Розділи:
Клінічні дослідження
Рисперидон у лікуванні симптомів розладу соціальної поведінки у дітей з аутизмом
Первазивні розлади розвитку (ПРР) – це група нейропсихічних розладів, серед яких аутичний розлад, синдром Аспергера, дезінтегративний розлад дитячого віку, синдром Ретта та інші некласифіковані ПРР. Дані патології характеризуються атиповим розладом у соціальній, комунікативній та поведінковій сферах. Наразі не існує фармакологічного втручання, що впливало б на конкретні симптоми, властиві ПРР. Проте досягнуто деяких успіхів у пом’якшенні поведінкових розладів, пов’язаних з цими патологіями. У статті S. Shea et al. «Risperidone in the treatment of disruptive behavioral symptoms in children with autistic and other pervasive developmental disorders», опублікованій в журналі Pediatrics (2004; 114: е634), представлені результати дослідження ефективності та безпеки рисперидону в лікуванні симптомів розладу соціальної поведінки у дітей із ПРР.
Дані розлади характеризуються серйозними первазивними недоліками у різних сферах розвитку (DSM-IV, 1994). Зокрема, це навички взаємної соціальної взаємодії, комунікативні навички або наявність стереотипної поведінки, інтересів та діяльності. Діти з ПРР можуть демонструвати складну поведінку, зокрема агресію, гіперактивність, неуважність, імпульсивність, стереотипні дії, крики і самопошкодження. Така поведінка нерідко заважає як у шкільному, так і в родинному житті, на додачу, вона стає на заваді щастю та успіхам дитини, а також добробуту її опікунів.
Початок ПРР зазвичай спостерігається у перші роки життя. Наразі повідомляється про частоту виникнення розладу у 63 з 10 тис. дітей (Chakrabarti, Fombonne, 2001). Попри те що ці розлади найчастіше пов’язуються з розумовою відсталістю, риси розвитку та поведінки, характерні для ПРР, є чіткими і не відображають самий лише рівень розвитку (Campbell, Shay, 1995; Volkmar, 1996). Починаючи з 1960 р., було опубліковано низку досліджень, в яких показано, що кращого контролю над поведінковими симптомами можна досягти завдяки використанню традиційних нейролептиків, як, наприклад, антагоніст рецепторів дофаміну галоперидол (Posey, McDougle, 2000). Їхнє застосування обмежене частим виникненням дискінезій та інших екстрапірамідних побічних ефектів. Не дивно, що з появою наприкінці 1980-1990 рр. перших даних про безпеку та ефективність винайдених атипових антипсихотиків інтерес до їхнього використання при ПРР почав зростати.
Рисперидон – антгоніст рецепторів дофаміну (D2) й серотоніну (5HT2A та ін.) (Janssen et al., 1988; Leysen et al., 1988). Рисперидон, особливо у низьких дозах, показав відносну відсутність екстрапірамідних симптомів (ЕПС), які обмежували застосування традиційних нейролептиків (Owens, 1994). Було проведено ряд відкритих досліджень для вивчення ефекту рисперидону у дітей із ПРР (Casaer, 1994; Fisman, 1996; Findling et al., 1997; Nicolson, 1998; Zuddas, 2000; Masi, 2001; Malone, 2002). Попередні результати цих досліджень дозволили припустити, що препарат є безпечним та ефективним у зменшенні поведінкових симптомів у цій популяції пацієнтів. Однак для підтвердження даних були потрібні більш ретельні спостереження. Так, було проведене дослідження для критичної оцінки ефективності та безпеки рисперидону в лікуванні поведінкових симптомів у дітей із ПРР.
Матеріали та методи дослідження
Це було 8-тижневе рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове дослідження з паралельними групами, розроблене для оцінки ефективності та безпеки рисперидону порівняно із плацебо в терапії симптомів порушення соціальної поведінки у дітей із ПРР. Суб’єкти відвідували клініку сім разів: на початку (скринінговий візит) та в кінці 1, 2, 3, 5, 7, 8-го тижнів лікування.
Фізично здорові амбулаторні пацієнти чоловічої та жіночої статі віком 5-12 років включно могли брати участь у дослідженні, за умови, що їм був поставлений діагноз ПРР за DSM-IV (вісь І), а їхній загальний показник за рейтинговою шкалою аутизму дитячого віку (CARS) становив ≥ 30 з/без затримки розумового розвитку (Schopler et al., 1980, 1986). Були виключені суб’єкти з шизофренією, іншими психотичними розладами, клінічно релевантними неневрологічними захворюваннями, клінічно значимими змінами лабораторних показників або розладом з наявністю судом, для лікування яких вони приймали більш ніж один протисудомний препарат, або якщо за останні 3 місяці в них були судоми. На додачу, були виключені особи з гіперчутливістю до нейролептиків, пізньою дискінезією, нейролептичним злоякісним синдромом, алкогольною або наркотичною залежністю або ВІЧ-інфекцією в анамнезі. До дослідження також не увійшли суб’єкти, які приймали рисперидон останні 3 місяці і раніше демонстрували відсутність відповіді або інтолерантність до нього, чи застосовували заборонені препарати.
Після скринінгового візиту пацієнти, відібрані для участі в дослідженні, були рандомізовані (1 : 1) для отримання рисперидону або плацебо подвійним сліпим методом. Оральний розчин рисперидону або плацебо (1,0 мг/мл) призначали на 1-2 дні лікування вранці у дозі 0,01 мг/кг/добу, на 3-й день її підвищували до 0,02 мг/кг/добу. Залежно від терапевтичної відповіді, на 8-й день дозу можна було підвищити з максимальної на 0,02 мг/кг/добу. Після цього її можна було щотижнево коригувати на розсуд спеціаліста шляхом підвищення/зниження у кількості не більше 0,02 мг/кг/добу. Максимально дозволена доза складала 0,06 мг/кг/добу. У разі виникнення сонливості, досліджуваний препарат застосовували один раз на добу увечері або ділили загальну добову дозу і давали її вранці та ввечері.
На момент початку дослідження пацієнти мали припинити прийом препаратів, які застосовувалися для лікування ЕПС. Однак під час дослідження дозволялося розпочати прийом антихолінергічних засобів для терапії ЕПС, що виникали, після оцінювання за рейтинговою шкалою екстрапірамідних симптомів (ESRS). Заборонені препарати включали будь-які антипсихотики, окрім досліджуваного, антидепресанти, літій, a2-антагоністи, клонідін, гуанфацин, інгібітори холінестерази, психостимулятори та налтрексон. Дозволялося приймати один протиепілептичний препарат та/чи засоби для лікування безсоння або тривожності лише у випадку, якщо суб’єкт вже приймав їх у стабільній дозі упродовж 30 днів до залучення у дослідження. Такі самі обмеження накладалися на застосування психотерапевтичного втручання у поведінку. Препарати для лікування раніше встановлених органічних розладів були дозволені, якщо пацієнт дотримувався постійної дози та графіку прийому.
Критерії оцінки
Оцінка ефективності, яка проводилася під час кожного візиту в клініку, включала шкалу аутистичної поведінки (АВС), вихідну версію шкали дитячої поведінки Нізонгера (N-CBRF), візуальну аналогову шкалу (ВАШ) та змінену шкалу загального клінічного враження (CGI-C) (Aman et al., 1985; Tasse et al., 1996). Під час кожного візиту визначали безпеку, а саме побічні ефекти, основні ознаки життєдіяльності та масу тіла. На додачу, під час кожного візиту лікар оцінював наявність та тяжкість ЕПС за допомогою ESRS (Chouinard et al., 1980).
На вихідному рівні й наприкінці лікування виконували кардіограму в 12 відведеннях та рутинні біохімічні аналізи, вивчали гематологічні показники та аналіз сечі.
Статистичний аналіз
Первинною популяцією для оцінки безпеки були усі рандомізовані суб’єкти, які отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату. Первинною популяцією для визначення ефективності була популяція ITT – усі рандомізовані суб’єкти, що приймали, як мінімум, одну дозу досліджуваного препарату, і в яких після вихідного рівня ефективність оцінювали щонайменше ще один раз. Первинним параметром ефективності була зміна симптому дратівливості з вихідного рівня до кінцевої точки дослідження (тобто останнього спостереження), яку визначали за 15-пунктовою підшкалою дратівливості АВС. Ця підшкала включала такі пункти, як «самопошкодження», «агресія до інших пацієнтів і персоналу», «спалахи гніву», «дратівливість», «пригнічений настрій» та «недоречні крики й плач» (Aman, Singh, 1986). До параметрів вторинної ефективності увійшли зміни з вихідного рівня до кінцевої точки за іншими 4 підшкалами АВС, 6 підшкалами N-CBRF, ВАШ та CGI-C. Усі зміни з вихідного рівня за підшкалами АВС, N-CBRF та ВАШ були розглянуті за допомогою аналізу коваріації з використанням моделей умов лікування, центру та вихідного показника. Було також проведено аналіз респондерів (пацієнтів, у яких досягнутий лікувальний ефект). Респондерів визначали як тих, у кого спостерігалося зниження на ≥ 50% з вихідного рівня принаймні за 2 з 5 підшкал АВС, при цьому інші підшкали не повинні були демонструвати ≥ 10% підвищення. Для порівняння показників відповіді між групами рисперидону та плацебо використовували тест Кокрана – Мантеля – Гензеля, контрольний для дослідницького центру; його застосовували також для порівняння значень за шкалою CGI-C. Швидкість серцебиття, систолічний та діастолічний артеріальний тиск та вагу аналізували за допомогою аналізу варіації. Зміну показників рейтингової шкали екстрапірамідної симптоматики вивчали за допомогою тесту Кокрана – Мантеля – Гензеля з модифікованим ридіт-рангом (тест ван Елтерена). Для повідомлення про інші результати безпеки використовували описову статистику. Всі тести інтерпретували на 5% рівні значимості (двосторонній) без коригування для багаторазового тестування.
Результати дослідження
Загалом 80 суб’єктів у 7 дослідницьких центрах відповідали критеріям включення і були залучені до цього спостереження. З них 41 особу рандомізували для отримання рисперидону, а 30 – плацебо. Один пацієнт з групи рисперидону не отримав жодного досліджуваного препарату і не був оцінений на вихідному рівні. Отже до популяції, що почала проходити лікування, було включено 79 суб’єктів. Окрім того, оскільки для 1 особи у кожній групі не було зафіксовано даних ефективності після вихідного рівня, 77 суб’єктів (39 у групі рисперидону, 38 – плацебо) увійшли до популяції ITT-ефективності, тобто первинної оцінки безпеки.
Демографічні та вихідні дані суб’єктів груп рисперидону і плацебо в ITT-популяції були однаковими. Середній вік учасників становив 7,5 років, більш як три чверті з них були чоловічої статі. Пацієнти в основному жили зі своїми батьками (88,6%). Більш як половина (55,7%) всіх учасників підпадали під категорію «тяжкий аутизм» за CARS. Згідно з DSM-IV, що видане пізніше за CARS і є менш всеохоплюючою діагностичною системою, 69% суб’єктів мали діагноз «аутичний розлад». Так, 23 з 40 пацієнтів з групи рисперидону та 25 з 39 – плацебо пройшли стандартний тест IQ; 15 (65,2%) осіб у першій групі та 12 (48,0%) в останній мали розумове відставання, від незначного до помірного. Окрім того, 17 суб’єктів (8 у групі рисперидону, 9 – плацебо), чиї інтелектуальні здібності заважали проведенню стандартних тестів IQ, пройшли інше когнітивне тестування за міжнародною шкалою дії Лейтер або прогресивними матрицями Равена. Ці діти, ймовірно, могли підпадати під категорію від помірного до серйозного ступенів розумового відставання. Загалом 59 (75%) пацієнтів мали поточні проблеми зі станом здоров’я, в основному захворювання ЛОР-органів та очей, шлунково-кишкового тракту, дерматологічні хвороби, розлади сечостатевої системи, респіраторного тракту або алергічні/імунологічні аномалії. Восьмитижневе дослідження завершили 72 (91,1%) суб’єктів. Передчасно вибули 7 (8,9%) дітей; з них 2 було рандомізовано для лікування рисперидоном, а 5 – для прийому плацебо. Серед пацієнтів, яким призначили рисперидон, один припинив свою участь через побічну дію (результат випадкового передозування на 2-й день), ще один – через недостатню відповідь. Серед тих, хто приймав плацебо, один вибув з дослідження у зв’язку із побічними явищами (випадкове передозування препарату на 16-й день), 2 – недостатньою відповіддю, а 2 відмовилися від участі у ньому.
Суб’єкти отримували подвійне сліпе лікування плацебо протягом 7-63 днів (у середньому 49,6 дня), а рисперидоном – 2-62 днів (у середньому 52,7 дня). Середня добова доза рисперидону, застосовувана упродовж періоду терапії, який включав мінімум один тиждень періоду титрування, була 1,17 мг; середнє дозування – 0,04 мг/кг/добу. В кінцевій точці дослідження середня добова доза рисперидону становила 1,48 мг, а середнє дозування – 0,05 мг/кг. У групі рисперидону більшість суб’єктів (n = 37) почали прийом рисперидону за схемою один раз на добу вранці; 8 з них залишалися на цій схемі до кінця випробування. Для решти 29 пацієнтів режим дозування змінили (14 суб’єктів перейшли на вечірній прийом препарату, а 15 – двічі на день) головним чином через сонливість.
Загалом 62 (78,5%) особи отримали принаймні один супутній препарат протягом спостереження. У групі рисперидону більше пацієнтів, ніж у групі плацебо, приймали супутні засоби для лікування інших медичних станів: 36 (90%) та 26 (66,7%) відповідно. Найчастіше застосовувалися такі препарати, як анальгетики (37,5 і 17,9% відповідно), засоби від кашлю та застуди (25 і 10,3% відповідно), антибіотики (12,5 й 12,8% відповідно) та засоби від астми (15 і 10% відповідно). Заспокійливі/снодійні препарати призначали 11 (27,5%) суб’єктам з групи рисперидону та 9 (23,1%) – плацебо за необхідності для зменшення тривожності під час лабораторних аналізів. Антихолінергічні засоби застосовували 3 (7,5%) пацієнти у групі рисперидону та 1 (2,6%) – плацебо для лікування ЕПС, що виникали час від часу.
Результати ефективності
Середні вихідні показники за підшкалою дратівливості АВС, що було первинним параметром ефективності, у двох групах були співставними: 18,9 та 21,2 для суб’єктів, яких лікували рисперидоном та плацебо відповідно (табл. 1).
 |
З кожним наступним візитом середні показники в обох групах знижувалися порівняно з вихідним рівнем; однак середнє зменшення в групі рисперидону постійно було більш значним, ніж у такій плацебо. Різниця цих середніх знижень під час кожного візиту була статистично значимою (р ≤ 0,05) з 2-го по 8-й тижні лікування (р ≤ 0,001). У кінцевій точці дослідження середнє зниження показнику дратівливості з вихідного рівня, яке спостерігалося у пацієнтів групи рисперидону, майже вдвічі перевищувало таке в групі плацебо: -12,1 і -6,5 відповідно (р ≤ 0,001). У кінцевій точці дослідження суб’єкти, яких лікували рисперидоном, показали зменшення дратівливості на 64% відносно вихідного рівня порівняно зі зменшенням на 30,7% у групі плацебо.
Такий самий зразок відповіді спостерігався, коли аналіз у підгрупі показників за підшкалою дратівливості був проведений серед 54 дітей (26 у групі рисперидону, 28 – плацебо), що мали діагноз аутичного розладу. Середні вихідні значення становили 20,6 ± 8,1 та 21,6 ± 10,2 для суб’єктів з аутизмом, яких лікували рисперидоном та плацебо, відповідно. Різниця між показниками середнього зниження була статистично значимою на користь рисперидону, починаючи з 2-го тижня терапії (р ≤ 0,05). У кінцевій точці дослідження середнє зменшення показників дратівливості з вихідного рівня було -13,5 ± 5,2 та -7,5 ± 7,6 для осіб із аутизмом, які приймали рисперидон та плацебо, відповідно (р ≤ 0,01), що являє собою покращення на 65,5 та 34,7% відповідно порівняно з вихідним рівнем. У кінцевій точці терапії суб’єкти, яких лікували рисперидоном, також продемонстрували значно більші зміни з вихідного рівня за іншими 4 підшкалами АВС (р ≤ 0,05). Найбільшу різницю було відмічено для підшкал гіперактивності/неслухняності, за якими пацієнти групи рисперидону досягли зниження середнього значення на 14,9, а при прийомі плацебо – на 7,4 (р ≤ 0,001). Порівняно з 15 (39,5%) суб’єктами, що застосовували плацебо, 27 (69,2%) із групи рисперидону визначалися як респондери (р ≤ 0,01).
Пацієнти, які приймали рисперидон, також демонстрували більш значне покращення показників порівняно з вихідним рівнем за підшкалою видів нетипової поведінки N-CBRF: середнє зниження у кінцевій точці дослідження 10,4 проти 6,6 для суб’єктів, яких лікували плацебо (р ≤ 0,01).
Пацієнти групи рисперидону показали статистично значиме зниження показника за підшкалами нев-певненості/тривожності (р = 0,039), гіперактивності (р = 0,035) та надмірної чутливості (р = 0,038) N-CBRF. Більш значне зниження спостерігалося за підшкалами самопошкодження/стереотипної поведінки та самоізоляції/демонстративної поведінки; однак різниця між групами лікування не була статистично значимою.
Для усіх суб’єктів найчастішими та найбільш несприятливими симптомами були агресія (23,4%), спалахи гніву/негативний настрій (18,2%), які оцінено за шкалою ВАШ. У кінцевій точці дослідження середній показник ВАШ найбільш несприятливого симптому знизився (покращився) в середньому на 38,4 у групі рисперидону та приблизно на 26,2 у пацієнтів, що приймали плацебо. Як за 5 підшкалами ABC та проблемного поводження, невпевненості/тривожності, гіперактивності та надмірної чутливості N-CBRF, покращення середньої оцінки за ВАШ (р ≤ 0,05) було значно вищим при лікуванні рисперидоном. Порівняно з групою плацебо удвічі більше суб’єктів, які приймали рисперидон, продемонстрували клінічне покращення свого стану в кінцевій точці за шкалою CGI-C: 34 (87,2%) проти 15 (39,5%) відповідно. Утричі більше пацієнтів групи рисперидону порівняно з плацебо були оцінені як такі, чий стан дуже покращився або надзвичайно покращився: 21 (54%) проти 7 (18%) відповідно (р < 0,001). Статистично значима різниця показників за CGI-C між суб’єктами з груп рисперидону та плацебо була очевидною з кожним візитом (р ≤ 0,05).
Переносимість та безпека
Рисперидон при середньому дозуванні 0,04 мг/кг/добу добре переносився дітьми, які брали участь у дослідженні. Суб’єкти, яких лікували препаратом, найчастіше скаржилися на такі побічні явища, як сонливість (72,5%), інфекція верхніх дихальних шляхів (37,5%), риніт (27,5%) та підвищений апетит (22,5%) (табл. 2). У пацієнтів, що приймали плацебо, в основному виникали агресивні реакції (20,5%), висока температура (17,9%), інфекція верхніх дихальних шляхів (15,4%), безсоння (15,4%), блювання (15,4%), діарея (15,4%) й емоційна лабільність (15,4%).
 |
Більшість побічних ефектів були незначного ступеня тяжкості. Лише у 5 (12,5%) суб’єктів із групи рисперидону виникли побічні симптоми, які віднесли до категорії серйозних та пов’язаних із досліджуваним препаратом: один випадок гіперкінезії та сонливості та по одному – підвищення ваги, сонливості, агресивної реакції з порушенням концентрації та екстрапірамідних розладів внаслідок випадкового передозування. У 2 (5,1%) осіб, що приймали плацебо, виникли серйозні явища, які вважалися пов’язаними з рисперидоном: один випадок безсоння та запалих очей і 2 – випадкового передозування препарату. Двоє суб’єктів припинили свою участь у дослідженні через побічні реакції: один випадок екстрапірамідного розладу внаслідок випадкового передозування в групі рисперидону і один – у групі плацебо. Обидва випадки було відкореговано без залишкових ефектів.
У 29 (72,5%) пацієнтів із групи рисперидону та 3 (7,7%), що приймали плацебо, під час дослідження виникла сонливість, перший випадок траплявся в середньому через 8 і 15 днів відповідно. З 29 суб’єктів із групи рисперидону сонливість було відкореговано у 18 з 20 осіб, яким схему дозування змінили на прийом один раз на добу увечері або двічі на день. Сонливість зникла також у 2 дітей, яким знизили дозу, та в 5 з 7 суб’єктів без зміни дози.
Отже загалом сонливість вдалося відкоригувати у 86,2% (25 з 29) осіб, що приймали рисперидон, в яких це явище виникало. Аналіз підгрупи серед суб’єктів з/без сонливості, яким було призначено рисперидон, також показав покращення за підшкалою дратівливості АВС; це дозволяє припустити, що позитивна дія рисперидону на результат первинної ефективності не залежить від сонливості.
У кінцевій точці дослідження швидкість пульсу зросла з вихідного рівня в середньому на 8,9 уд./хв. у суб’єктів із групи рисперидону порівняно з середнім зниженням 0,6 уд./хв. в осіб із групи плацебо. У групі рисперидону повідомлено про 5 випадків тахікардії, від незначної до помірної; один із них було відкориговано до кінця дослідження.
Зміни з вихідного рівня в електрокардіограмі виявилися клінічно значимими для одного суб’єкта в групі рисперидону; вони включали тахікардію та можливу незначну аномалію провідності. На додачу, у кінцевій точці дослідження систолічний артеріальний тиск підвищився в середньому на 4,0 мм рт. ст. серед дітей, що приймали рисперидон, порівняно з середнім зниженням на 0,7 мм рт. ст. у суб’єктів із групи плацебо. Жоден із випадків підвищення систолічного тиску не вважався клінічно значимим. У процесі дослідження пацієнти, яким було призначено рисперидон, набрали в середньому 2,7 кг порівняно з таким на 1,0 кг у суб’єктів групи плацебо (р ≤ 0,001).
Значимої різниці відносно загальних показників за шкалою ESRS після вихідного рівня між групами не спостерігалося. Загальне середнє значення було в діапазоні 0,2-0,9 у групі рисперидону та 0,3-1,1 – плацебо. Про ЕПС як небажані явища повідомлялося в 11 (27,5%) суб’єктів, яких лікували рисперидоном, та в 5 (12,8%) – плацебо. Серед пацієнтів групи рисперидону найчастішими ЕПС були тремор (4 випадки), екстрапірамідний розлад і гіпокінезія (по 2 випадки кожного); 6 випадків ЕПС, які виникли у 5 осіб із групи плацебо, включали виникнення пізньої дискінезії, аномалій ходи, атаксії, дискінезії, гіпертонії та мимовільних м’язових скорочень. Більшість явищ були незначними й тимчасовими і не вимагали втручання. Два суб’єкти при прийомі рисперидону та один у групі плацебо отримували препарати для лікування ЕПС; в усіх 3 випадках ЕПС зникли до кінця дослідження. Нарешті, в більшості пацієнтів гематологічні, біохімічні параметри і аналіз сечі залишалися у межах норми. Значної різниці між результатами лабораторних аналізів в обох групах лікування не спостерігалося.
Обговорення
Це дослідження підтвердило результати низки невеликих відкритих спостережень та нещодавно завершеного подвійного сліпого дослідження, проведеного дослідницькими підрозділами педіатричної психофармакології мережі аутизму (McDougle et al., 2000). Так, рисперидон виявився ефективним засобом для пом’якшення багатьох поведінкових симптомів, пов’язаних із ПРР у дітей. За шкалами ABC, N-CBRF та ВАШ рисперидон був набагато ефективнішим, ніж плацебо, у зниженні дратівливості, гіперактивності/неслухняності, недоречного мовлення, апатії/соціального відчуження, стереотипної поведінки, проблем із поводженням, невпевненості/тривожності, надмірної чутливості та симптому, визначеного як найбільш несприятливого. Окрім того, згідно з CGI-C, у значно більшої кількості суб’єктів із групи рисперидону було відзначене клінічне покращення. Попри те, що середня різниця у зміні показників на вихідному рівні та в кінцевій точці дослідження не була статистично значимою, пацієнти, що приймали рисперидон, послідовно досягали покращення порівняно з такими групи плацебо за кожною з інших підшкал, використаних у дослідженні.
На основі первинного результату ефективності (середня зміна за підшкалою дратівливості АВС) рисперидон демонстрував значно більшу ефективність, ніж плацебо, під час кожного візиту, починаючи з другої оцінки після рандомізації на 2-му тижні лікування. У кінцевій точці дослідження в групі рисперидону показник за підшкалою дратівливості покращився на 64% з вихідного рівня, що майже вдвічі більше, ніж у групі плацебо. Такі ж результати спостерігалися у підгрупі аутичних суб’єктів. Покращення показника дратівливості порівняно з вихідним рівнем у дітей та підлітків із аутизмом, яких рандомізували для отримання рисперидону, складало 66%, тоді як в групі плацебо – 35%. Про такі самі результати нещодавно повідомлялося у 101 дитини, чий середній вік становив 8,8 року і яким було поставлено діагноз аутичного розладу, що супроводжувався значними спалахами гніву, агресією або самопошкодженням. Ці діти взяли участь у 8-тижневому рандомізованому подвійному сліпому контрольованому плацебо дослідженні педіатричної психофармакології мережі аутизму (2002). Так, суб’єкти, яких лікували рисперидоном, показали покращення середнього показника дратівливості порівняно з вихідним рівнем на 57%, тоді як у групі плацебо – на 14% (р < 0,001). Результати цього дослідження підтримують ефективність рисперидону у пом’якшенні деяких симптомів порушення соціальної поведінки у дітей із аутизмом та іншими ПРР. Головним обмеженням дослідження була відносно коротка тривалість лікування.
Терапія рисперидоном загалом переносилася добре: лише один пацієнт із групи рисперидону припинив спостереження через побічні явища, що були викликані випадковим передозуванням досліджуваного препарату, від якого суб’єкт повністю одужав. У більшості випадків при прийомі рисперидону відзначалася сонливість, однак у 86% її вдалося відкоригувати. Сонливість минала спонтанно або за допомогою зниження дози чи зміни схеми дозування. Цікаво, що наявність сонливості не впливала на покращення показника дратівливості, що було первинним параметром ефективності.
Упродовж 8 тижнів лікування у суб’єктів із групи рисперидону підвищилася швидкість пульсу, у 5 з них було повідомлено про тахікардію, від незначної до помірної.
В одному випадку тахікардія минула. На додачу, в одного пацієнта з групи рисперидону було повідомлено про можливу незначну аномалію провідності (на відведенні V1), яку охарактеризували як клінічно значиму. У групі рисперидону спостерігалося також невелике, але клінічно значиме підвищення систолічного артеріального тиску, хоча жоден з цих випадків не вважали клінічно значимим. Ці незначні підвищення швидкості серцебиття та артеріального тиску, які виникали у пацієнтів при прийомі рисперидону, на відміну від групи плацебо, не спостерігалися у недавньому контрольованому дослідженні у дітей із аутичним розладом, і їхня ймовірна значимість невідома.
Значимої різниці між тижневими загальними показниками ESRS у групах рисперидону та плацебо не спостерігалося в жодному розглянутому вище дослідженні. Попри те що принаймні один із ЕПС частіше виникав у пацієнтів, які приймали рисперидон, порівняно з групою плацебо, більшість симптомів оцінювалися як незначні та тимчасові і не вимагали втручання. У суб’єктів, що все ж отримали терапію, явища були успішно відкориговані. У дітей, які приймали рисперидон, не повідомлялося про жоден випадок пізньої дискінезії. Необхідні більш довготривалі дослідження для спостереження за ЕПС та іншими результатами безпеки.
Окрім того, суб’єкти, яким було призначено рисперидон, набрали в середньому 2,7 кг порівняно з підвищенням ваги на 1,0 кг в групі плацебо. Такий саме діапазон набору ваги спостерігався у дослідженні педіатричної психофармакології мережі аутизму. Більш довготривалі дослідження застосування рисперидону у дітей тривалістю до одного року продемонстрували, що збільшення маси тіла є більш вираженим упродовж перших місяців лікування (Turgay et al., 2002). Тим не менш, для запобігання або зниження можливого підвищення ваги дітям із ПРР, яким призначений курс рисперидону, слід дотримуватися дієти та займатися фізичною активністю.
Висновки
Розчин рисперидону в середній дозі 0,04 мг/кг/добу (1,17 мг/добу) був ефективним та добре переносився при лікуванні поведінкових симптомів, зокрема агресії, у дітей віком 5-12 років з ПРР, яких оцінено за підшкалами АВС (дратівливість, гіперактивність/неслухняність, недоречне мовлення, апатія/соціальне відчуження, стереотипна поведінка) та N-CBRF (проблеми поводження, гіперактивності, невпевненості/тривожності та надмірної чутливості). Більшість побічних симптомів минали самостійно або успішно коригувалися за допомогою зміни в дозуванні препарату. Позитивні результати ефективності, досягнуті при застосуванні рисперидону, відкривають нові перспективи в лікуванні поведінкових симптомів, що виникають у дітей із ПРР.
Підготувала Ірина Сидоренко
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
