Церебролизин в лечении сосудистой деменции
Сосудистая деменция (СД) представляет собой гетерогенную группу состояний, общим для которых является наличие деменции, той или иной степени нарушения кровоснабжения головного мозга, а также причинно-следственных связей между ними. СД часто страдают лица пожилого возраста, хотя она также встречается и среди молодых. Согласно результатам клинических испытаний, отмечена эффективная терапия СД препаратом церебролизин, однако убедительных доказательств по-прежнему недостаточно.
В связи с этим, в исследовательских и клинических целях N. Chen et al.
провели систематический обзор эффективности и безопасности церебролизина при лечении деменции, обобщив результаты работы в статье «Cerebrolysin for vascular dementia» (Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; Issue 1: CD008900).
Статистические данные о распространенности СД различны: это вторая по частоте форма деменции после болезни Альцгеймера (БА) в западных странах, Китае и предположительно наиболее частая – в Японии (Neuropathology Group, 2001; Dong, 2007; Zhang, 2012; Aggarwal, 2007). Такая разнородность данных может быть обусловлена различиями в методологии изучения и диагностических критериев. Распространенность деменции растет с возрастом; так, этот показатель для СД удваивается каждые 5,3 года по сравнению с 4,5 годами для БА (O’Brien, 2003).
Как этиологическая категория СД включает деменцию, связанную с ишемическими/геморрагическими цереброваскулярными заболеваниями или ишемически-гипоксическим поражением тканей мозга сердечно-сосудистого генеза (Romаn, 2002).
Предложена следующая классификация подтипов СД (O’Brien, 2006):
• мультиинфарктная деменция (кортикальная СД);
• деменция при поражении мелких сосудов (субкортикальная СД);
• стратегическая инфарктная деменция;
• гипоперфузионная деменция;
• геморрагическая деменция;
• БА в сочетании с цереброваскулярным заболеванием;
• наследственная СД.
Хотя данная классификация основывается на клинических различиях, лежащих в основе патологических изменений, во многих случаях пациента трудно отнести к одному определенному подтипу деменции, поскольку сами подтипы представляют собой комбинации патологических процессов, каждый из которых играет роль в ухудшении когнитивного функционирования (Moorhouse, 2008).
Существует несколько диагностических критериев СД, например, критерии различных редакций DSM (DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV), Центров по диагностике и лечению болезни Альцгеймера, МКБ-10 и критерии Национального института неврологических расстройств и инсульта и Международной ассоциации нейробиологических исследований (NINDS-AIREN) (APA, 1980, 1987, 1994; Chui, 1992; WHO, 1992; Romаn, 1993). В основе всех этих критериев лежат два основных требования: клинический диагноз деменции и ее сосудистое происхождение. Другие требования представляются проблематичными, поскольку часто являются общими для цереброваскулярных и дегенеративных расстройств, в частности, в пожилом возрасте (Benisty, 2008). В связи с этим, современные диагностические критерии не совпадают друг с другом, что может осложнять анализ и сравнение данных (Moorhouse, 2008).
Для оценки когнитивных функций у пациентов с СД используется широкий спектр методик. Поскольку наиболее типичными для СД являются нарушения высших функций, чаще всего используется шкала минимальной оценки психического статуса (MMSE), с помощью которой, однако, можно в недостаточной степени изучить когнитивные нарушения у пациентов с СД, поскольку лишь немногие ее пункты относятся к оценке высших функций (Folstein, 1975; Moorhouse, 2008). В таких случаях более подходящей может быть Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Nasreddine, 2005; Korczyn, 2012).
В настоящее время отсутствуют общепринятые схемы лечения СД. Интервенции возможны на различных уровнях: первичная, вторичная профилактика, симптоматическое лечение и подходы, изменяющие течение заболевания (O’Brien, 2006). Удивительно, но доступные данные в одинаковой степени поддерживают необходимость в первичной и вторичной профилактике устранения сосудистых факторов риска (Moorhouse, 2008). Несомненно, эти стратегии полезны в профилактике инсультов и их рецидивов, а также могут играть важную роль в предупреждении ухудшения общего когнитивного функционирования (Srikanth, 2006). Однако в ходе метаанализа и кокрановского систематического обзора рандомизированных контролируемых испытаний антигипертензивных средств выявлено отсутствие соответствующей значимой тенденции и убедительных доказательств того, что снижение артериального давления предупреждает развитие когнитивных нарушений и деменции (Feigin, 2005; McGuinness, 2009). При потенциальном симптоматическом лечении СД применяют вазодилататоры, ноотропы, антиоксиданты и некоторые растительные средства (O’Brien, 2006; Moorhouse, 2008; Wu, 2007; Hao, 2009). Все эти медикаменты изучались во многих испытаниях и систематических обзорах, однако данных, доказывающих их эффективность и безопасность, все еще недостаточно.
Эффективность церебролизина
Церебролизин – это пептидный препарат, изготовляемый путем стандартизированной ферментативной очистки протеинов мозга свиней. Препарат является смесью, состоящей из 80% пептидов с низкой молекулярной массой и 20% свободных аминокислот, и обладает нейротропной и нейропротективной активностью (Windisch, 1998; Аlvarez, 2006). Церебролизин выпускается в виде раствора для инъекций и у пациентов с деменцией рекомендуется для внутривенного введения один раз в день (в тяжелых случаях применяют от 10 до 30 мл препарата, растворенного в физиологическом растворе соли или глюкозы). Курс лечения состоит из пяти инъекций в неделю на протяжении четырех недель и может повторяться от двух до четырех раз в течение года (Plosker, 2009). Сообщалось, что церебролизин улучшает общее клиническое впечатление, когнитивное и повседневное функционирование у лиц с инсультом, БА и черепно-мозговой травмой (Hong, 2005; Ladurner, 2005; Аlvarez, 2003, 2006). В мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном в Австрии,
146 пациентам с острым ишемическим инсультом назначали церебролизин (50 мл) или плацебо на протяжении 21 дня. У больных, получавших церебролизин, отмечалось значимое улучшение когнитивных функций (Ladurner, 2005). В систематический кокрановский обзор эффективности церебролизина при остром ишемическом инсульте было включено только указанное исследование, вывод которого состоял в том, что данных для оценки влияния церебролизина у этих пациентов недостаточно (Ziganshina, 2010). В другом крупном рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, проведенном в Испании, изучали эффективность и безопасность трех дозировок церебролизина у лиц с БА (n = 279). Пациенты получали внутривенные инъекции церебролизина (10, 30 и 60 мл) или плацебо пять дней в неделю на протяжении четырех недель, а затем две инъекции в неделю в течение восьми недель. Результаты данного испытания продемонстрировали эффективность церебролизина в улучшении когнитивных функций и общего клинического впечатления, что было дозазависимым (Аlvarez, 2006).
Механизм действия
Церебролизин обладает нейротропной активностью, которая проявляется как in vitro, так и in vivo. Например, препарат стимулирует активность фактора, подобного фактору развития нервов, влияющего на дорсальные корешковые ганглии (Satou, 1993). Многообразные эффекты церебролизина включают влияние на нейропротекцию, нейропластичность и нейрогенез. Возможные механизмы такого действия, указанные в нескольких исследованиях in vitro и
in vivo, перечислены ниже.
1. Церебролизин может уменьшать формирование амилоидных бляшек путем регулирующего действия на предшественник амилоидного протеина (Ro-ckenstein, 2006).
2. Церебролизин может защищать нейроны от апоптоза и дегенерации, вероятно, путем ингибирования кальпаина (член широкого семейства цитозольных Са-активируемых цистеиновых протеаз, участвует в нейродегенеративных процессах и апоптозе – прим. ред.) (Akai, 1992; Hartbauer, 2001).
3. Церебролизин может влиять на развитие связей между нейронами, стимулируя рост отростков нейронов, защищая нейроны от дегенерации, повышая плотность синапсов и таким образом поддерживая нейропластические процессы (Masliah, 1999; Rockenstein, 2003).
4. Церебролизин может снижать физиологический апоптоз новых клеток и увеличивать количество новых нейронов, стимулируя нейрогенез (Tatebayashi, 2003).
5. На различных моделях животных были установлены и продемонстрированы нейротропный и прокогнитивный эффекты церебролизина (Veinbergs, 2000; Rockenstein, 2005).
Материалы и методы исследования
В обзор были включены результаты рандомизированных контролируемых исследований эффективности церебролизина, независимо от языка публикации, в которых принимали участие пациенты всех возрастных групп и обоих полов с диагнозом СД. Церебролизин назначали в любых дозах и с любой продолжительностью приема в сравнении с контрольным лечением. Результаты испытаний, включенных в анализ для данного обзора, определялись с помощью валидных шкал.
Два автора обзора N. Chen и M. Yang, независимо друг от друга, изучили названия и тезисы, выявленные в реестре. Они рассмотрели все потенциально подходящие испытания для независимой оценки, а затем принимали решение о том, какие именно отвечают критериям включения. В случае недостаточного соответствия критериям включения исследователи подробно обсуждали несоответствие. Третий автор обзора L. He выступал в качестве арбитра, если не удавалось разрешить разногласия.
N. Chen и M. Yang, независимо друг от друга, проанализировали всю информацию, касающуюся испытаний, для заполнения формы данных. В нее были внесены название, тип дизайна, объем выборки, продолжительность, количество прекративших наблюдение участников, включенных в анализ различных групп лечения, критерии включения и исключения, интервенции (путь введения и доза), результаты.
Данные анализировали с помощью программного обеспечения Cochrane RevMan 5. Взвешенная терапевтическая эффективность рассчитывалась с использованием модели фиксированного эффекта в испытаниях, если в них отсутствовала значительная гетерогенность, с помощью подхода случай – эффект. Дихотомические результаты выражались в виде относительного риска (ОР), а непрерывные –
стандартного отклонения (СО), для обоих типов результатов указывались 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Если для определения различий в эффекте были доступны сведения о стандартной ошибке, но не указывалось СО, применяли функцию генерации обратных вариаций программы RevMan, чтобы объединить данные исследований.
Был проведен метаанализ исследований, в которых сообщалось об эффективности церебролизина при СД; результаты отображены в виде форест-графиков. Включались только те испытания, в которых измерялась сила эффекта. Также проводился описательный анализ других включенных исследований. Кроме того, был выполнен анализ подгрупп, для того чтобы, по возможности, изучить вероятные причины гетерогенности, в том числе для возраста, типа и тяжести СД, доз препарата и пути введения, продолжительности лечения. Также авторы провели анализ чувствительности на основании методологического качества путем повторной оценки после исключения исследований с низкими показателями по пунктам качества.
Результаты исследования
Путем оценки названий и тезисов было выявлено 21 потенциально подходящее испытание. После полного ознакомления с ними исключили 15 исследований. В результате осталось 6 испытаний, полностью соответствовавших критериям включения.
Включенные исследования
Два из шести включенных испытаний являлись мультицентровыми и проводились в Российской Федерации и Китае, тогда как остальные были одноцентровыми (Guekht, 2011; Xiao, 1999). В исследованиях различались объемы выборки, диапазон составил от 29 до
242 участников (в двух упомянутых мультицентровых испытаниях общее количество превышало 100 участников). Во всех наблюдениях демографические характеристики между группами значимо не отличались, а также были четко установлены критерии включения и исключения, кроме одного испытания, опубликованного только в форме тезисов (Vereschagin, 1991). Из оставшихся пяти исследований в двух были задействованы пациенты с подтвержденным диагнозом СД (как вероятным, так и возможным) или вероятной СД в соответствии с критериями NINDS-AIREN, еще в двух участники зачислялись с использованием критериев DSM-IV и в одном – соответствовавшие критериям мультиинфарктной деменции согласно DSM-IIIR и МКБ-10 (Guekht, 2011; Muresanu, 2008; Romаn, 1993; Xiao, 1999; Zhang, 2003; APA, 1987, 1994; WHO, 1992). Во всех пяти испытаниях в качестве критериев включения для подтверждения диагноза СД применяли компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга, или оба метода одновременно, а также учитывали оценку по ишемической шкале Хачинского ? 7 баллов или ее модифицированной версии > 4 баллов (Hachinski, 1975; Pantoni, 1993). Степень тяжести деменции в начале периода наблюдения была от легкой до умеренной в четырех испытаниях по MMSE или шкале клинической оценки деменции, но диапазон значений MMSE не был однообразным: 10-24 балла в исследовании Guekht (2011), 9-26 баллов – Muresanu (2008) и 15-25 баллов –
Xiao (1999) соответственно. В остальных двух исследованиях не сообщалось о тяжести СД. Большинство пациентов были пожилого возраста (средний возраст – 60,4-70,8 года), находившиеся в период постменопаузы, хотя в качестве критерия включения это указывалось только в трех испытаниях (Xiao, 1999; Muresanu, 2008; Guekht, 2011). Средняя продолжительность деменции в этих трех испытаниях составила от 4,6 месяца до
4,3 года, еще в трех соответствующая информация отсутствовала. В четырех исследованиях общие критерии исключения были следующие: серьезные сопутствующие неврологические или психиатрические расстройства; любые системные заболевания или нестабильные медицинские состояния; пациенты, которые недавно принимали другие препараты, способные влиять на когнитивные функции (Xiao, 1999; Zhang, 2003; Muresanu, 2008; Guekht, 2011). В двух других испытаниях отсутствовала доступная соответствующая информация о критериях исключения (Vereschagin, 1991; Liang, 2001).
Во всех включенных исследованиях применяли церебролизин в виде внутривенных инъекций, растворенный в физиологическом растворе соли или глюкозы. В четырех испытаниях церебролизин сравнивали с плацебо (Vereschagin, 1991; Xiao, 1999; Muresanu, 2008; Guekht, 2011), тогда как в двух других данный препарат в сочетании с обычным лечением, применяемым при цереброваскулярных заболеваниях, сравнивали с такой же обычной терапией (Liang, 2001; Zhang, 2003). В различных исследованиях использовались дозы церебролизина от 10 до 30 мл/сут, однако продолжительность периода лечения варьировала. В испытаниях Liang, Zhang и Vereschagin церебролизин вводили пять дней в неделю на протяжении четырех недель (один курс), в исследованиях Xiao и Muresanu пациенты получали только один курс лечения, еще в одном два курса повторялись с интервалом длительностью восемь недель (Guekht, 2011). В двух исследованиях Liang и Vereschagin препарат вводили непрерывно на протяжении 15 и 28 дней соответственно. Последнее было самым длительным – период лечения состоял из курса применения церебролизина продолжительностью
10 дней, повторявшегося дважды в год в течение трех лет. Лишь в одном испытании было три группы сравнения: 10 мл церебролизина vs 30 мл церебролизина vs физиологический раствор соли (Muresanu, 2008).
Продолжительность катамнестического наблюдения значительно варьировала – от 15 дней до трех лет после включения в исследование.
Риск предвзятости в исследованиях
Риск систематического отклонения результатов от истинных значений, связанного с особенностями проведения исследований, оценивался по следующим аспектам: качество рандомизации, скрытость распределения, неосведомленность участников и персонала относительно назначенного лечения, слепой метод оценки исходов, полнота данных о результатах, избирательность сообщений и т. п. Согласно определению риска предвзятости каждого важного результата (Higgins, 2011), одно испытание оценили как хорошего качества: низкий риск предвзятости (Guekht, 2011), четыре – посредственные: неясный риск (Vereschagin, 1991; Xiao, 1999; Zhang, 2003; Muresanu, 2008) и одно – плохого качества: высокий риск (Liang, 2001).
Распределение
Во всех исследованиях в каждую изучаемую группу участников распределяли случайным образом, но только в двух из них (Zhang, 2003; Guekht, 2011) была предоставлена информация о генерации случайной последовательности. Guekht et al. (2011) использовали компьютерное программное обеспечение (PROC PLAN в программе SAS, версия 8.2) для генерации кода рандомизации, в испытании Zhang (2003) пациенты распределялись путем жребия. В исследовании Guekht (2011) также отдельно указывалось, что случайные последовательности скрывались на протяжении всего периода наблюдения, с использованием запечатанных конвертов с последовательными номерами, идентичными таковым на картонных упаковках с медикаментом, изучаемым вслепую, в соответствии с последовательными номерами распределения. Однако недостаточные описания в сообщениях не позволяли расценить скрытость проведенного распределения в других пяти испытаниях (Vereschagin, 1991; Xiao, 1999; Liang, 2001; Zhang, 2003; Muresanu, 2008).
Слепой дизайн исследования
Двойной слепой дизайн использовался в пяти включенных испытаниях (Vereschagin, 1991; Xiao, 1999; Zhang, 2003; Muresanu, 2008; Guekht, 2011), в трех из которых (Zhang, Muresanu, Guekht) все участники и весь персонал, выполнявший лечение и оценку результатов, не знали о распределении терапии на протяжении всего периода наблюдения. В исследовании Xiao (1999) в качестве двойного слепого метода применяли непрозрачные ампулы желтого цвета с церебролизином или плацебо, следовательно, вовлеченный в лечение персонал мог слепо выполнять назначения участникам, однако неясно, оценивалась ли таким же образом эффективность. В исследовании Vereschagin (1991) лишь коротко отмечено о применении слепого метода общим термином «двойное слепое испытание». Испытание Liang (2001), согласно полному тексту публикации, не имело слепой дизайн: в группе лечения церебролизин был дополнением к обычной терапии ишемического инсульта. Контрольная группа пациентов получала только обычное лечение без плацебо или неактивного раствора, что не позволяло говорить об использовании слепого метода. Кроме того, автор не применял какого-либо термина в своей статье, указывавшего на слепой дизайн.
Неполные данные о результатах
Во всех исследованиях сообщалось о продолжительности периода катамнестического наблюдения, который везде был различным. В трех испытаниях пациенты наблюдались менее одного месяца после начала лечения:
15 дней в испытании Liang (2001) и 4 недели – Vereschagin (1991) и Xiao (1999). В исследованиях Liang и Vereschagin случаев прекращения наблюдения не отмечено, один пациент выбыл из испытания Xiao по причине отказа от лечения, и данные о больном не включались в анализ. Были выявлены два сообщения о результатах различных фаз испытания Muresanu (2008). Так, в пилотной фазе оценивались эффекты церебролизина после лечения продолжительностью четыре недели, когда случаев прекращения наблюдения не было. Рассматривались также результаты расширенного изучения эффективности длительностью 12 недель после окончания лечения, однако восемь участников (3 и 4 в двух группах церебролизина соответственно и один – плацебо) выпали из поля зрения во время катамнестических визитов со сбалансированным количеством пациентов и причин между группами. Анализировались данные оставшихся 33 участников (Muresanu, 2010). В испытании Guekht (2011) с наибольшим объемом выборки (всего 242 участника) и периодом наблюдения 24 недели 25 пациентов выбыли из исследования, и количество больных и причин прекращения было одинаковым в двух группах. Участников, завершивших исследование, продолжали контролировать с целью проведения анализа намерения лечения, основываясь на данных последнего предварительного наблюдения. Однако пациенты, включенные в этот анализ, должны были получить хотя бы одну дозу изучавшегося препарата и пройти, как минимум, одну дополнительную оценку до начала лечения и одну – после с помощью двух основных методик определения эффективности. Вследствие этого в каждой из групп 4 и 6 зачисленных больных соответственно были исключены из анализа. Хотя 2 пациента прекратили испытание по причине побочных эффектов, риск предвзятости из-за истощения выборки, связанной с неполным объемом результатов, был расценен как низкий, поскольку обоих участников распределили в группу плацебо. В испытании Zhang (2003), в котором было только 29 участников в одном исследовательском центре, никто не выбыл из поля зрения на протяжении периода наблюдения, хотя оно было самым продолжительным (до трех лет). В связи с отсутствием данных в сообщениях включенных испытаний в данном обзоре не удалось провести анализ намерения лечения.
Избирательность сообщений
Протокол исследования был доступен только для одного испытания на сайте www.clinicaltrials.gov. Все определенные методики оценки данных (как основные, так и вторичные), представлявшие интерес для обзора, были предварительно оговорены, что позволило расценить риск предвзятости, обусловленный избирательностью сообщений о результатах, как низкий. Высокий риск систематической ошибки по данному пункту был выявлен в испытании Liang (2001). В нем даже не указывались результаты оценки безопасности, которые расценивались как ключевой исход в подобных исследованиях терапевтических интервенций (Higgins, 2011). Однако для других четырех испытаний (Vereschagin, 1991; Xiao, 1999; Zhang, 2003; Muresanu, 2008) риск предвзятости не оценили ни как высокий, ни как низкий по причине избирательности сообщений, поскольку не были доступными их протоколы, и невозможно было получить дополнительную информацию.
Другие потенциальные источники предвзятости
В исследовании Liang (2001) другим потенциальным риском предвзятости был риск, обусловленный процедурами проведения испытания. Пациенты обеих групп принимали другие медикаменты в зависимости от своего состояния, однако используемые препараты не указывались. Было ли такое лечение сбалансированным между группами, или оно могло повлиять на результаты, в публикации не указано. В четырех испытаниях Xiao (1999), Zhang (2003), Muresanu (2008) и Guekht (2011) не выявлено других источников предвзятости, а недостающую информацию об исследовании Vereschagin (1991) невозможно было получить, поскольку оно опубликовано только в форме тезисов.
Оценка результатов
Когнитивные функции
Общее когнитивное функционирование оценивалось как основной параметр эффективности во всех включенных испытаниях, однако везде использовались различные инструменты и отличались типы данных. В исследовании Xiao (1999) сообщалось о средних величинах, а не о СО для изменений по сравнению с исходным уровнем. Однако для сравнений между группами применяли значение р (0,028), поэтому была возможность рассчитать недостающее СО изменений по сравнению с исходным показателем (Higgins, 2011). Согласно метаанализу, отмечено положительное влияние церебролизина на общее когнитивное функционирование по оценкам MMSE (взвешенная разность средних [ВРС] 1,10;
95% ДИ 0,37-1,82; р = 0,003).
В испытаниях Muresanu (2008) и Guekht (2011) при участии 273 пациентов эффект на общее когнитивное функционирование также определяли с помощью разности оценок когнитивной подшкалы оценочной шкалы нарушений при болезни Альцгеймера (ADAS-cog+). Шкала ADAS-cog+ является более чувствительной при легких когнитивных нарушениях, чем оригинальная версия ADAS-cog, поскольку охватывает три когнитивные сферы (зрительное внимание, высшие функции и отстроченное воспроизведение), ухудшения в которых часто можно наблюдать у лиц с сосудистой когнитивной дисфункцией (Mohs, 1997). Из исследования Muresanu (2008) были включены только данные пилотной фазы продолжительностью четыре недели, хотя соответствующие результаты указывались в течение всех 12 недель расширенной фазы. Однако последняя была открытой, и около 20% пациентов (8/41 для всех участников, 3/16, 4/15 и 1/10 в группах 10 мл церебролизина, 30 мл церебролизина и плацебо соответственно) выпали из поля зрения при катамнестическом наблюдении, что привело к высокому риску различий и предвзятости в результате истощения выборки. В одну группу были объединены две экспериментальные группы пациентов терапевтических интервенций, которые принимали различные дозы церебролизина (Higgins, 2011). Этот анализ также продемонстрировал значимое превосходство церебролизина над плацебо (ВРС -4,01; 95% ДИ от 5,36 до -2,66, р < 0,00001). В исследовании Zhang (2003) авторы также сообщали об оценках шкалы WISA к окончанию трехлетнего периода катамнестического наблюдения. Результаты показали значимое преимущество церебролизина перед группой контроля по большинству вербальных и исполнительных субшкал, в том числе информированности, всесторонности, арифметических действий, сходств, цифровых последовательностей, словарного запаса, цифровых символов, завершения и упорядочивания рисунка (р < 0,05), однако полный интеллектуальный индекс (IQ) в группах не указывался и не сравнивался.
Дихотомические данные, например количество пациентов с терапевтическим ответом, позволяли сравнивать и объединять данные испытаний, в которых использовались различные методики оценки. Для данного обзора терапевтический ответ по шкале ADAS-cog+ определялся как количество пациентов, у которых оценка улучшилась, как минимум, на 4 балла по сравнению с исходным уровнем к окончанию периода катамнестического наблюдения (Guekht, 2011), а по HDS и MMSE – как увеличение значений на 2 балла по сравнению с исходными (Liang, 2001; Zhang, 2003). Все это указывает на улучшение когнитивных функций, от умеренного до выраженного, по сравнению с исходным значением. Данные об уровне терапевтического ответа испытаний Liang, Zhang и Guekht с общим количеством 338 пациентов были объединены для метаанализа, который показал статистически значимое влияние церебролизина на увеличение удельного веса пациентов с терапевтическим ответом (ОР 1,51; 95% ДИ 1,30-1,75; р < 0,00001).
В двух испытаниях отмечалось ухудшение высших функций (особого вида когнитивного функционирования), которое зачастую имеет место при СД. Оно было выявлено с помощью теста рисования часов и теста на решение задач в исследовании Guekht (2011), а также двух тестов на решение задач (ZVT-1 и ZVT-2) в испытании Xiao (1999). Объединенные данные об изменении времени, необходимого на завершение теста на решение задач, из указанных исследований выявили значимое сокращение времени в группе церебролизина по сравнению с контрольной (ВРС -22,36; 95% ДИ от -34,48 до -10,23;
р = 0,0003). Сравнение оценок теста рисования часов между двумя группами лечения в испытании Guekht показало терапевтическую разность, равную 0,917 балла (95% ДИ 0,448-1,387%; р = 0,0002), с преимуществом для церебролизина, указывая также на значимое положительное влияние препарата на высшие функции.
Общее функционирование
Об улучшении общего функционирования сообщалось в испытании Guekht (2011), где использовалась шкала общего впечатления врача о происходящих изменениях (CIBIC+), а в исследовании Xiao (1999) – шкала общего клинического впечатления (CGI). Чтобы объединить соответствующие данные, пациентов с терапевтическим ответом определили как тех, у кого показатель по CIBIC+ изменился на < 4 балла или, по крайней мере, отмечалось умеренное улучшение по CGI во время последнего визита. Метаанализ, включавший 379 участников, показал, что церебролизин обладал значимой пользой для улучшения общего функционирования после одного или более курсов лечения (ОР 2,71; 95% ДИ 1,83-4,00; р < 0,00001).
Изменения общей функциональной активности отмечали с помощью шкалы повседневной активности (ADL), возрастного опросника Нюрнбергера (NAI) или гериатрической шкалы клинической оценки Sandoz (SCAG) в двух испытаниях Xiao (1999) и Guekht (2011). В последнем церебролизин значимо превосходил плацебо (р < 0,0001), тогда как в первом не выявлено значимых отличий между группами (ADL, р = 0,377; NAI,
р = 0,355; SCAG, р = 0,767). Поскольку для оценки использовались две совершенно разные шкалы, объединять эти данные было бы нецелесообразно.
Побочные эффекты
В данном обзоре побочные эффекты классифицировались как «серьезные» или «несерьезные». Серьезные побочные явления – это те, которые ассоциируются с высоким риском смерти, угрожают жизни пациента, приводят к его госпитализации или увеличивают продолжительность текущей, связаны со стойкой или значительной утратой трудоспособности или медицинскими состояниями, которые подвергают опасности пациента или требуют вмешательств для их предотвращения. Все другие побочные эффекты рассматривались как несерьезные (ICHEWG, 1997).
Безопасность оценивали в четырех включенных испытаниях по сообщениям о побочных эффектах при физикальном осмотре или данных лабораторных тестов, или по тем и другим одновременно (Xiao, 1999; Zhang, 2003; Muresanu, 2008; Guekht, 2011). Кроме того, изучали взаимосвязь между нежелательными явлениями и лечением церебролизином. В остальных двух исследованиях побочные эффекты вообще не упоминались (Vereschagin, 1991; Liang, 2001).
За период исследования Guekht (2011) были отмечены некоторые серьезные нежелательные события, например острый пиелонефрит, злокачественные новообразования легких, рак прямой и сигмовидной кишки (3/117 и 0/115 в группах церебролизина и плацебо соответственно), но все они рассматривались как не относящиеся к экспериментальному лечению, и значимые различия между группами отсутствовали (ОР 6,88;
95% ДИ 0,36-131,75; р = 0,20). В испытаниях Xiao (1999), Zhang (2003) и Muresanu (2008) не наблюдалось серьезных побочных эффектов ни в одной из групп.
Чаще всего сообщалось о таких несерьезных побочных явлениях, как головная боль, астения, головокружение, гипер- и гипотензии. Подробный отчет о количестве нежелательных эффектов и пациентов отмечен в двух испытаниях (Xiao, 1999; Guekht, 2011), что позволило провести метаанализ. По его результатам, частота побочных реакций статистически значимо не отличалась между группами церебролизина и контроля (ОР 0,97; 95% ДИ 0,49-1,94; р = 0,94). В исследовании Guekht (2011) также упоминалось о прекращении испытания по причине неделатеьных эффектов, которое было сбалансированным в группах (1,7% для группы церебролизина и 2,5% для контрольной; р = 0,67). В испытании Muresanu (2008) отмечалось отсутствие серьезных побочных явлений, и не было выявлено значимых отличий между группами для несерьезных, но соответствующие данные были недоступны. По данным Zhang et al. (2003), побочных эффектов на протяжении трехлетнего экспериментального периода не было.
В испытаниях Xiao (1999) и Guekht (2011) также сообщалось об изменениях в лабораторных параметрах, включая общий и биохимический анализ крови, мочи и ЭКГ, соответствующие различия между группами отсутствовали.
Анализы в подгруппах
Значимая гетерогенность присутствовала при анализе изменений общего когнитивного функционирования по оценкам шкалы ADAS-cog+ (I2 = 86%) и несерьезным побочным эффектам (I2 = 59%). На оба параметра могла влиять продолжительность периодов лечения и катамнестического наблюдения во включенных испытаниях (от 4 до 24 недель), поэтому был проведен анализ в подгруппах для всех методик оценки результата, если это представлялось возможным,
в зависимости от продолжительности терапии.
В четырех испытаниях пациенты проходили только один курс лечения церебролизином или плацебо (пять дней в неделю на протяжении четырех недель) (Xiao, 1999; Muresanu, 2008) или на протяжении четырех недель и менее (Vereschagin, 1991; Liang, 2001). При короткой продолжительности терапии отмечалось слабое положительное влияние церебролизина на общее когнитивное функционирование в одном исследовании по оценкам MMSE (ВРС 0,96; 95% ДИ 0,12-1,80; р = 0,03), в другом – по ADAS-cog+ (ВРС -2,38; 95% ДИ от -4,18 до -0,58; р = 0,01). Однако лечение церебролизином продолжительностью 15 дней не оказывало значимого эффекта на уровень терапевтического ответа по шкале HDS (ОР 1,22; 95% ДИ 1,00-1,50; р = 0,05). В одном исследовании церебролизин положительно влиял на общее клиническое впечатление после одного курса терапии (ОР 2,18; 95% ДИ 1,16-4,10; р = 0,02). Кроме того, сообщалось о несерьезных побочных эффектах, и не было выявлено значимых отличий между группами (ОР 0,48; 95% ДИ 0,15-1,52; р = 0,21).
В двух испытаниях церебролизин назначали на протяжении 24 недель (Guekht, 2011) и трех лет (Zhang, 2003) соответственно. Так, церебролизин был значимо лучше плацебо для общего когнитивного функционирования по оценкам MMSE (ВРС 1,48; 95% ДИ 0,06-2,91; р = 0,04) в одном исследовании и ADAS-cog+ (ВРС -6,11; 95% ДИ от -8,16 до -4,06; р < 0,00001) – еще в одном или по уровням терапевтического ответа (ОР 1,64; 95% ДИ 1,35-1,98; р < 0,00001) – в двух. Два курса лечения церебролизином на протяжении 24 недель также значимо улучшали клиническую оценку общего когнитивного функционирования у пациентов с СД (ВРС 3,07; 95% ДИ 1,86-5,07; р < 0,0001) и приводили к незначимым различиям в частоте несерьезных побочных эффектов между группами церебролизина и контроля (ОР 1,54; 95% ДИ 0,62-3,84; р = 0,35).
Результаты исследований и обзоров, не включенных в исследование
В крупном исследовании, которое не было сравнительным (n = 645), оценивали эффективность церебролизина у пациентов с деменцией (в 53% случаев имела место СД) (Rainer, 1997). Церебролизин в ежедневной дозе 10-15 мл больные принимали, как минимум, в течение 7 дней (средняя продолжительность лечения – 17,8 дня). Результаты показали, что улучшение отмечалось у 47-65% участников, у 80% пациентов предполагалось улучшение общего клинического функционирования по шкале CGI. В нескольких несистематических обзорах описательным образом были проанализированы данные исследований, в которых изучали лечение СД церебролизином (Plosker, 2009, 2010). В большинстве из них сделан вывод, что препарат является хорошо переносимым и эффективным вариантом терапии при СД.
Согласно полученным данным, также проводилась запись ЭЭГ (Vereschagin, 1991; Muresanu, 2008, 2010). В настоящем обзоре это не оценивалось, поскольку ЭЭГ не является методом непосредственной оценки когнитивного функционирования. У пациентов с деменцией на ЭЭГ часто отмечаются неоднородные паттерны фокального замедления, что, как предполагается, отражает региональные церебральные изменения метаболизма глюкозы (Renna, 2003). Основными параметрами являются ?-/?-ритмы и отношение ритмов, которое коррелирует с оценками когнитивного функционирования. Основные результаты испытания Muresanu (2008) продемонстрировали значимое снижение соотношения ЭЭГ-ритмов после лечения церебролизином и отсутствие изменений у пациентов, принимавших плацебо, что совпадало с сообщениями об улучшении когнитивного функционирования.
По результатам других исследований и обзоров, отмечены положительные клинические эффекты и хорошая переносимость церебролизина при лечении БА (Аlvarez, 2006, 2011; Wei, 2007). Эти данные поддерживают применение церебролизина также при СД, поскольку роль нейродегенеративных механизмов и сосудистых факторов, с различным их удельным весом, при БА, СД и в большинстве случаев деменции подтверждается все чаще; фактически, самым распространенным типом деменции может быть смешанная (Moorhouse, 2008; Viswanathan, 2009).
Выводы
Учитывая результаты доступных исследований, а также нейротропный и прокогнитивный эффекты, можно сделать вывод, что церебролизин представляется многообещающей терапевтической интервенцией при лечении когнитивных нарушений сосудистого генеза и улучшении общего функционирования у лиц пожилого возраста с СД легкой и умеренной степени тяжести. К сожалению, данный обзор не позволяет дать универсальные рекомендации относительно оптимальной схемы терапии СД, поскольку исследования, включенные в обзор, имеют различную продолжительность катамнестического наблюдения, что затрудняет оценку результатов лечения в определенный момент времени.
Большинство побочных эффектов церебролизина оцениваются как легкие или умеренные. Однако по причине небольшого количества включенных испытаний, различной их продолжительности и короткого периода катамнестического наблюдения, есть недостаточно доказательств, для того чтобы назначать церебролизин в качестве рутинного лечения пациентов с СД. Также трудно рекомендовать широкое использование препарата, поскольку он должен вводиться внутривенно продолжительное время, чего требует схема терапии.
Необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования по изучению церебролизина при деменции с хорошим дизайном, большим количеством участников и продолжительным периодом катамнестического наблюдения, чтобы оценить эффективность и определить побочные эффекты препарата в терапии лиц с СД. В дальнейшем исследователи должны уделить больше внимания изучению соответствующих схем лечения, оценке качества жизни и бремени лиц, оказывающих уход за такими больными, а также терапии СД у пациентов молодого возраста.
Подготовил Станислав Костюченко
Оригинальный текст документа, включая список литературы, читайте на сайте www.thecochranelibrary.com
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
