сховати меню

Топирамат как инструмент профилактической фармакотерапии мигрени: возможности и перспективы

 

 

С.Г. Бурчинский,
Институт геронтологии имени Д.Ф.Чеботарева НАМН Украины, г. Киев

Мигрень в настоящее время выдвинулась в число наиболее актуальных проблем медицины. Это обусловлено как достаточно высокой частотой данного заболевания в популяции (до 12-15% населения земного шара [7, 10]), так и ее значительным влиянием на инвалидизацию и потерю трудоспособности населения, в первую очередь развитых стран. Темпы роста заболеваемости мигренью достаточно впечатляющи и составляют 60% за последние 10 лет [10]. Мигрень непосредственно связана с полом, поскольку соотношение мужчины/женщины при данной патологии составляет 1 : 3-4.

Необходимо отметить, что традиционный взгляд на мигрень как сугубо неврологическую проблему претерпел в последнее время существенные изменения. Значительное количество пациентов с мигренью, особенно при приступах легкой и средней степени тяжести, обращаются изначально не к неврологу, а к терапевту первичного звена или семейному врачу. Наметившаяся тенденция «расширения» проблемы мигрени за пределы неврологии требует от каждого врача общей практики умения распознавать данную патологию и назначать соответствующее лечение, а значит ориентироваться в современных средствах фармакотерапии мигрени.

По клинической картине мигрень отличается от других видов головной боли. В соответствии с критериями Международной классификации головных болей 2-го пересмотра (2003), мигрень определяется как пароксизмальное состояние, проявляющееся приступами интенсивной головной боли пульсирующего характера, которые периодически повторяются и локализуются преимущественно в одной половине головы, в основном в глазнично-лобно-височной области, а также сопровождаются в большинстве случаев тошнотой, рвотой, фото- и фонофобией, сонливостью, вялостью после приступа [8].

Особого внимания заслуживает выделение понятия «хроническая мигрень», которая характеризуется приступами свыше 15 раз в месяц, а также менее интенсивными проявлениями ауры и болевого синдрома, что приближает клиническую картину к головной боли напряжения с соответствующей, часто ошибочной, диагностикой и неадекватным лечением [2, 19]. Не менее важно также выделение такой клинической формы, как рефрактерная мигрень – болевого синдрома при различных вариантах течения мигрени, не поддающегося коррекции основными антимигренозными средствами [1, 27].

Проблемы диагностики и лечения мигрени в значительной степени связаны со сложностью и недостаточной изученностью ее патогенеза.

Патогенез

На сегодняшний день считается достаточно обоснованным положение, согласно которому патогенез мигрени определяется взаимодействием нейрогенных и сосудистых факторов, причем первые играют ведущую роль [8, 33]. В соответствии с нейрогенной теорией развития мигрени, на начальном этапе формирования приступа возникновение симптомов ауры определяется распространяющейся корковой депрессией по направлению от затылочной коры на соматосенсорную область в зависимости от локализации очага поражения, вызывающей проявления тошноты, рвоты, зрительных либо обонятельных расстройств, эмоциональных нарушений и т. д. [8, 10]. Далее, в механизмах возникновения собственно болевого приступа ведущую роль играет активация тригеминоваскулярной системы. Именно клетки каудального ядра тройничного нерва высвобождают особые вещества – воспалительные нейропептиды (кальцитонин, субстанция Р и др.), действующие на сосуды оболочек мозга, что приводит к асептическому периваскулярному воспалению [5, 33].

Кратковременное сужение сосудов твердой мозговой оболочки (в фазе ауры) сменяется их расширением, повышением проницаемости сосудистой стенки и проникновением алгогенных веществ плазмы в околососудистое пространство. Через тройничный нерв в кору поступает огромное количество нервных импульсов, вследствие чего развиваются сенсибилизация и острая боль [26].

Однако в этой логически обоснованной патогенетической цепи возникновения мигренозного приступа не хватало, пожалуй, самого главного компонента – нейрохимического. Поиски нейромедиаторов, ответственных за реализацию всех вышеупомянутых патофизиологических механизмов, привели к открытию ключевого фактора патогенеза мигрени – дисбаланса возбуждающих и тормозных нейромедиаторов в ЦНС, включающего, в частности, гиперактивность глутаматной нейротрансмиссии и ослабление ГАМК-ергических процессов, а также разнонаправленную динамику обмена серотонина и активности различных подтипов серотониновых рецепторов [3, 26].

Лечение

Учитывая многогранность механизмов патогенеза мигрени, для ее терапии были апробированы лекарственные средства самых различных фармакологических групп. В целом, стратегия лечения мигрени предусматривает использование двух основных подходов – купирование мигренозного приступа и профилактическую терапию.

Если сегодня с целью купирования острого приступа мигрени инструментом выбора в подавляющем большинстве случаев являются триптаны, то с целью профилактики приступов с разным успехом применяют препараты различных классов [8, 45].

Основными показаниями к профилактическому лечению мигрени являются частота приступов (свыше двух в месяц), их длительность (до 5 и более дней с выраженной дезадаптацией пациента), наличие противопоказаний к абортивной терапии либо ее неэффективность [10, 13, 22]. В качестве инструментов реализации упомянутой стратегии применяются b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты серотонина, антидепрессанты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также антиконвульсанты.

Бета-блокаторы

В профилактике мигрени достаточно давно используются b-блокаторы, эффективность которых в данном качестве составляет около 60%, причем более действенны препараты, не обладающие частичной симпатомиметической активностью (пропранолол, метопролол) [46]. Применение b-блокаторов особенно показано при сочетании мигрени с артериальной гипертензией, симпатикотонией и т. д. В то же время, наличие значительного количества побочных эффектов, таких как гипотензия (часто клинически значимая), бронхоспазм, нарушения функций центральной нервной системы (головокружение, депрессия) и желудочно-кишечного тракта, астения, ряд противопоказаний к применению (нарушения проводимости миокарда, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, бронхиальная астма, нарушения функции печени и т. д.), а также значительное число нон-респондеров не позволяют говорить о b-блокаторах как о препаратах выбора у многих пациентов с мигренью.

Блокаторы кальциевых каналов

Из блокаторов кальциевых каналов более высокую эффективность продемонстрировал флунаризин, однако большое количество побочных эффектов (экстрапирамидные реакции вплоть до развития синдрома лекарственного паркинсонизма, седация, увеличение массы тела, депрессия), а также меньшая клиническая эффективность по сравнению с b-блокаторами существенно ограничивают возможности его применения [20].

Антидепрессанты

Антидепрессанты эффективны в лечении мигрени, ассоциированной с депрессией, однако в гораздо меньшей степени в других случаях [46].

Антагонисты серотониновых рецепторов и НПВП

Эффективность антагонистов серотониновых рецепторов и НПВП в качестве средств профилактической терапии остается сомнительной и, учитывая высокий риск развития побочных явлений, в настоящее время упомянутые препараты применяются сравнительно редко [13, 21].

Антиконвульсанты

На сегодняшний день наибольший интерес исследователей и клиницистов привлекают представители еще одной группы лекарственных средств – антиконвульсантов, которые рассматриваются как наиболее перспективные инструменты профилактической терапии мигрени [34, 43].

В связи с этим практические врачи часто задают вопрос, почему именно антиконвульсанты – препараты, созданные для лечения, казалось бы, весьма далекой от мигрени патологии – эпилепсии, оказались эффективными средствами фармакологической профилактики мигрени. Следует отметить, что в последние годы достаточно подробно разработана и обоснована концепция коморбидности мигрени и эпилепсии, базирующейся на общности основных патофизиологических и нейрохимических механизмов развития данных видов патологии, а именно [11]:

  • нарушений нейрональных механизмов (процессов деполяризации и реполяризации), регулирующих проведение нервного импульса в результате дисфункции ионных мембранных каналов;
  • нарушений нейромедиаторного баланса, связанных с гиперактивацией центральных возбуждающих нейротрансмиттерных систем (глутамат) и гипоактивности тормозных нейромедиаторов (ГАМК) с вовлечением катехоламинергических, пептидергических и других систем мозга;
  • генетической детерминированности основных звеньев патогенеза.

Следствием вышеупомянутой общности механизмов патогенеза является также сходство основных клинических проявлений эпилепсии и мигрени, таких как приступообразный характер, частое наличие ауры, сопутствующие психоэмоциональные (депрессия) и когнитивные расстройства и др. В итоге, именно антиконвульсанты, эффективно влияющие как на нейрональные, так и на системные механизмы возникающей дисфункции и дезадаптации (от стволовых до корковых структур), обладающие максимально разносторонними механизмами действия среди всех прочих антимигренозных средств, являются действенными инструментами фармакопрофилактики мигрени.

Среди антиконвульсантов в лечении мигрени нашли широкое применение вальпроаты, габапентин и топирамат. Согласно данным литературы, особого рассмотрения среди данных препаратов заслуживает топирамат. Накопленная на сегодняшний день доказательная база позволяет рассматривать топирамат как препарат выбора в фармакопрофилактической антимигренозной терапии [2, 12, 31, 34, 44]. Это во многом объясняется уникальными мультимодальными эффектами топирамата в отношении ЦНС, а также его влиянием на ведущие механизмы патогенеза мигрени [2]. Кроме того, именно на примере топирамата лучше всего можно продемонстрировать еще не в полной мере оцененный потенциал антиконвульсантов в качестве антимигренозных средств, во многом превосходящий аналогичный потенциал рассмотренных препаратов из других групп.

Множественность механизмов действия топирамата сводится к следующим пунктам [2, 9, 12, 36, 37, 49].

  1. Блокада потенциал-зависимых Na+-каналов нейрональной мембраны, ограничивающая ток ионов натрия в клетку. Необходимо подчеркнуть, что данный эффект не является простым дозозависимым феноменом, а тем более выражен, чем выше уровень нейрональной активности, то есть мощность этого действия топирамата прямо пропорциональна степени интенсивности гипервозбуждения нервных клеток, что в клинических условиях позволяет предотвратить патогенетический «каскад» активации нейронов, приводящий к развитию мигренозного приступа.
  2. Активация ГАМКА-рецепторов за счет удлинения времени открытия Cl-каналов – важнейшей составной части ГАМКА-рецепторного комплекса. Существенной особенностью данного механизма является отсутствие сродства топирамата к бензодиазепиновым участкам связывания в пределах упомянутого комплекса. На практике это означает наличие у топирамата (в отличие от бензодиазепинов) максимально физиологического модулирующего эффекта в отношении ГАМК-ергической медиации, а также ее стимуляцию за счет активации природных механизмов (Cl-каналы), ослабленных при мигрени.
  3. Ингибирование возбуждающей глутаматергической нейротрансмиссии путем селективной блокады подтипов глутаматных рецепторов – AMPA-/каинатных рецепторов. Этот механизм является уникальным для антиконвульсантов в целом. Он позволяет обеспечить сочетание собственно нейромедиаторного (системного) и нейронального (клеточного) механизмов блокады нейрональной гипервозбудимости, поскольку в результате блокады упомянутых рецепторов ослабляется ток ионов кальция и натрия через постсинаптическую мембрану и нормализуется нарушенный нейромедиаторный баланс возбуждающих и тормозных систем.
  4. Блокада «быстрых» потенциал-зависимых Ca2+-каналов L-типа, позволяющая расширить возможность топирамата ослаблять ток Ca2+ через мембрану нейронов и снижать уровень возбудимости нервных клеток, в частности тригеминальных сенсорных нейронов, вовлеченных в патогенез мигренозного приступа.
  5. Ингибирование активности фермента карбоангидразы (в частности, изоформ СА-II и СА-IV). Роль этого механизма в фармакологических эффектах топирамата остается не вполне ясной, хотя имеются данные о значимости повышенной активности упомянутых изоформ карбоангидразы в активации глутаматергических процессов в мозге.

Таким образом, нейрохимические механизмы действия топирамата направлены на блокаду основных факторов патогенеза мигрени. С точки зрения клиники важно отметить, что в результате реализации данных механизмов блокируется проведение ноцицептивных стимулов от сосудов и оболочек мозга [30]. Кроме того, под влиянием топирамата подавляется активность гена, ответственного за биосинтез кальцитонина – нейропептида, играющего существенную роль в развитии мигренозного приступа [24]. В результате достигается как блокирующее влияние топирамата на развитие ауры, так и непосредственно его противоболевой эффект [14, 15].

Эффективность топирамата в качестве инструмента фармакопрофилактики мигрени была подтверждена в ряде масштабных клинических испытаний данного средства.

На первом этапе в открытом пилотном исследовании были показаны высокая клиническая эффективность топирамата в дозах 25-100 мг/сут и наличие дозозависимого эффекта при применении данного препарата, а именно максимальная эффективность в дозе 100 мг/сут при профилактическом лечении мигрени сроком от 3 до 9 месяцев у пациентов с частотой приступов свыше 10 в месяц [40]. У 60% больных выявлена редукция частоты и тяжести приступов на ≥ 60%, что является показателем, сопоставимым с эффективностью стандарта профилактики мигрени – b-блокаторов. В последующих двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях топирамат в дозах 100-200 мг/сут курсом 8-12 недель у лиц с мигренью (с/без ауры) оказался эффективным в 50-60% случаев (снижение частоты и тяжести приступов ≥ 50%) [17, 35]. Дальнейшие крупные рандомизированные исследования [42] и метаанализ [18] также подтвердили клиническую эффективность топирамата, причем у многих пациентов (> 50%) эффективная доза составила 100 мг/сут без последующего роста положительного эффекта при 200 мг/сут. Важно подчеркнуть, что топирамат также уменьшает выраженность сопутствующих симптомов (тошнота, рвота, фото- и фонофобия) и необходимость дополнительного приема анальгетиков [2].

Кроме того, несомненным достоинством топирамата служит его эффективность при рефрактерной мигрени у пациентов, ранее безуспешно принимавших от 2 до 9 препаратов аналогичного типа действия (в том числе вальпроаты и b-блокаторы) [47].

Начиная с 2004 г., в США и Канаде стартовала серия крупных мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых плацебо исследований MIGR-001, MIGR-002 и MIGR-003, посвященных изучению топирамата в дозах 50, 100 и 200 мг/сут для профилактики мигрени [12, 41, 42]. Курс лечения составил 26 недель (8 недель – фаза титрования дозы и 18 недель – фаза поддерживающей терапии). Наблюдалось достоверное уменьшение количества дней с приступами и снижение их интенсивности, причем в целом доза 200 мг/сут не является более эффективной, чем 100 мг/сут. Последнюю рекомендуют рассматривать как целевую для применения топирамата в данном качестве. В исследовании MIGR-003 показана равная эффективность топирамата и b-блокатора пропранолола. Следует также отметить, что профилактическая эффективность топирамата возрастает прямо пропорционально времени приема препарата.

В сравнительных исследованиях топирамата и других средств профилактики мигрени показана его более высокая эффективность по сравнению с ламотриджином и сопоставимая – с вальпроатами и амитриптилином при существенно лучшей переносимости топирамата [23, 28, 39]. Кроме того, положительный эффект топирамата продемонстрирован при таких патологических формах, как кластерная и хроническая ежедневная головная боль [4, 48].

Важнейшими (а нередко и определяющими) критериями оценки препарата для профилактики мигрени являются его переносимость и безопасность. Ранее уже упоминалось о серьезных в этом отношении проблемах у подавляющего большинства применяемых средств. Топирамат выгодно отличается с точки зрения безопасности в сравнении с рядом антимигренозных препаратов. Как правило, побочные эффекты при терапии топираматом возникают на этапе титрования дозы, а потому могут быть минимизированы за счет максимально медленного наращивания дозовых нагрузок. Чаще отмечаются слабо-/умеренно выраженные головокружение, головная боль, утомляемость, когнитивные нарушения, затруднения при умственной деятельности, сонливость, психоэмоциональная лабильность, что чаще имеет место именно при быстром наращивании дозы [9, 12]. Однако следует подчеркнуть, что топирамату не свойствен ряд серьезных побочных эффектов, характерных для других антиконвульсантов. Так, отсутствие какого-либо влияния на гормональную сферу у женщин и риска развития поликистоза яичников, что достаточно часто наблюдается при применении вальпроатов, существенно расширяет возможности применения топирамата у женщин, особенно репродуктивного возраста, то есть у основного контингента пациентов с мигренью. Кроме того, прием топирамата также практически не ассоциируется с риском развития аллергических реакций, которые могут стать серьезной клинической проблемой при терапии ламотриджином [9].

Специфической проблемой при лечении топираматом является уменьшение массы тела, наблюдаемое примерно у 15-17% пациентов, как правило, при применении высоких доз (≥ 200 мг/сут), что связано с селективным уменьшением образования и накопления липидов в жировой клетчатке под влиянием топирамата [2, 12, 16, 17, 42]. Этот эффект, однако, в ряде случаев может оказаться полезным – например, у лиц с мигренью в сочетании с сахарным диабетом и ожирением, для которых топирамат является оптимальным выбором, оказывая «двойное» клиническое действие и нормализуя уровень глюкозы в крови [16]. Кроме того, данный эффект является дозозависимым и полностью обратимым при уменьшении дозы [12, 38].

В целом, согласно различным исследованиям, а также по оценкам врачей и пациентов топирамат является препаратом с хорошей переносимостью [2, 18, 42].

Таким образом, сегодня топирамат может рассматриваться не только как инструмент выбора в фармакологической профилактике мигрени у лиц с наличием противопоказаний к приему других препаратов, их непереносимости или неэффективности, но и как средство первой линии терапии.

В этой связи особого внимания заслуживает проблема выбора препарата топирамата – между брендовым и генерическим. Как известно, генерический препарат содержит тот же активный ингредиент, что и оригинальный, однако может отличаться от него набором вспомогательных веществ (неактивных ингредиентов, наполнителей, консервантов, красителей и др.), а также технологией производства. Во многих случаях эквивалентность генериков и брендов оценивается только по категории «биоэквивалентность» (фармакокинетическая эквивалентность), то есть по выявленной идентичности в рамках основных фармакокинетических параметров. В то же время, такие важнейшие сравнительные исследования, как полномасштабная оценка фармацевтической и/или терапевтической эквивалентности достаточно редки. При этом активные субстанции для генерических препаратов нередко закупаются в развивающихся странах, с низким уровнем действенного химико-аналитического контроля, и, в силу несовершенных методов синтеза, часто содержат примеси, продукты деградации и другие компоненты, которые способны привести к клинически выраженным токсическим реакциям. Кроме того, большинство производителей генериков не проводят мониторинга их побочных эффектов, а используют данные оригинального препарата. Выполненный в конце 1980-х гг. в США под патронатом FDA анализ показал, что до 20% генерических средств на жестко регулируемом фармацевтическом рынке США не являются эквивалентными оригинальному, а следовательно, не могут служить его заменой [32]. Аналогичные данные были получены в конце 1990-х гг. в Великобритании [25].

В Украине доля генерических препаратов на рынке составляет свыше 90% (для сравнения: в Германии – 60%, в России – 75%), что придает данной проблеме особое значение [6]. При анализе соотношения побочных эффектов брендов и генериков в Украине было установлено, что оно составляет 1 : 7, то есть подавляющее большинство сообщений о нежелательных явлениях приходится именно на генерические средства [6].

Для антиконвульсантов данная проблема особенно актуальна в силу комплексности и мультифакторности механизмов их действия, необходимости длительного их приема, сложности в подборе оптимального дозового режима, потребности в максимальной индивидуализации терапии и т. д. Существуют убедительные свидетельства возникновения новых побочных эффектов при переключении с брендового антиконвульсанта на генерический [29, 50]. В связи с изобилием генериков антиконвульсантов на рынке Украины (в том числе топирамата), в отечественной практике, с точки зрения обеспечения оптимального соотношения эффективность – безопасность, целесообразно в качестве инструмента выбора рассматривать именно брендовый препарат. Так, на использовании оригинального топирамата построена основная доказательная база применения топирамата в мировой медицинской практике (как в эпилептологии, так и в лечении мигрени), разработаны стратегия и тактика его применения, наиболее полно изучены его возможные побочные эффекты и пути их предотвращения, что позволяет проводить более обоснованную и прогнозируемую фармакотерапию и служит важным фактором повышения безопасности лечения.

В Украине оригинальный топирамат представлен в форме капсул, содержащих 25 и 50 мг топирамата, что позволяет осуществлять гибкий режим титрования дозы и максимально индивидуализировать терапию в зависимости от анамнеза, сопутствующей фармакотерапии, переносимости лечения и т. д.

В заключение необходимо отметить, что дальнейшие исследования патогенеза мигренозного приступа, механизмов действия основных средств его фармакопрофилактики и терапии, прежде всего антиконвульсантов, а также последующее накопление отечественного опыта применения с этой целью топирамата позволят сделать важный шаг в решении одной из ведущих медико-социальных проблем современного общества.

Литература

  1. Азимова Ю.Э., Маргулис М.В., Табеева Г.Р. Рефрактерная мигрень: от патогенеза к рациональной терапии // Рус. Мед. Журн. – 2010. – Т.18, № 16. – С. 981-985.
  2. Азимова Ю.Э., Табеева Г.Р. Топирамат в лечении хронической мигрени // Журн. Неврол. Психиат. – 2012. – Т. 112, № 12. – С. 31-35.
  3. Амелин А.В., Скоромец А.А., Игнатов Ю.Д. Роль серотонина и серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов // Журн. Неврол. Психиат. – 2000. – Т.100, № 7. – С. 55-58.
  4. Амелин А.В., Тарасова С.В., Соколов А.Ю. и др. Эффективность разных антиконвульсантов при хронической ежедневной головной боли // Журн. Неврол. Психиат. – 2007. – Т. 107, № 1. – С. 16-20.
  5. Вейн А.М., Колосова О.А., Яковлев И.А. Мигрень – М., 1995. – 186 с.
  6. Вікторов О.П., Матвєєва О.В., Яйченя В.П. та ін. Наскільки безпечні ліки, які застосовуються в Україні ? // Аптека. – 2007. – № 33. – С. 23.
  7. Канюс С.Н. Головная боль или мигрень? // Укр. Неврол. Журн. – 2007. – № 1. – С. 100-103.
  8. Левин Я.И. Мигрень и ее терапия // Здоров’я України. – 2009. – № 22/1. – С. 48-50.
  9. Максимов В.И. Мировой опыт применения топирамата // Міжнар. Неврол. Журн. – 2011. – № 4. – С. 81-85.
  10. Мищенко Т.С., Кабачный В.И., Кабачная И.В. Мигрень (эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика) // Укр. Вісн. Психоневрол. – 2010. – Т.18, Вип. 2. – С. 26-33.
  11. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Природа коморбидности мигрени и эпилепсии // Неврол. Журн. – 2007. – Т.12, № 5. – С. 36-44.
  12. Федин А.И., Соловьева Э.Ю. Применение топирамата в клинической практике // Журн. Неврол. Психиат. – 2010. – № 11, Вып. 2. – С. 4-9.
  13. Филатова Е.Г. Современные подходы к лечению мигрени // Рус. Мед. Журн. – 2009. – Т. 17, № 4. – С. 256-260.
  14. Akerman S., Goadsby P.J. Topiramate inhibits cortical spreading depression in rat and cat: impact in migraine aura // Neuroreport. – 2005. – V. 16. – P. 1383-1387.?
  15. Akerman S., Goadsby P.J. Topiramate inhibits trigeminovascular activation: an intravital misroscopy study // Brit J Pharmacol. – 2005. – V. 146. – P. 7-14.
  16. American College of Endocrinology Pre-Diabetes Consensus Conference: Part Two // Diabet Care. – 2008. – V. 31. – P. 2222-2229.
  17. Brandes J.I., Super J.B., Dramond M. et al. Topiramate for migraine prevention : a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – V. 291. – P. 965-973.
  18. Bussone G., Diener H.C., Dfeli G. et al. Topiramate 100 mg/day in migraine prevention: a pooled analysis of double-blind randomised controlled trials // Int J Clin Pract. – 2005. – V. 59. – P. 961-968.
  19. Castillo G., Munoz P., Guitera V. et al. Epidemiology of chronic daily headache in the general population // Headache. – 1999. – V. 39. – P. 190-196.
  20. Diener H.C. Flunarizine for migraine prophylaxis // Drug Treatment of Migraine and Other Headaches. – Basel: Karger, 2000. – P. 269-278.
  21. Diener H.C. Hartung E., Chrubasik J. et al. A comparative study of oral acetylsalicylic acid and metoprolol for the prophylactic treatment of migraine. A randomized, controlled, double-blind parallel group phase III study // Cephalalgia. – 2001. – V. 21. – P. 120-128.
  22. Diener H.C., Limmroth V. Prevention migraine: beta blockers and amine agonists: efficacy //Preventive Pharmacology of Headache Disorders. – Oxford: Univ. Press, 2004. – P. 59-67.
  23. Dodick D.W., Freittag F., Banks J. et al. Topiramate versus amitriptyline in migraine prevention: a 26-week, multicnter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group noninferiority trial in adult migraineurs // Clin Ther. – 2009. – V. 31. – P. 542-559.
  24. Durham P.L., Niemann C., Cady R. Repression of stimulated calcitonin gene-related peptide secretion by topiramate // Headache. – 2006. – V. 46. – P. 1291-1295.
  25. Generic medicines – can quality be assured? // Drug Ther Bull. – 1997. – V. 35. – P. 9-11.
  26. Goadsby P.J., Lipton R.B., Ferrari M.D. Migraine: current understanding and treatment // N Eng J Med. – 2002. – V. 346. – P. 257-270.
  27. Goadsby P.J., Hargreaves R. Refractory migraine and chronic migraine: pathophysiological mechanisms // Headache. – 2008. – V. 48. – P. 1399-1406.
  28. Gupta P., Singh S., Gayal V. et al. Low-dose topiramate versus lamotrigine in migraine prophylaxis (the Lotolamp study) // Headache. – 2007. – V. 47. – P. 402-412.
  29. Haskins L.S., Tomaszewski K.J., Crawford P. Patients and physician reactions to generic antiepileptic substitutions in the treatment of epilepsy // Epilepsy Behav. – 2005. – V. 7. – P. 98-105.
  30. Knight Y.E., Barisch F., Kaube H. et al. P/Q-type calcium channel blockade in the PAG facilitates trigeminal nociception: a functional genetic link for migraine? // J Neurosci. – 2002. – V. 22. – P. 213.
  31. Mathew N.T. Antiepileptic drugs in migraine prevention // Headache. – 2001. – V. 41, suppl 1. – P. S18-S24.
  32. Nightingale S.L., Morrison J.C. Generic drugs and the prescribing physician // JAMA. – 1987. – V. 258. – P. 1200-1204.

Полный список литературы, включающий 50 пунктов, находится в редакции.

PHUA/TOP/1013/0002

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2013 Рік

Зміст випуску 6-2, 2013

Зміст випуску 10 (55), 2013

Зміст випуску 5 (50), 2013

Зміст випуску 4 (49), 2013

Зміст випуску 3 (48), 2013

Зміст випуску 1 (46), 2013

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.