных нарушений по сравнению с другими АЭП. Полученные данные очень важны, но следует интерпретировать их с осторожностью из-за методологических недостатков в исследованиях. Следовательно, окончательные выводы в этом отношении еще не сделаны.
Более обнадеживающие результаты появились относительно итогов беременности и риска ухудшения течения эпилепсии во время гестации. В частности, стало известно, что риск акушерских осложнений существенно не увеличивался. Кроме того, у большинства женщин с эпилепсией частота приступов во время беременности не повышается. Объем распределения многих АЭП может изменяться во время беременности, проявляясь в снижении концентрации препарата в плазме крови. Это наиболее характерно для ламотриджина и, вероятно, также для окскарбазепина, что может привести к рецидиву приступов. По возможности, следует избегать назначения вальпроевой кислоты. Все существенные изменения в схеме лечения женщин, страдающей эпилепсией, рекомендовано завершить до наступления беременности. Необходим регулярный мониторинг концентрации препарата в плазме ламотриджина и окскарбазепина.
Леветирацетам как дополнительное средство при фармакорезистентной эпилепсии
Эпилепсия является особым неврологическим заболеванием, а медикаментозная резистентность – чрезвычайно распространенная проблема у лиц с фокальными приступами. Исследователи из Великобритании G.K. Mbizvo et al. в своем обзоре «Levetiracetam add-on for drug-resistant focal epilepsy: an updated Cochrane Review», размещенном в онлайн-издании Cochrane data-base of systematic reviews (2012), обобщили имеющиеся данные относительно применения леветирацетама в качестве дополнительного препарата для лечения фармакорезистентной фокальной эпилепсии. В процессе работы были изучены реестр специализированной группы Кокрановского сообщества по проблемам эпилепсии, а также Кокрановский центральный реестр контролируемых испытаний и базы MedLine. Критериями отбора стали рандомизированные контролируемые плацебо исследования дополнительного назначения леветирацитама к терапии фармакорезистентной эпилепсии.
Результаты исследования оценивали по уменьшению частоты припадков на 50% и более (группа ответивших на лечение); менее 50% (группа не ответивших на лечение). Кроме того, анализировали частоту отказа пациентов от терапии, побочных эффектов (в том числе анализ изменений в поведении), когнитивных изменений и качество жизни. Относительный риск (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) использован как критерий эффективности (для побочных эффектов ДИ принят на уровне 99%). Зависимость эффекта от дозы препарата и неоднородность данных между исследованиями оценивались в регрессионных моделях.
В окончательный анализ вошли данные из 11 исследований, в которые был включен 1861 пациент. В 9 исследованиях (n = 1565) принимали участие взрослые пациенты, в 2 (n = 296) – дети. Доза леветирацитама составляла от 1000 до 4000 мг/сут у взрослых и 60 мг/кг/сут у детей. Длительность терапии – от 12 до 24 недель. Предварительный анализ, без учета доз, показал, что дети лучше отвечали на терапию леветирацетамом по сравнению со взрослыми (52 и 39% соответственно). На прием плацебо ответили 25% детей и 16% взрослых. Результаты двух исследований при участии взрослых, в которых леветирацетам применяли в дозе 2000 мг/сут, были достаточно схожими, что позволило объединить их в одну группу. В этой группе число пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом, составило 37%, при 8% в группе плацебо. Регрессионный анализ показал, что большая часть гетерогенности в группах пациентов, вероятнее всего, объясняется использованием различных доз леветирацетама и разными годами проведения исследований. Частота отмены леветирацетама не отличалась достоверно у взрослых и детей. Развитие сонливости (ОР 1,51; 99% ДИ 1,06-2,17) и инфекции (ОР 1,76; 99% ДИ 1,03-3,02) чаще наблюдалось у взрослых при приеме леветирацетама как дополнительного препарата. У пациентов, принимавших плацебо в качестве дополнительной терапии, чаще отмечено развитие случайных травм (ОР 0,60; 99% ДИ 0,39-0,92). У детей не выявлено статистически значимых побочных эффектов по сравнению с плацебо.
У 1% взрослых отмечены незначительные изменения в поведении (ОР 1,79; 99% ДИ 0,59-5,41); у детей таковые наблюдались в 23% случаев (ОР 1,90; 99% ДИ 1,16-3,11). У взрослых леветирацетам оказывал положительный эффект на когнитивные функции и некоторые показатели качества жизни. У детей препарат не воздействовал на когнитивные функции, но влиял на их поведение.
В обновленный Кокрановский обзор 2012 г. добавлены данные 7 новых исследований по леветирацетаму (в предыдущий обзор включены данные 4 испытаний). Основной вывод, который был сделан авторами данного обзора, состоит в том, что для каждой тестируемой дозы леветирацетама зафиксировано достоверное снижение частоты приступов по сравнению с группой, принимавшей плацебо в качестве дополнительной терапии. Это означает, что леветирацетам может значительно снижать частоту фокальных приступов при использовании его в качестве дополнительного препарата в лечении как взрослых, так и детей с фокальной эпилепсией, резистентной к медикаментозной терапии. В связи с гетерогенностью данных, которые наблюдались в исследованиях, относительную величину данного положительного эффекта оценить нелегко. Леветирацетам по 2000 мг/сут в 3,9 раза эффективнее по сравнению с плацебо; при этом 30% взрослых пациентов отвечают на эту дозу снижением частоты припадков. При дозе 60 мг/кг/сут у детей, леветирацетам в 0,9 раза эффективнее плацебо; 25% детей с резистентной фокальной эпилепсией отвечают на эту дозировку уменьшением частоты припадков. Отмечено, что если игнорировать суточную дозу у детей, они лучше реагируют на терапию леветирацетамом, чем взрослые (на 4-13%). Препарат хорошо переносится как взрослыми, так и детьми, хотя неспецифические изменения в поведении могут возникать у 20% детей. Этот аспект неблагоприятного эффекта леветирацетама проанализирован поверхностно и требует дальнейшего изучения. Представляется целесообразным продолжить использование леветирацетама у взрослых и детей с фармакорезистентной фокальной эпилепсией в качестве дополнительной терапии. Однако данные этого анализа не могут быть автоматически перенесены на пациентов с генерализованными судорогами, для того чтобы подтвердить эффективность леветирацетама в монотерапии, а также при длительном приеме у пациентов с резистентной эпилепсией. Для этого необходимо провести новый анализ имеющихся публикаций.
Подготовила Анастасия Билан
По материалам www.ncbi.nlm.nih.gov
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
