Влияние экстракта гинкго билоба на когнитивные нарушения
Когнитивные нарушения в пожилом возрасте представляют одну из первоочередных задач для исследований в области психического здоровья. В многочисленных испытаниях акцентировалось внимание на потенциальной пользе различных ноотропных препаратов, таких как экстракт гинкго билоба (EGb 761®, танакан®) и пирацетам, однако неубедительные результаты часто были обусловлены небольшим объемом выборок или непродолжительным катамнестическим наблюдением. В статье H. Amieva et al. «Ginkgo biloba extract and long-term cognitive decline: a 20-year follow-up population-based study», опубликованной в PLOS ONE Journal (2013; Vol. 8, Issue 1), представлены результаты исследования PAQUID, в котором оценивали взаимосвязь между приемом EGb 761® и когнитивным функционированием у лиц пожилого возраста
на протяжении 20 лет.
Во многих исследованиях, в которых изучали лечение и течение деменции, отмечалась польза различных видов фармакотерапии. В частности, значительное внимание уделялось статинам, подчеркивая их влияние на сосудистый компонент деменции и когнитивных нарушений. Однако результаты этих испытаний противоречивы (Cramer et al., 2008; Rockwood
et al., 2002; Trompet et al., 2010; van Vliet et al., 2009; Wolozin et al., 2007; Zandi et al., 2005). Поскольку нейродегенеративные процессы сопровождаются выраженным стрессом оксидации, антиоксиданты и витамины рассматривались в качестве хороших кандидатов для лечения (Querfurth et al., 2010). Достаточно обнадеживающими, но далеко не окончательными, представляются результаты нескольких исследований о потенциальной пользе витамина E, b-каротина или мультивитаминных добавок (Grodstein et al., 2007; Kang et al., 2006; Kesse-Guyot et al., 2011; Sano et al., 1997).
В ряде наблюдений поднимался вопрос о безопасности витаминов C или E в дозах, превышающих обычные в рационе питания (Bjelakovic et al.,
2007; Galasko et al., 2012; Petersen et al., 2005; Yaffe et al., 2004).
Препараты, назначаемые при ухудшении памяти, например ноотропные средства и вазодилататоры, вероятно, оказывают положительный эффект в профилактике когнитивных нарушений. Во Франции экстракт гинкго билоба присутствует на рынке более 30 лет в качестве препарата для улучшения памяти. Вероятно, экстракт гинкго билоба является самым известным протектором мембран нейронов от свободнорадикальных повреждений, его свойства не исчерпываются лишь антиоксидантным механизмом действия (Rosler et al., 1998). Было показано его влияние на уменьшение агрегации b-амилоида тромбоцитов и токсичности, участие в защите митохондрий и способствование нейрогенезу в гиппокампе (Wu et al., 2006; Luo
et al., 2002; Abdel-Kader et al., 2007; Tchantchou et al., 2007). EGb 761® также продемонстрировал уменьшение вязкости крови и увеличение микроперфузии (Koltringer et al., 1995). В нескольких исследованиях на моделях у крыс при назначении EGb 761® наблюдалось улучшение глутаматергической, дофаминергической и холинергической нейротрансмиссии (Williams et al., 2004; Kehr
et al., 2012; Yoshitake et al., 2010). Следовательно, EGb 761® действительно можно рассматривать как препарат, действие которого направлено на различные мишени.
В последних обзорах и метаанализах рандомизированных контролируемых испытаний сделан вывод, что EGb 761® эффективен в лечении лиц с деменцией, в том числе с болезнью Альцгеймера (БА), сосудистой и смешанной деменцией, в частности, у дементных пациентов с нейропсихиатрическими симптомами (Janssen et al., 2011; Weinmann et al., 2010; Herrschaft et al., 2012; Ihl et al., 2010; Schneider et al., 2005). Что касается профилактики, только в одном обсервационном исследовании когорты женщин пожилого возраста указывался полезный эффект вазодилататоров, в том числе гинкго билоба, на замедление развития деменции (Andrieu et al., 2003).
Однако в двух клинических испытаниях – GEM (Оценка влияния гинкго билоба на память), включавшем 3069 человек в возрасте ≥ 75 лет с легкими когнитивными нарушениями, и GuidAge при участии 2854 человек в возрасте ≥ 70 лет с жалобами на проблемы с памятью не удалось подтвердить эти результаты (DeKosky et al., 2008; Vellas et al., 2012). В данных исследованиях доза гинкго билоба составила 120 мг дважды в день. Препарат не был эффективен в сокращении количества случаев деменции или БА. Однако в обоих испытаниях, как и в других (Dodge et al., 2008), результаты ограничивались деменцией в качестве основного критерия эффективности и сравнительно коротким периодом катамнестического наблюдения (3,5 года в исследовании Dodge,
6,1 года – GEM, 5 лет – GuidAge). Поскольку при БА фаза, предшествующая деменции, длится до нескольких десятков лет, трудно ожидать позитивного эффекта гинкго билоба на частоту возникновения деменции в течение сравнительно короткого периода катамнестического наблюдения 3-6 лет. Поэтому определение взаимосвязи между продолжительным приемом гинкго билоба и когнитивными нарушениями может представлять интерес для того, чтобы более ясно понять пользу такого лечения у лиц пожилого возраста.
Материалы и методы исследования
В исследовании PAQUID все 3777 участников когорты соответствовали критериям для проведения анализа, за исключением пациентов, у которых диагностировали деменцию на момент включения (n = 102), и тех, кто сообщал о приеме EGb 761® и пирацетама в любое время катамнестического наблюдения (n = 63). На три группы были разделены 3612 человек, подпадавших под критерии включения: сообщавшие о приеме EGb 761®; сообщавшие о приеме пирацетама; сообщавшие о приеме EGb 761® или пирацетама.
Исходные характеристики всех групп лечения сравнивались с помощью тестов c2, также проводился соответствующий вариационный анализ. Кроме того, выполнялось сравнение значений по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), IST и шкале визуальной ретенции Бентона (BVRT) на протяжении 20 лет катамнестического наблюдения с помощью линейной модели смешанных эффектов (Laird et al., 1982). Эта модель обладает преимуществом, поскольку учитывает множественные детерминанты у отдельного субъекта. Переменные, относившиеся к приему EGb 761® и пирацетама, принимались как зависимые от времени. Результаты модели выражались как b-коэффициент, который представлял силу эффекта для соответствующего изменения оценок компонента на протяжении периода катамнестического наблюдения, который мог оказывать влияние в группе лечения. В статистической модели проверялись следующие сопутствующие переменные: возраст, пол, уровень образования, баллы по MMSE на момент включения в исследование, депрессивные симптомы (показатели по шкале Центра эпидемиологических исследований депрессии [CES-D], граничный балл – 23 для женщин и 17 для мужчин) и оценка по шкале жалоб на проблемы с памятью на момент включения (Dartigues et al., 1997; Radloff, 1977).
Взаимосвязь между приемом EGb 761® и других психотропных средств (антидепрессанты, бензодиазепины или антипсихотики) оценивали с помощью модели логистической регрессии с адаптацией для сопутствующих переменных, упоминавшихся выше.
Линейную модель смешанных эффектов применяли для того, чтобы сравнить непосредственное снижение оценок когнитивного функционирования в группах лечения EGb 761® и пирацетамом.
Результаты исследования
Из 3612 участников исследования (95,6% всей когорты) 589 (16,3%) человек сообщали о приеме EGb 761® в любое время катамнестического наблюдения, 149 (4,1%) –
пирацетама, 2874 (79,6%) не принимали ни один из препаратов. Количество субъектов, подходивших для анализа, составило около двух третей изучавшейся популяции.
Все группы лечения не отличались по возрасту и количеству принимаемых медикаментов, но значимые различия были отмечены для всех других переменных. Среди субъектов, которые не принимали ни EGb 761®, ни пирацетам, превалировали мужчины с более низким уровнем образования и предъявлявшие меньше жалоб на проблемы с памятью, чем пациенты, принимавшие один из препаратов. Среди применявших EGb 761® по сравнению с участниками группы пирацетама чаще встречались женщины, которые реже сообщали о депрессивных симптомах или предъявляли жалобы на проблемы с памятью. Исходные оценки шкалы MMSE были выше в группе EGb 761®.
Влияние лечения на когнитивные нарушения
Оценки когнитивных нарушений по шкале MMSE снижались в группе пациентов, не принимавших препараты, приблизительно на 0,3 балла между каждым визитом. Значимые различия уровня изменений показателей по шкале MMSE на протяжении 20 лет катамнестического наблюдения отмечались в группах EGb 761® и пирацетама по сравнению с субъектами, которые не принимали медикаменты. Однако направление лечебного эффекта отличалось в двух группах лечения: у лиц, принимавших EGb 761®, наблюдалось более медленное снижение оценок по MMSE по сравнению с группой пациентов, не использовавших препараты, в среднем на 0,5 баллов к каждому визиту (p < 0,0001). В группе пирацетама снижение этих показателей происходило быстрее. Баллы по IST и BVRT в группе EGb 761® значимо не отличались от контрольной, хотя в группе пирацетама они уменьшались в большей степени.
В ходе анализа, проведенного с помощью модели логистической регрессии, адаптированной для одних и тех же переменных, оценивали взаимосвязь между приемом EGb 761® и других психотропных средств (антидепрессанты, бензодиазепины или антипсихотики). Прием EGb 761® ассоциировался со значимо меньшим использованием других психотропных препаратов (отношение шансов 0,72; 95% доверительный интервал 0,57-0,91, p = 0,007). Бета-коэффициенты не изменялись, отражая схожие различия в оценках когнитивных нарушений, которые оставались неизменными после учета приема других психотропных средств.
На следующем этапе с помощью линейной модели смешанных эффектов непосредственно сравнивались группы лечения EGb 761® и пирацетамом. К каждому визиту во время катамнестического наблюдения сила эффекта уменьшения оценок по шкале MMSE медленнее снижалась при приеме EGb 761®. Кроме того, значимые изменения наблюдались не только в оценках по MMSE, но также по двум другим шкалам оценки памяти и плавности речи. Эти данные существенно не изменялись после проверки употребления других психотропных средств.
Обсуждение
Анализ проспективных данных когнитивного функционирования на протяжении 20 лет катамнестического наблюдения продемонстрировал меньшее снижение оценок по шкале MMSE в популяции лиц без деменции при приеме EGb 761® по сравнению с теми, кто не принимал этот препарат. Различие показателей по MMSE к окончанию катамнестического наблюдения составило около 5 баллов, что можно считать статистически и клинически важным. Прием EGb 761® был предиктором сохранения значений по MMSE на пороговом уровне 24 балла (нормальное когнитивное функционирование), что также имеет клиническое значение. Этот эффект представлялся специфичным для EGb 761®, поскольку в группе пирацетама он не был отмечен. В дальнейшем данные указывали, что положительное влияние EGb 761® на когнитивные нарушения не являлось артефактом в результате более высокой мотивации принимать препарат у субъектов с жалобами на проблемы с памятью.
На первый взгляд, эти сведения не совпадают с данными таких испытаний, как GEM и GuidAge, в которых сообщалось об отсутствии влияния EGb 761® на риск возникновения деменции, где авторы пришли к определенному выводу, что гинкго билоба неэффективен для профилактики БА (Schneider, 2012). Однако, как сообщили H. Amieva et al., результаты нельзя назвать противоречивыми по следующим причинам. Во-первых, в упомянутые исследования были включены волонтеры, мотивированные для участия в клинических испытаниях препаратов, которые могут помочь сохранить память. Такой предубежденный отбор участников указывал на вероятное включение в наблюдение лиц с проблемами памяти. Это подтверждается тем, что в исследовании GEM деменция развилась у 17% пациентов на протяжении сравнительно короткого времени катамнестического наблюдения, то есть у многих участников отмечалась доклиническая стадия деменции. Во-вторых, во многих других исследованиях было показано, что развитие когнитивных нарушений у лиц без деменции является медленным процессом. По этой причине короткого периода катамнестического наблюдения может быть недостаточно для оценки влияния как фармакологических, так и нефармакологических интервенций на когнитивные нарушения. Как заключили авторы испытания, только прием EGb 761® имел клиническое значение после нескольких лет его применения, и продолжительность исследования была большей, чем GEM и GuidAge.
Предыдущие данные исследования PAQUID указывали на то, что прием EGb 761® может повышать вероятность выживания в популяции лиц пожилого возраста (Dartigues
et al., 2007). Поскольку возраст является ведущим фактором риска развития деменции, более продолжительный период выживания и влияние EGb 761® на когнитивные нарушения могут быть положительными эффектами препарата. Кроме того, EGb 761® может оказывать симптоматический эффект на когнитивное функционирование, а не модифицирующее влияние на нейродегенеративные процессы. Эта гипотеза поддерживается данными многих исследований, согласно которым гинкго билоба улучшает когнитивное функционирование у пациентов с БА, и этот эффект схож с таковым ингибиторов холинэстеразы.
Альтернативное объяснение полученных исследователями данных, свидетельствующих о меньшем ухудшении когнитивных нарушений у лиц при приеме EGb 761® по сравнению с теми, кто получал пирацетам, состоит в том, что использование пирацетама ассоциировалось с более частым приемом других психотропных средств. Действительно, в группе EGb 761® значимо реже принимали антидепрессанты, бензодиазепины и антипсихотики. Учитывая влияние побочных эффектов на когнитивные функции при хроническом приеме психотропных средств, возможно, что опосредованное действие
EGb 761® на когнитивное функционирование было обусловлено меньшим применением других психотропных препаратов (Bierman et al., 2007; Paterniti et al., 2002). Когда прием психотропных средств был учтен в качестве сопутствующего фактора в статистической модели, различия между группами сохранялись, указывая на меньшее снижение оценок по MMSE в группе EGb 761®, что не указывает на то, что различия связаны только с приемом психотропных средств.
Выводы
Несмотря на то, что некоторые положения проведенного исследования остаются неясными, в частности, невозможно было проверить серьезное увеличение когнитивных нарушений в группе пирацетама или вероятную зависимость эффекта EGb 761® от дозы, авторы сделали вывод, что полученные результаты продемонстрировали положительное влияние EGb 761® на когнитивные нарушения в течение длительного времени у лиц пожилого возраста без деменции. Этот эффект может быть специфичным для EGb 761®, поскольку при приеме пирацетама таковой не наблюдался.
Подготовил Станислав Костюченко
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
