Новое в эпилептологии

Рубрику ведет: Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Прежде чем продолжить тему отмены ПЭП, о которой шла речь в предыдущем номере, хотелось бы отметить, что материал, опубликованный в «НейроNEWS» № 7 за 2013 г., о синдроме идиопатической гемиконвульсивной гемиплегии и эпилепсии (IHHE) и эпилептическом синдроме, связанном с фебрильной инфекцией (FIRES), вызвал живейший интерес и дискуссию среди коллег. В Украине есть группа специалистов во главе с профессором С.К. Евтушенко, которые уже имеют опыт и публикации о данных синдромах. Это в очередной раз доказывает, что у нас достойный уровень медицины.

Итак, вернемся к рекомендациям LICE по отмене антиэпилептической терапии (Epilepsia 2013; 54 (Suppl 7): 2-12).

Помимо уже представленных ранее, возникает следующий важный вопрос: является ли возраст начала заболевания фактором, влияющим на решение прекратить или продолжить лечение?

Возраст дебюта припадков оценивался в 41 исследовании и в 18 из них был определен как фактор, воздействующий на повышение риска возврата припадков. Однако только в шести испытаниях данные были подтверждены в ходе мультивариативного анализа. Чем старше происходит дебют, тем выше риск возникновения приступов снова. Необходимо отметить, что эти данные приобретают значимость только в сочетании с наличием замедлений на ЭЭГ.

В исследовании группы 264 детей, находившихся в ремиссии, дебют в возрасте старше 12 лет определялся как независимый предиктор возврата припадков. Дебют старше 4 лет был связан с повышенным риском возникновения приступов вновь у 191 ребенка, пребывавшего в ремиссии, как минимум, 2 года. В расширенном исследовании, проведенном Бергом и Шиннаром, также выявлен более высокий риск возврата эпилептических припадков у пациентов с дебютом эпилепсии во взрослом возрасте по сравнению с таковым в детском. Эти данные дают возможность предположить, что эпилептические синдромы, дебютирующие в поздний детский и подростковый период, повышают риск повторного появления приступов вследствие отмены терапии даже после длительного периода ремиссии.

Рекомендации LICE: возраст дебюта эпилепсии должен оцениваться совместно с другими факторами при принятии решения относительно отмены или продолжения терапии; более поздний возраст дебюта эпилепсии не должен влиять на решение специалиста об отмене лечения, за исключением случаев наличия других негативных прогностических предикторов.

Далее встает следующий вопрос: важен ли пол?

Из 27 исследований, посвященных оценке влияния пола на риск возврата припадков, в четырех выявили повышенный риск, связанный с женским полом. В одном из испытаний вероятность появления приступов вновь у девочек составила 48%, у мальчиков – 28%.

Рекомендации LICE: несмотря на то, что женщины имеют более высокий риск возврата припадков, этот факт не должен влиять на решение врача отменить антиэпилептическую терапию, за исключением случаев присутствия других факторов (то есть эпилептического синдрома и т. д.).

Можно ли отменять антиэпилептическую терапию у пациентов с семейным анамнезом эпилепсии?

Семейный анамнез эпилепсии изучали в 33 исследованиях (в основном у детей). Повышенный риск возврата припадков после отмены лечения отмечался только в пяти. Системную оценку этого риска провели Шиннар и коллеги (1994), определив, что вероятность возобновления приступов после прекращения терапии у пациентов с позитивным семейным анамнезом в три раза выше, чем с негативным.

Рекомендации LICE: позитивный семейный анамнез по эпилепсии не должен быть противопоказанием при отмене приема ПЭП, однако все прочие факторы риска необходимо всесторонне изучить, прежде чем принимать окончательное решение.

А можно ли отменять антиэпилептическую терапию у пациентов с фебрильными припадками?

Изучению этого вопроса были посвящены 18 исследований, и только в шести определили, что этот фактор значительно повышает риск возврата припадков после отмены терапии ПЭП. Мультивариативный анализ, проведенный Рамос-Лизаной в 2010 г., показал двукратное увеличение риска возврата повторного появления приступов после прекращения приема ПЭП у больных, в анамнезе, которых были фебрильные припадки.

Рекомендации LICE: наличие фебрильных припадков в анамнезе не должно быть противопоказанием к отмене антиэпилептической терапии.

Помимо прочего, возникает вопрос, можно ли отменять лечение ПЭП у пациентов с некоторыми эпилептическими синдромами?

Виды эпилепсии оценивали в 23 исследованиях (2/3 из них проводились на детях). Влияние формы эпилепсии на прогноз было установлено в ходе 12 наблюдений (мультивариативный анализ проводился в двух). Специфические синдромы ювенильной миоклонической эпилепсии (ассоциированные с повышенным риском возврата припадков) и доброкачественная эпилепсия с центротемпоральными спайками (роландические приступы) значительно влияли на прогноз течения эпилепсии. В рандомизированном исследовании, где сравнивали раннюю и позднюю отмену терапии ПЭП, показано, что риск возврата припадков у лиц с фокальной эпилепсией (симптоматической, криптогенной) был выше, чем у пациентов с генерализованной. Популяционные испытания, посвященные оценке прогноза различных эпилептических синдромов у 148 больных эпилепсией, начавшейся в детском возрасте, выявили 59% пациентов, которые достигли периода ремиссии (5 лет), с симптоматической парциальной эпилепсией и 13% – с криптогенной (симптоматической) генерализованной.

Рекомендации LICE следующие. Вид эпилептического синдрома всегда должен учитываться во время решения вопроса об отмене антиэпилептического лечения. Решение в пользу прекращения терапии принимается при роландической эпилепсии и большинстве генерализованных идиопатических. Продление приема ПЭП наиболее целесообразно у пациентов с криптогенной/симптоматической, ювенильной миоклонической, симптоматической парциальной эпилепсиями. Однако в последнем случае больные должны быть проинформированы о том, что, возможно, при отмене терапии ПЭП припадки могут не возобновиться.

Должна ли отменяться антиэпилептическая терапия у пациентов с низкой частотой приступов перед вхождением в период ремиссии и/или при коротком активном периоде эпилепсии и/или с нетяжелыми эпизодами припадков?

Продолжительность активного периода эпилепсии оценивалась в 27 исследованиях. Длительное течение патологии оказалось достоверным показателем возврата припадков в 11 испытаниях. Еще в одном исследовании показано, что количество генерализованных тонико-клонических приступов перед наступлением ремиссии является независимым предиктором их возврата. Более длительный период перед началом лечения, более продолжительное течение активной фазы заболевания, повышенная частота припадков – все эти факторы являются маркерами тяжести течения эпилепсии и могут объяснять увеличенный риск возобновления припадков после отмены лечения ПЭП.

Рекомендации LICE: длительное течение активной фазы заболевания до и во время фазы лечения, а также высокая частота приступов не должны быть противопоказаниями для прекращения антиэпилептической терапии.

Помимо вышеизложенных вопросов, необходимо учитывать, какой период снижения дозы препарата является наиболее подходящим.

Продолжительность периода уменьшения дозы медикамента оценивалась в 10 исследованиях, в основном при участии детей. Снижение доз проводилось в период от 1 месяца до 4 лет. Достоверные данные в пользу большей эффективности более длительного периода были получены в четырех испытаниях. Одно исследование продемонстрировало, что внезапное прекращение приема ПЭП связано с высокой вероятностью возврата эпилепсии. В Кокрановском регистре содержится только одно исследование, включавшее 149 детей, в котором сравнивали последствия быстрой и медленной отмены терапии. В группе быстрого снижения дозы лечение подбирали на протяжении 6 недель, в группе медленного – 9 месяцев. В результате проведенной терапии при сравнении двух групп отмечалось отсутствие существенной разницы в количестве пациентов в ремиссии по окончании 1, 2, 3, 4 и 5 лет наблюдения.

Рекомендации LICE: у всех пациентов целесообразно выполнять медленную отмену ПЭП, и длительность периода снижения дозы должна быть подобрана индивидуально с учетом течения и тяжести заболевания.

Также важно учитывать, подвержены ли пациенты, принимающие два и более препарата, большему риску возврата припадков в сравнении с таковыми на монотерапии?

В 23 исследованиях оценивали количество препаратов, принимаемых во время отмены терапии. В девяти было показано, что прием двух и более средств ассоциировался с более высоким риском возврата припадков, чем при монотерапии.

Рекомендации LICE: пациента следует предупредить о том, что применение двух и более препаратов ко времени отмены лечения повышает вероятность возобновления приступов. Однако прекращение терапии ПЭП может быть продлено, особенно в случае отсутствия других факторов риска.

Имеет ли значение, какой препарат принимает пациент во время отмены терапии?

На эту тему есть сообщения с недостоверными данными, когда изучали действие отдельных медикаментов на частоту возврата припадков после прекращения приема ПЭП. В исследовании при участии 1113 детей и взрослых, принимавших разные антиконвульсанты, сравнивали частоту возобновления приступов между группой медленной отмены ПЭП и группой, в которой терапию не отменяли вообще. В результате было установлено, что наиболее важным фактором, определяющим повышение частоты возврата припадков после прекращения антиэпилептического лечения, является сама отмена ПЭП. Эта связь наблюдалась при приеме барбитуратов, фенитоина и вальпроатов.

Рекомендации LICE: решение по поводу прекращения терапии ПЭП у пациента, находящегося в ремиссии, не зависит от вида антиконвульсанта, который необходимо отменить.

Что касается факторов риска, какая их комбинация не позволяет отменять терапию?

В нескольких исследованиях, в которых использовали модель мультивариабельного анализа, была определена комбинация факторов риска, с наибольшей вероятностью влияющих на возврат припадков. А именно: возраст от 16 лет, прием более чем одного антиконвульсанта, возобновление приступов после начала приема ПЭП, наличие в анамнезе генерализованных тонико-клонических и миоклонических припадков, а также патологические изменения на ЭЭГ. Кроме того, был разработан прогностический индекс.

Рекомендации LICE: пациента старше 12 лет, у которого наблюдались приступы после начала терапии, необходимо предупредить о высоком риске их возврата и, возможно, рекомендовать не отменять антиэпилептическое лечение.

Как долго следует наблюдать за пациентом после отмены ПЭП?

Рекомендации LICE: пациент после отмены ПЭП в состоянии ремиссии должен наблюдаться у специалиста не менее 2 лет.