Розділ:
- Огляд

Новое в эпилептологии


	Ведущий рубрики: Владимир Игоревич Харитонов — невролог-эпилептолог Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическим поражением нервной системы МЗ Украины, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, предлагаю вашему вниманию обзор международной литературы по эпилептологии за декабрь 2012 – январь 2013 гг.

Вызывает интерес статья I.E. Leppik и C.A. Hovinga «Антиконвульсанты с замедленным высвобождением: сравнение фармакокинетических параметров с таковыми у препаратов немедленного высвобождения», опубликованная в журнале Epilepsia (2013; 54 (1): 28-35).

Главная цель в лечении эпилепсии – получение долговременного контроля над приступами с/без переносимых побочных эффектов. Для достижения данной цели значительную роль играет неукоснительное выполнение больным назначений врача. Ретроспективный анализ базы данных страховых случаев (более 40 млн) показывает, что около 40% пациентов недостаточно четко выполняли прием антиконвульсантов. При сравнении больных, соблюдающих и не соблюдающих режим приема терапии, выявлено, что риск в последней группе существенно повышается, в частности риск автотранспортных травм – до 108%, госпитализации – 86%, переломов – 21%, что, в свою очередь, увеличивает затраты на медицинское обслуживание.

Снижение частоты приема – один из путей улучшения приверженности пациента терапии. Результаты проспективного рандомизированного исследования кларитромицина при сравнении эффективности однократного и двукратного приема на протяжении 7 дней показали, что комплайенс однократного значительно выше (93,7 и 81,3% соответственно). В подобном испытании наблюдалось снижение удержания на терапии с 87% при однократном приеме до 39% при четырехкратном.

На сегодняшний день многие, но не все антиконвульсанты широкого спектра имеют форму замедленного высвобождения (SR), которая повышает переносимость и делает более удобным прием препаратов. Новейшие технологии замедленного высвобождения действующего вещества влияют на основные его свойства (биодоступность, растворимость, проницаемость) и позволяют значительно изменять показатели фармакокинетики и фармакодинамики.

Препараты немедленного высвобождения (IR) имеют фармакокинетический профиль в виде осцилляций, которые связаны со скачками и падениями концентрации различной степени выраженности, что может привести к формированию клинических проявлений. В частности, сразу после приема препарата пик его концентрации может превышать показатель минимальной токсической концентрации и обусловить возникновение дозозависимых побочных эффектов. Падение концентрации ниже минимально эффективной может способствовать срыву ремиссии, появлению приступов. В связи с этим одна из задач проведения противоэпилептической терапии – поддержание концентрации антиконвульсанта в пределах запланированных границ с минимальной флуктуацией, поскольку низкая флуктуация концентрации улучшает соотношение положительного эффекта и уровня риска.

Скачки концентрации у препаратов IR могут быть минимизированы двумя путями. Это происходит при повышении частоты приема медикамента с одновременным уменьшением однократной дозы, вследствие чего происходит одновременное снижение максимальной концентрации и повышение минимальной. Также скачки концентрации у препаратов IR могут быть минимизированы изменением формы выпуска антиконвульсанта в форму SR с однократным приемом на протяжении суток, что также снижает флуктуацию концентрации. Последний вариант аналогично положительно влияет на показатель удержания пациента на терапии.

Определенный интерес вызывает сравнение степени взлетов и падений концентрации антиконвульсантов в плазме крови по отношению к среднему значению препаратов с различными свойствами высвобождения. Чем ниже показатель флуктуации, тем выше вероятность того, что кривая максимальной концентрации плавная, а это снижает риск появления дозозависимых побочных эффектов и дает возможность продолжить повышение дозы при необходимости.

Дозирование многих медикаментов основано на их периоде полувыведения из плазмы крови. Некоторые антиконвульсанты име-ют относительно короткий период полувыведения, в связи с чем их назначают многократно на протяжении дня для поддержания концентрации в сыворотке в пределах узкого терапевтического окна. Несмотря на наличие длительного периода полувыведения, некоторые антиконвульсанты (ламотриджин, топирамат) назначают два раза в день, более того, препараты SR, предназначенные для однократного приема в сутки, продолжают рекомендовать чаще. За этим кроется своя идеология, желание титровать препарат медленнее с целью избежать пиков концентрации и связанных с ними побочных эффектов либо адаптировать прием антиконвульсанта к уже назначенным средствам. Еще одна причина более частого дозирования – снижение теоретического риска возникновения припадков, которые появляются в случае пропущенного приема антиконвульсанта, рассчитанного на однократное применение. При оценке потенциального риска в подобных ситуациях обязательно должен учитываться период полувыведения данного препарата, например, риск появления приступов при пропуске приема дозы медикамента с 8-часовым периодом полувыведения, принимаемого трижды в сутки, такой же, как и в случае пропуска одной дозы препарата с периодом полувыведения 24 часа, назначаемого один раз в день. Улучшение удержания пациента на терапии при однократном использовании в сутки по сравнению с трехкратным указывает на большую эффективность этого вида лечения.

За последнее время разработано множество технологий высвобождения действующего вещества (Microtrol technology, OROS, Diff-Core, hydrophilic matrix) для минимизации флуктуации концентрации препарата в плазме крови.

В идеале форма SR должна быть биоэквивалентна IR, но это необязательное условие для регистрации в FDA. На сегодняшний день в этой организации ведутся активные дискуссии по поводу того, являются ли стандартные методы определения биоэквивалентности актуальными в сравнении препаратов IR и SR, и не лучше ли использовать показатель флуктуации концентрации.

В ходе оценки переносимости лекарственных форм IR и SR проведено несколько сравнительных научных работ. Исследования показали, что значительное улучшение переносимости при приеме формы SR зависело от уровня снижения скорости всасывания, а также от степени сглаживания пика максимальной концентрации. Так, при сравнении форм ламотриджина IR и SR отмечено, что форма SR значительно реже вызывает такие побочные эффекты, как головокружение, двоение, атаксия, тошнота. Другой эксперимент продемонстрировал улучшение качества жизни после перехода с формы карбамазепина IR на SR. В заключение авторы указывают на то, что введение технологий SR делает обычно вариабельный фармакокинетический профиль антиконвульсантов более предсказуемым и устойчивым, позволяет назначать более высокие дозы в тех случаях, где это необходимо.

* * *

Также мое внимание привлекла статья C.L. Kernan «Нейрокогнитивный профиль у детей с эпилепсией», опубликованная в журнале Epilepsia (2012; 53 (12): 2156-2163). Наличие специфического нейрокогнитивного дефицита может объяснить причины худших академических успехов в школе и психосоциального функционирования у детей, страдающих эпилепсией, по сравнению с предсказанными результатами, полученными на основании оценки их глобального интеллектуального функционирования. Данное исследование сопоставляет две формы эпилепсии: локализационно обусловленную со сложными парциальными приступами и детскую абсанс-эпилепсию (ДАЭ) с целью определения различных нейрокогнитивных профилей. В ходе научного поиска 51 пациент со сложными парциальными приступами, 31 с ДАЭ и 51 ребенок контрольной группы прошли нейропсихологическое тестирование, в котором оценивались вербальная, визуальная память, исполнительское функционирование. Также проводился внутригрупповой анализ для выявления факторов, связанных с судорогами, которые могут влиять на выполнение нейропси-хологического теста. Анализ показал, что дети со сложными парциальными приступами имеют легкий когнитивный дефицит, в то время как в группе ДАЭ такого не отмечено. При оценке интеллектуального коэффициента в обеих группах эпилепсии наблюдалось снижение показателя в домене вербальной памяти по сравнению с контрольной. В случае сопоставления двух групп эпилепсий, в тестах на общее когнитивное функционирование в группе сложных парциальных приступов выявлены значительно более низкие результаты. Однако при сравнении в других доменах, таких как исполнительское функционирование, вербальная, визуальная память, между двумя этими группами существенной разницы не установлено.

В заключение автор исследования утверждает, что выявленный нейрокогнитивный дефицит, наблюдаемый относительно сохранного глобального интеллектуального функционирования, требует нейропсихологического скрининга у пациентов с обеими формами эпилепсии.

* * *

В декабрьском номере журнале Epilepsia (2012) размещена статья P. Imfeld et al. «Судороги у лиц с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией: популяционный анализ случай – контроль». Авторы публикации провели анализ, в ходе которого выявили, что пациенты с болезнью Альцгеймера (БА) имеют повышенный риск развития судорог/эпилепсии (С/Э).

Мало что известно о роли факторов риска, а также о риске возникновения С/Э у лиц с сосудистой деменцией (СД). Целью анализа было оценить уровень заболеваемости С/Э у пациентов с БА, СД или без деменции, а также определить потенциальные факторы риска развития С/Э. Выявлено, что С/Э значительно чаще встречаются у лиц с БА и СД, чем у таковых без деменции. Кроме того, доказано, что применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы не влияет на риск судорог. Авторы также определили, что роль длительности заболевания как фактора риска для развития С/Э отличается для БА и СД.