Розділи:
Семінар
Рассеянный склероз: актуальные вопросы эпидемиологии и этиопатогенеза
 |
Семинар ведет: Людмила Антоновна Дзяк - лдоктор медицинских наук, профессор,
заведующая кафедрой нервных болезней и нейрохирургии Днепропетровской государственной академии
Адрес для корреспонденции: dzyakla@yandex.ru
Рубрика подготовлена при участии Е.С. Цуркаленко –
кандидата медицинских наук, ассистента кафедры нервных болезней и нейрохирургии Днепропетровской государственной академии
|
Рассеянный склероз (РС) – одна из наиболее социально значимых проблем современной неврологии. Это обусловлено не только тем, что болеют люди, ведущие активную трудовую деятельность и социальную жизнь, но и постоянным увеличением количества пациентов с данным заболеванием.
Эпидемиология
Причинами повышения частоты распространенности РС являются истинный рост заболеваемости, а также медико-социальные факторы, такие как увеличение средней продолжительности жизни больных (в связи с расширением возможностей патогенетической и симптоматической терапии) и улучшение качества диагностики. Во всем мире РС страдают более 2 млн человек.
Проведенный метаанализ позволил подтвердить практически повсеместное повышение показателей распространенности и заболеваемости РС в последние десятилетия, что, вероятно, связано с изменением взаимодействия экзогенных и эндогенных факторов, особенно у женщин. Анализ показателей во всем мире указывает на то, что среди новых случаев РС (по заболеваемости) соотношение женщин и мужчин среди всех больных в среднем изменилось с 1 : 8 в 1985 г. до 2 : 5 в 2010 г., а в последние годы стало еще выше. При изучении частоты РС у детей также отмечалось увеличение доли пациентов, у которых первые симптомы РС появляются в возрасте до
16 лет (с 5-7% до 10-15%).
РС встречается практически во всех хорошо обследованных этнических группах. Так, среди европеоидов в некоторых регионах заболеваемость достигает 59 случаев на 100 тыс. населения. Среди маори, эскимосов и народностей Крайнего Севера, индейцев и коренных жителей Центральной Африки отмечается менее 5 случаев на 100 тыс. населения. При низкой распространенности выше процент тяжелых вариантов течения РС. В целом, клинико-эпидемиологические характеристики РС в последние время имеют отчетливые изменения. Случаи РС описаны среди коренных жителей Центральной Африки, аборигенов Канады, коренных народностей Русского Севера и Дальнего Востока, хотя в азиатских этнических группах демиелинизирующие заболевания чаще протекают по типу оптикомиелитов или миелитов.
Дополнительные характеристики эпидемиологии РС получены при анализе миграционных потоков. В первых подобных научных работах оценивали распространение РС среди лиц, мигрировавших из зоны высокого риска РС (Великобритания) в зону низкого риска (ЮАР). Полученные показатели для эмигрантов (36 случаев на 100 тыс. эмигрантов) оказались выше, чем для «коренного» белого населения ЮАР (10 случаев), но ниже, чем для жителей тех областей, откуда они уехали (около 50 случаев на 100 тыс. населения). Эти закономерности были подтверждены подобными испытаниями в Израиле, Австралии и на Гавайских островах. В нескольких миграционных исследованиях показано, что возраст переезда влияет на вероятность развития РС. Лица, сменившие зону риска РС до пубертатного возраста, приобретали риск РС новой зоны проживания, тогда как те, кто переехал в возрасте после 15 лет, сохраняли риск зоны страны рождения. Однако, в связи с несовершенством методологии проведенных испытаний, полученные данные нуждаются в дальнейшем уточнении.
В исследованиях, посвященных внешним факторам в этиологии РС, неоднократно отмечалось, что воздействие различных факторов в возрасте до 15 лет более существенно влияет на вероятность развития этого заболевания.
Во многих регионах женщин, страдающих РС, в 5-6 раз больше чем мужчин, особенно в возрасте 15-25 и 4555 лет. У мужчин старше 45 лет и у мальчиков до 10 лет выше риск развития неблагоприятного течения РС.
У 80% больных РС развивается в возрасте от 20 до
40 лет, средний возраст клинического начала колеблется в разных популяциях от 28 до 35 лет. В последние годы регистрируется все больше случаев появления РС у людей до 16 и старше 50 лет (более 10%).
Согласно классическим представлениям, выделяют три географические зоны, различающиеся по показателю распространенности РС:
• зона высокого риска: распространенность более 50 случаев на 100 тыс. населения – Северная Европа, часть Центральной Европы, северные районы США, юг Канады, юг Австралии, Новая Зеландия;
• зона среднего риска: распространенность от 10 до
50 случаев на 100 тыс. населения – некоторые области Центральной и Северной Европы, Восточная и Южная Европа, юг США и остальная территория Австралии;
• зона низкого риска РС: распространенность до 10 случаев на 100 тыс. населения – большинство регионов Центральной и Южной Америки, Азии, Африки и Океании.
Ранее считалось, что чем дальше от экватора, тем частота РС выше. В последние годы это разделение по зонам становится менее четким и сохраняется только в Австралии и Новой Зеландии, что может быть обусловлено миграцией населения. Однако на севере Северного полушария РС встречается чаще. Существуют отдельные сообщения о резком повышении распространенности или заболеваемости РС на определенной небольшой территории. Наиболее известная такая «микроэпидемия» была описана на Фарерских островах. До 1942 г. пациентов с РС на островах описано не было, а в 1991 г.
уже имел место 51 случай, причем их выявление по времени и частоте соответствовало волнам распространения инфекционных заболеваний. В зависимости от времени выявления случаев РС на островах авторы выделили четыре «микроэпидемии», разделенные интервалом в 13 лет. Первая в 1941-1945 гг. имела максимальный уровень заболеваемости – 10 случаев на 100 тыс. населения. Возникновение этой «микроэпидемии» связывали с оккупацией островов британскими войсками в 1941-1945 гг.,
которые, как предполагается, и занесли гипотетический внешний возбудитель РС. По данным авторов, места проживания больных точно совпадали с расположением гарнизонов английских войск. Последующие исследования подтвердили, что резкое повышение уровня заболеваемости РС на Фарерских островах после Второй мировой войны действительно имело место, что может быть связано с нарушением исторической изоляции этой популяции в целом.
По данным последних эпидемиологических исследований, наиболее высокие показатели распространенности РС сохраняются в странах Северной и Центральной Европы. В то же время имеются несколько областей
в Южной Европе с очень высокими цифрами. Распространение РС в Северной Америке значительно выше, чем в Южной, что создает впечатление сохранения в Северной Америке градиента север – юг. Патология остается достаточно редкой в большинстве областей Азии и Африки. Основные регионы России относятся к зоне среднего риска РС, но все чаще сообщается о росте показателей распространенности РС – более 50 случаев на 100 тыс. населения, то есть эти области относятся к зонам высокого риска РС. В Украине наблюдаются тенденции, характерные для других стран мира. С одной стороны, отмечен неуклонный рост заболеваемости в связи с увеличившимися возможностями нейровизуализации, с другой – географический градиент распространенности этой патологии: наибольшее число больных зарегистрировано в западных, центральных и северных регионах нашей страны. По данным 1999 г., к зонам высокого риска развития РС относились Ровненская, Житомирская, Тернопольская и Хмельницкая области. В 2006 г. к ним присоединились Волынская, Полтавская области и г. Киев. Таким образом, прослеживается тенденция перехода регионов среднего риска, к которым по-прежнему относятся восток и юг Украины, в категорию зон высокого риска развития РС. Динамика заболеваемости РС носит ундулирующий характер, но причины пиков и падений этого показателя до сих пор неясны.
Этиология
Четкое описание этиологии РС до сих пор не дано. Проанализировав результаты испытаний, проведенных за годы изучения этого заболевания, можно выделить следующие положения:
• проведенные генетические исследования не позволили найти главный ген РС;
• выявлены отдельные аллели генов иммунного ответа и их сочетания, определяющие риск развития РС;
• существует связь между уровнем экспрессии определенных генов иммунного ответа и особенностями клинического течения РС;
• доказана облигатность в возникновении клиники РС внешних неблагоприятных факторов.
Данные популяционных, генеалогических и близнецовых исследований, а также изучение приемных детей указывают на наследственную предрасположенность к РС. Известны семейные случаи болезни, поэтому родственники больного первой, второй и третьей степени относятся к группе риска по РС. Для родных братьев и сестер пациента вероятность этого заболевания в течение жизни составляет 2-5%, а для родителей и детей она несколько ниже. Данные исследований приемных детей, единокровных и единоутробных братьев и сестер, проведенных недавно в Канаде, а также различная распространенность этой болезни среди разных этнических групп, проживающих в одинаковых условиях, подтверждают, что наследственная предрасположенность играет важную роль в развитии РС. Однако наследование РС не укладывается в рамки простой моногенной модели. На это указывают данные близнецовых и генеалогических исследований, а также нелинейное снижение риска этого заболевания среди родственников больного по мере уменьшения степени родства.
Таким образом, РС – патология полигенной природы, характеризующаяся генетической гетерогенностью. Генетические факторы влияют не только на риск развития заболевания, но и на особенности его течения, формируя разнообразие клинических форм патологии. РС возникает вследствие независимого действия либо взаимодействия аллельных вариантов множества генов, каждый из которых вносит небольшой вклад в развитие болезни.
По данным генетических и хромосомных исследований, одной из генетических детерминант являются гены тканевой совместимости человека – человеческие лейкоцитарные антигены (HLA), расположенные на 6-й хромосоме. HLA необходимы для распознавания чужеродных веществ Т-лимфоцитами. Предрасположенность к РС связана с аллелем HLA-DR2HLA класса II и соответствующим гаплотипом HLA-DRB14501, HLA-DQA1*0102, HLA-DQB1*0602. Дальнейшие попытки локализовать генетический дефект на участке DR-DQ были безуспешными из-за сильного сцепления генов в этой области.
В развитии РС участвуют также гены b-цепи антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов на 7-й хромосоме, гены тяжелых цепей иммуноглобулинов на 19-й хромосоме и ген основного белка миелина на 18-й хромосоме.
Определенное значение для развития РС имеет и эпигенетическая регуляция, не связанная с изменениями нуклеотидной последовательности генома, но влияющая путем ковалентной модификации ДНК или гистоновых белков на уровень транскрипции генов, и возникновение спонтанных генетических изменений, таких как хромосомные аберрации или соматические перестройки генов Т-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов. На рисунке продемонстрировано влияние на развитие РС как генетических и эпигенетических компонентов, так и факторов внешней среды, находящихся в определенном взаимодействии друг с другом. Сложность этих взаимодействий не позволяет на сегодняшний день однозначно предсказать возникновение РС исходя из отдельно взятого признака.
 |
Данные, подтверждающие влияние внешних факторов на риск развития РС:
• наличие разного риска развития РС у лиц одной этнической группы, но проживающих в разных местностях;
• сезонность рождений пациентов с РС и обострений заболевания (в Северном полушарии чаще весной и осенью);
• по данным миграционных исследований отмечено изменение риска РС при переезде из зон низкого в зону высокого риска, и наоборот, потомки эмигрантов из зон низкого и среднего в зоны высокого риска в третьем поколении приобретают риск РС, близкий к таковому коренного населения зоны высокого риска;
• повышение риска развития РС и/или более тяжелое течение патологии наблюдается в областях с неблагоприятной экологической обстановкой;
• наличие микроэпидемий и пространственно-временных кластеров РС (небольшие территории с резким повышением заболеваемости в определенный период времени);
• связь повышенного риска РС с рядом внешних факторов (инфекции, интоксикации и др.);
• в нескольких научных испытаниях показано, что монозиготные близнецы часто дискордантны по РС, что традиционно интерпретировалось как доказательство необходимости воздействия внешних факторов для запуска патологического процесса при РС.
Несмотря на то, что риск развития РС у монозиготных близнецов в семь раз выше, чем у дизиготных (свидетельствует о значении наследственной предрасположенности к РС), показатель конкордантности у монозиготных близнецов в среднем равен только 27%, что может объясняться как значением внешних факторов для развития РС, так и индивидуальными различиями между монозиготыми близнецами по характеру эпигенетических и спонтанных генетических изменений. Недавно было показано, что монозиготные близнецы, дискордантные по РС, существенно отличаются по спектру иммунного ответа на вирус Эпштейна – Барр.
В целом, по данным метаанализа ряда эпидемиологических исследований, проводимых методом случай – контроль, все внешние факторы, влияющие на риск развития РС и его обострений, можно разделить на несколько групп:
1. Географические:
• солнечный свет (инсоляция);
• недостаток витамина D.
2. Инфекционные:
• вирусы детских инфекций;
• вирусы группы герпеса и гриппа;
• вирус Эпштейна – Барр;
• ретровирусы, «ретроиды»;
• хронические бактериальные инфекции носоглотки.
3. Интоксикации:
• органические растворители, бензин, тяжелые металлы и др.;
• экологические характеристики зоны проживания;
• преобладание животных жиров и белков (мяса);
• недостаток растительных жиров;
• молочные продукты.
4. Травма головного мозга.
5. Стиль жизни:
• хронический психоэмоциональный стресс;
• курение;
• поздний возраст родителей, больной РС – второй ребенок в семье.
Недостаток витамина D – один из компонентов мультифакторной этиологии РС. Доказана его роль в иммунорегуляции, в частности при аутоиммунных заболеваниях. Данные различных эпидемиологических исследований выявили связь между количеством солнечных дней, витамином D и риском развития РС. При экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите дефицит витамина D у модельных животных существенно усиливал патологические проявления. У больных РС витамин D оказывает значительное влияние на активность регуляторных Т-лимфоцитов, играющих роль в иммунопатогенезе РС. Таким образом, в настоящее время дефицит витамина D
рассматривается как один из наиболее обоснованных факторов риска развития РС.
Наиболее активно изучается роль ретровирусов и их компонентов («ретроидов»), которые могут быть встроены в ДНК (до 5% генома человека составляет вирусный материал) и при определенных дополнительных воздействиях проявляются в регуляции экспрессии клеточных генов и репликации ДНК, изменении антигенных свойств белков и других процессах, влияющих на толерантность к аутоантигенам. Вирусы могут непосредственно повреждать олигодендроциты и миелин, вызывая срыв толерантности, запускать процесс по механизмам молекулярной мимикрии, способствовать поликлональной активации Т-, В- и антигенпрезентирующих клеток (макрофаги, микроглия, дендритные клетки и т. д.), в том числе модулировать уровень экспрессии молекул представления антигена, действовать как суперантигены. Недавно было показано, что гуморальный ответ на ядерный антиген вируса Эпштейна – Барр (EBNA-1) напрямую связан с более высокой активностью патологического процесса при РС по данным МРТ головного мозга. Отмечена гомологичность между фрагментами 385-420 и 394-451 белка EBNA-1 и участками a-/b-кристаллина – одного из антигенов нервной ткани. В нескольких исследованиях выявлена ассоциация РС с хроническими тонзиллитами, которые могут иметь различное происхождение. Возможно, другая, вторичная инфекция в более позднем возрасте способствует реализации последствий инфекции, перенесенной в раннем возрасте.
В ряде исследований, проведенных иностранными и украинскими авторами, доказано, что весомыми факторами риска развития РС являются хронические интоксикации органическими растворителями, бензином, тяжелыми металлами и другими токсичными веществами, а также экологически неблагоприятная обстановка.
Продолжаются научные поиски с целью уточнения роли хронического психоэмоционального стресса и типологических особенностей личности в формировании предрасположенности к развитию РС.
В ряде исследований различных популяций выявлен более высокий риск развития РС среди людей, часто употребляющих в пищу животные белки и жиры (особенно копченое мясо, свинину, молоко), а также у лиц, имевших длительные контакты с органическими растворителями или продуктами переработки бензина, проживавшими в детстве в непосредственной близости от металлургических или нефтеперерабатывающих заводов.
В последнее время активно обсуждается роль курения как фактора риска развития РС. В одном из когортных обзоров убедительно показано незначительное, но достоверное повышение риска развития РС у людей, когда-либо куривших, при сравнении с теми, кто никогда не курил.
В нескольких исследованиях такая ассоциация с РС прослеживалась только у женщин, выкуривавших более 15 сигарет в день. Также обсуждается роль пассивного курения как фактора риска развития РС. Недавно выяснили, что курение имеет отчетливое иммуномодулирующее влияние, повышая риск появления вирусных инфекций, а также уровень перекисного окисления и содержания NO, что является одной из предполагаемых причин аксональной дегенерации при РС. Хорошо известна связь курения с хроническими инфекциями. Она может отражаться в постоянной иммуностимуляции и более активном течении РС. Так, корреляция РС с инфекцией вирусом Эпштейна – Барр наиболее заметна у курильщиков – относительный риск РС повышался с 7,8 до 12,9 при комбинированном воздействии этих двух внешних факторов.
Внешние факторы могут не только принимать участие в инициации патологического процесса у предрасположенных лиц, но и в последующем влиять на тяжесть и активность течения заболевания. Так, хроническая бактериальная инфекция носоглотки (тонзиллит) не только повышает риск развития РС, но и связана с более быстрым прогрессированием неврологических нарушений, приводящих к инвалидности. Как показано в ряде исследований, такое же отрицательное влияние на течение РС оказывали интоксикации и неблагоприятная экологическая ситуация. В литературе имеются сообщения о связи курения со злокачественным течением РС, ранним переходом от ремитирующего к неблагоприятному вторично прогрессирующему типу течения РС. Недавно было показано, что с курением при РС ассоциируется больший объем очагов и степени атрофии мозга по данным МРТ. Любая вирусная инфекция и хронический эмоциональный стресс являются триггерами развития обострений РС.
Многочисленные эпидемиологические исследования женщин с РС убедительно показали, что во время беременности частота рецидивов РС ниже среднестатистической, но в первые 3 месяца после родов – выше из-за риска инфекций и стресса, поэтому в целом статистически значимого влияния ни на краткосрочный, ни на долгосрочный прогноз при РС беременность не оказывает.
Очевидно, что внешние факторы могут играть разную роль в возникновении РС у предрасположенных лиц. Некоторые факторы (например, солнечный свет, вирусные инфекции, интоксикации) могут быть «фоновыми», формирующими биологические предпосылки для развития РС (как писал C.M. Poser – «образ РС»). При воздействии другого внешнего фактора (триггера), например инфекции или сильного стресса, инициируется активный патологический процесс, реализующийся клинически в виде РС. Если данный индивид не встретит второй внешний фактор(-ы), то этот субклинический процесс никогда не перейдет в стадию заболевания. Определенное сочетание факторов может также влиять на частоту обострений, способствуя повторным срывам толерантности к аутоантигенам нервной ткани.
Таким образом, внешние факторы значительно модулируют вероятность развития РС у генетически предрасположенных индивидов.
Патогенез
Несмотря на то, что процессы, происходящие при РС в ЦНС, требуют дальнейшего изучения, исследования в области молекулярной биологии, иммунологии, биохимии и генетики позволили подтвердить тот факт, что в развитии болезни важная роль принадлежит иммунной аутоагрессии с повреждением миелина и аксонов. Однако выявление различных паттернов демиелинизации, варьирующих от преобладания воспалительных реакций до олигодендроглиопатии и аномальной ремиелинизации, а также доказательства аксонального повреждения не только в активных очагах, но и во внешне неизмененном белом веществе сблизили РС с дегенеративными заболеваниями ЦНС.
Иммунологические изменения при РС проявляются отклонениями клеточного и гуморального иммунитета. Со стороны клеточной реактивности определяются: снижение содержания Т-клеток супрессоров, подавление Т-клеточного ответа на митогены, невысокий потенциал нормальных клеток-киллеров, изменение продукции интерферонов, увеличение цитотоксичности мононуклеарных клеток, изменения в системе интерлейкинов. Активность иммунопатологических реакций определяется уровнем представления антигена в ткани и активностью адгезии клеток к эндотелию сосудов, а также активацией Т-клеток, которая при ответе на некоторые антигены может иметь поликлональный характер. Баланс супрессорных и активационных цитокинов, их растворимых рецепторов и ингибиторов имеет решающее значение в прогрессировании иммунопатологического процесса в ЦНС.
Патологические очаги, формирующиеся при РС в белом веществе головного и спинного мозга, называются бляшками. Ведущая черта этих очагов – демиелинизация. Эволюции бляшки свойственна цикличность. Повторное обострение проявляется воспалением по периферии зоны глиоза, очаг увеличивается в размерах. Наряду с этим появляются новые очаги, а некоторые могут регрессировать. Их размеры колеблются от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Формируются очаги вокруг сосудов (венул). Обычно очаги располагаются перивентрикулярно – у передних и задних рогов боковых желудочков, суправентрикулярно, в мозолистом теле. Часто они локализуются в стволе головного мозга и мозжечке, шейно-грудном отделе спинного мозга, корешках черепных нервов, могут располагаться также и в зоне входа корешков в спинной мозг. В случае далеко зашедшего процесса очаги могут распространяться и на серое вещество головного мозга. Кроме очаговых изменений, РС присущи и диффузные – признаки воспалительного процесса в оболочках, атрофия и глиоз белого вещества.
Ключевыми факторами в развитии иммунопатологических реакций при РС являются:
• нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и проникновение СD4+ Т-клеток в ЦНС, которое осуществляется посредством селектин-, интегрин-опосредованной адгезии, диапедеза и миграции к очагу воспаления при участии хемокинов;
• формирование тримолекулярного комплекса при взаимодействии СD4+ Т-клеток с антигенами, связанными с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на мембране представляющих антиген клеток;
• нарушение b-клеточной толерантности и нарастание титров аутоантител к различным структурам миелина и олигодендроглии;
• продукция провоспалительных цитокинов – g-интерферона (IFN-g), фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), лимфотоксина, активных форм кислорода, эйкозаноидов активированными Т-клетками, макрофагами, микроглией.
Согласно общепринятым представлениям, в развитии патологического процесса при РС можно выделить 3 этапа:
І этап: развитие иммунологических реакций на периферии и в ЦНС.
ІІ этап: демиелинизация.
ІІІ этап: аксональная дегенерация.
Иммунные процессы индуцируются антигенными структурами ЦНС, прежде всего, основным белком миелина и гликопротеином миелина – макромолекулами олигодендроцита. Клоны аутореактивных Т-лимфоцитов, реагирующих с собственными антигенами ЦНС, присутствуют и у здоровых людей, но в минимальных количествах и в неактивном состоянии.
При более подробном рассмотрении І этапа можно отметить, что есть иммунологические реакции, лежащие в основе развития РС, и пусковым механизмом является активация покоящихся потенциально аутореактивных к миелину CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, находящихся в периферической крови (избежавших процесса негативной селекции в тимусе). Возможные пути активации покоящихся потенциально аутореактивных Т-лимфоцитов перечислены ниже.
1. Молекулярная мимикрия. Многие бактерии и вирусные антигены имеют короткие аминокислотные последовательности, гомологичные предполагаемым антигенам; не только абсолютная, но и приблизительно сходная последовательность может вместе с презентирующими молекулами главного комплекса гистосовместимости перекрестно стимулировать аутоантигенспецифические Т-лимфоциты. Например: вследствие наличия элементов сходства антигенов вируса Эпштейна – Барр (презентируемый HLA-DR2a) и основного белка миелина (презентируемый HLA-DR2a) происходит запуск аутоиммунного процесса против собственных антигенов, распознаваемых рецепторами Т-лимфоцитов, что в свою очередь ведет к деструкции олигодендроцитов и последующей демиелинизации.
2. Двойственная экспрессия рецепторов Т-лимфоцитов. Описаны Т-лимфоциты, экспрессирующие два различных Т-клеточных рецептора в результате нарушения эксклюзии аллелей; если один из рецепторов специфичен, например, для бактериального антигена, а другой – для аутоантигена, и эта Т-клетка активируется при бактериальной инфекции, она может активироваться также в отношении аутоантигенов и запускать аутоиммунный процесс против собственных антигенов, распознаваемых вторым рецептором.
3. Стимуляция Т-лимфоцитов суперантигеном – протеином бактериального или вирусного происхождения, который способен связываться с главным комплексом гистосовместимости II класса вне антигенсвязывающей щели, и одновременно к V-области могут присоединяться бета-цепи Т-клеточного рецептора на Т-лимфоцитах. Связывание суперантигенов приводит к поликлональной активации Т-лимфоцитов, специфичных для различных антигенов, в том числе и аутоантигенов. В экспериментальных исследованиях установлено, что суперантигены не являются тригером РС, но могут быть поддерживающим механизмом на поздних стадиях заболевания.
Воспалительные цитокины, освобождаемые активированными Т-лимфоцитами (IFN-g и TNF-a), повышают экспрессию поверхностных клеточных маркеров и активируют близлежащие лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки, что способствует инфильтрации периваскулярного пространства. На начальных этапах аутоиммунных реакций наиболее вероятными кандидатами на роль антигенпрезентирующих клеток являются периваскулярные макрофаги и микроглия. Активированные макрофаги и микроглия начинают продуцировать провоспалительные цитокины, что приводит к развитию воспалительной реакции. Нарастание уровня воспалительных медиаторов (цитокинов, активных форм кислорода, эйкозаноидов) ассоциируется с быстрым нарушением микросреды, дальнейшим повреждением ГЭБ и вторичным проникновением воспалительных клеток в ЦНС. При этом микроглии отводится ведущая роль в формировании иммунного ответа в ЦНС. Микроглиальные стимулирующие факторы и цитокины, а также собственный астроцитарный фактор созревания глии активируют астроциты. В результате этого астроциты приобретают свойства иммуноэффекторной клетки, экспрессирующей антигены I и II классов главного комплекса гистосовместимости и продуцирующей провоспалительные цитокины. На поздних этапах именно астроциту отводится ключевая роль в презентации аутоантигенов на CD4+ Т-лимфоцитах.
В иммунопатогенезе РС участвуют процессы не только клеточного, но и гуморального иммунитета, опосредованного В-лимфоцитами. Последние также могут проникать через ГЭБ (вероятно, так же, как и Т-клетки). Плазматические клетки (дифференцированные потомки В-лимфоцитов) продуцируют антитела к белкам и липидам миелиновой оболочки аксонов, которые активируют систему комплемента и образование мембраноатакующих комплексов, оказывающих непосредственное повреждающее действие на миелин.
Известно, что в организме больных РС изменяется уровень продукции иммуноглобулинов, способных избирательно действовать на различные типы клеток иммунной системы. Эти иммуноглобулины получили название «каталитически активные антитела».
Изучено влияние фракций иммуноглобулинов, выделенных из плазмы крови здоровых людей и больных РС, на рост in vitro лейкемических В- и Т-лимфоцитов человека и мыши. По своим цитотоксическим свойствам препараты иммуноглобулинов, полученных от лиц с РС, мало отличались от иммуноглобулинов здоровых доноров. Однако уровень выживания линии лейкемических Т-лимфоцитов человека при наличии иммуноглобулинов больных РС статистически достоверно превышал таковой в контрольной группе. Снижение уровня цитотоксического действия иммуноглобулинов на Т-клетки может способствовать увеличению количества и стойкости активированных Т-лимфоцитов при РС, что выражается в усилении процессов аутоиммунной деструкции нервной ткани. Характерно, что уровень цитотоксической активности иммуноглобулинов последовательно снижался по мере увеличения тяжести клинического течения РС.
Гетерогенность демиелинизирующего процесса при РС обусловлена превалированием тех или иных иммунопатологических механизмов у разных больных. На основании обширных иммуногистохимических исследований активных очагов демиелинизации (по данным стереотаксической биопсии и аутопсии) рядом ученых предложены 4 модели демиелинизации при РС:
• макрофаг-ассоциированная;
• антитело-индуцируемая;
• дистальная олигодендроглиопатия;
• первичная олигодендроцитарная дегенерация.
Таким образом, в результате каскада иммунологических и биохимических нарушений развивается повреждение миелина и олигодендроцитов, на более поздних этапах патологического процесса активируются неспецифические механизмы: фагоцитоз поврежденных структур и пролиферация глиальных элементов. Однако, помимо развития воспалительных реакций, демиелинизирующего процесса и глиальных нарушений, в последние годы значительное внимание уделяют также вовлечению аксонов в патогенез PC.
Аксональное повреждение встречается на различных этапах демиелинизирующего процесса как в острых и хронических очагах, так и в неизмененном белом веществе. При этом на ранних этапах заболевания наблюдается так называемое аксональное расщепление, параллельно имеет место демиелинизация. Последняя, а также гибель аксонов приводят в будущем к атрофии головного и спинного мозга. Считается, что развитие необратимого неврологического дефицита и трансформация ремиттирующего течения с лабильностью симптомов в виде чередования периодов ухудшения и последующего восстановления нарушенных функций во вторично прогрессирующее течение с неуклонным нарастанием темпов инвалидизации пациентов обусловлены аксональным повреждением.
Постепенное повреждение аксонов, развивающееся вторично вследствие воспалительных реакций, начинается на ранних этапах, возможно, уже в момент возникновения заболевания. При этом вначале при ремиттирующем течении аксональное повреждение слабо влияет на клиническую картину в связи с компенсаторными возможностями ЦНС. Эпизоды клинического ухудшения во время обострения с последующим частичным или полным регрессом вызваны воспалением, отеком и демиелинизацией, которые, в отличие от аксонального повреждения, по меньшей мере, частично обратимы. Однако через несколько лет в результате кумулирующегося повреждения аксонов, которое достигает определенного порога, заболевание приобретает прогрессирующее течение с необратимым нарастанием неврологического дефицита.
В качестве наиболее вероятных причин деструкции аксонов при PC рассматривают непосредственное иммунологическое повреждение, воспалительные реакции и нарушение трофической поддержки миелина или системы трофических/протективных факторов.
Механизмом прямой иммунологической атаки аксонов при PC считают экспрессию на них молекулы I класса главного комплекса гистосовместимости, что делает их уязвимыми к цитотоксическому влиянию CD8+ Т-лимфоцитов.
Развитие аксональной дегенерации, обусловленной воспалительными реакциями, может быть связано с несколькими механизмами. Так, при формировании очага демиелинизации нарушение проницаемости ГЭБ приводит к воспалительному отеку, что увеличивает внеклеточное давление и может вызвать повреждение аксонов. Глутамат, продуцируемый активированными макрофагами и микроглией, воздействуя на олигодендроглиальные, каинатные и рецепторы a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты, является причиной эксайтотоксического повреждения с последующим вовлечением аксонов. Активированные макрофаги и микроглия могут обусловливать аксональное повреждение также за счет выделения провоспалительных цитокинов, например TNF-a. Кроме того, аксоны особенно подвержены дегенеративным изменениям при воздействии оксида азота, продуцируемого в больших концентрациях в месте развития воспалительных реакций, в момент их электрической активности, вероятно, за счет комбинации повышенных метаболических потребностей, с одной стороны, и сниженных метаболических возможностей из-за угнетения митохондриальных функций – с другой. Нарушение функций митохондрий, возникающее в данной ситуации, приводит к потере регуляции ионного гомеостаза с последующей кальций-опосредованной дегенерацией аксонального цитоскелета. Участие ионов кальция в аксональной патологии подтверждается также обнаружением порообразующей субъединицы нейронального типа вольтажзависимых кальциевых каналов в аксонах в активных очагах демиелинизации при PC, что может быть связано с увеличением концентрации внутриклеточного кальция и ионной нестабильности.
Однако дегенеративные изменения аксонов возможны и при хроническом демиелинизирующем процессе за счет нарушения трофического влияния олигодендроглиоцитов и миелин-аксональных взаимодействий, в частности, модулирующего воздействия миелинассоциированного гликопротеина и протеолипидного протеина. Механизмы их трофического влияния на аксон различны. Однако при дефиците обоих развивается аксональная патология и поражается аксональный цитоскелет.
Другим важным аспектом аксонально-глиальных взаимодействий является воздействие трофических факторов. Так, в группе больных PC с ранним началом и тяжелым течением патологии были выявлены мутации, приводящие к отсутствию цилиарного нейротрофического фактора. Аналогичное влияние на течение заболевания описано и у пациентов с аллелем S4 аполипопротеина Е, у которых отмечены раннее начало, более высокая частота обострений и более быстрое прогрессирование болезни. Эти данные свидетельствуют, что независимо от иммуноопосредованного повреждения миелина и аксонов генетически детерминированная структурная и молекулярная целостность аксонально-глиальных взаимодействий имеет большое значение при демиелинизирующем процессе.
Таким образом, нарушение аксонально-глиальных взаимосвязей, сопровождающееся изменением распределения ионных каналов и их проницаемости с нарушением кальциевого гомеостаза в аксоне, приводит к активации кальцийзависимых протеаз, деградации цитоскелета, уменьшению аксонального транспорта и, наконец, к повреждению аксонов, что является универсальным механизмом и при других заболеваниях ЦНС. Исходя из этих данных, развитие неврологического дефицита при PC рассматривают с точки зрения двух патогенетических механизмов: обратимой острой воспалительной демиелинизации, доминирующей при обострении заболевания при ремиттирующем PC с последующим формированием ремиссии, и преобладающей необратимой аксональной дегенерации при вторично прогрессирующем течении.
Эти же изменения обусловливают также развитие атрофических процессов в ЦНС при PC. Во-первых, сама демиелинизация связана с потерей компактного миелина, следовательно, и паренхимы мозга. Во-вторых, в результате повреждения аксонов в острых очагах демиелинизации вторично развивается аксональная дегенерация. Наконец, уменьшение калибра аксонов происходит в условиях хронически текущего демиелинизирующего процесса вследствие дефосфорилирования нейрофиламентов. При этом как демиелинизация, так и аксональное повреждение при PC вызывают нарушение проведения импульса по нервному волокну, связанное с изменением вида и количества экспрессируемых в аксолемме ионных каналов, что и является причиной непосредственного развития клинических расстройств.
Восстановление проведения и частичный или полный регресс симптомов при PC обусловлены уменьшением выраженности иммунологических воспалительных реакций, адаптивными кортикальными изменениями, хотя не исключается и возможность ремиелинизации. Наиболее доказанным считают восстановление проведения импульса в очагах демиелинизации в связи с перераспределением натриевых каналов со сменой сальтаторного типа проведения на постоянное, характерное для немиелинизированных волокон, что обеспечивается реорганизацией аксональной мембраны за счет образования в ней скоплений натриевых каналов. Альтернативным вариантом представляется обеспечение проведения потенциала действия по аксонам небольшого диаметра даже небольшой плотностью натриевых каналов.
Особое место занимает первично прогрессирующий вариант течения PC, при котором, учитывая выявленные клинические, генетические, иммунобиохимические, нейровизуализационные и патоморфологические отличия от вторичного прогрессирования, обсуждаются иные патогенетические механизмы. В качестве вероятных причин рассматривают первичное поражение олигодендроглиоцитов, вторичную демиелинизацию при
отсутствии ремиелинизации и признаков воспаления, а также диффузную аксональную патологию, которые могли бы обусловить постепенное нарастание неврологического дефицита с самого начала болезни. Таким образом, РС является аутоиммунно-воспалительным дегенеративным заболеванием, требующим противовоспалительного и нейропротективного лечения.
В результате демиелинизации развиваются электрофизиологические нарушения – импульсация, поступающая по аксонам, может как уменьшаться, так и возрастать. Снижение импульсации обусловлено замедлением проведения и блокадами: неполными, когда передаются только импульсы низкой частоты, и полными, когда никакая импульсация не выполняется. Проведение по безмиелиновым волокнам может ухудшаться при повышении температуры или изменениях состава внеклеточной среды, окружающей аксоны. Возможно, именно поэтому выраженность неврологических нарушений колеблется от часа к часу или изо дня в день, усиливаясь при повышении температуры тела. Возрастание же импульсации может быть обусловлено эктопическим возникновением потенциалов действия (самопроизвольным или при механических воздействиях), а также нарушением изолированного проведения возбуждения по нервным волокнам. Это может быть причиной развития симптома Лермитта, пароксизмальных состояний и парестезии.
Приведенные выше представления об иммунопатогенезе РС послужили главными факторами в определении основного направления при усовершенствовании уже существующих и создании принципиально новых иммуномодуляторов. Уточнение аспектов патогенеза РС открывает возможность разрабатывать, создавать и внедрять в клиническую практику новые методы лечения, позволяющие изменять течение заболевания.
Литература
1. Рассеяный склероз / пор ред. Гусева Е.И., Завалишина И.А., Бойко А.Н. – М: Реал Тайм, 2011.
2. Волошин П.В., Мiщенко Т.С., Лекомцева Є.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні // Міжнародний неврологічний журнал. – 2006. – С. 9-13.
3. Негрич Т.І., Хавунка М.Я., Волошина Н.П. та ін. Клінічна характеристика розповсюдженості розсіяного склерозу в залежності від екологічної забрудненості зовнішнього середовища у Львівській області та м. Львові // Укр. вісник психоневрології. —
2005. — Т. 13, Вип. 1 (42). – С. 28-31.
4. Бабенко С.А., Алифирова В.М., Орлова Ю.Ю., Пузырев В.П. Полиморфизм гена VDR у больных рассеянным склерозом // Журнал неврологии и психиатрии. – 2009. – 7 (2). – С. 23-27.
5. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия // Журнал неврологии и психиатрии. – 2007. – 4. – С. 4-13.
6. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза / Метод. рекомендации МЗ РФ № 2003/82. – М., 2003.
7. Борисова Н.А., Качемаев В.П. Экологические ситуации и демиелинизирующие заболевания / В: Материалы Пленума Правления Российского общества неврологов. – Иркутск, 1992. – С. 37-38.
8. Ишманова С.А. Экзогенные и эндогенные факторы, определяющие особенности клиники и течения рассеянного склероза / Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Казань, 2003.
9. Спирин Н.Н., Качура Д.А., Качура А.Н., Бойко А.Н. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии. – 2003. – 2. – С. 111-113.
10. Abdeen H., Heggarty S., Hawkins S. A. et al. Mapping candidate non-MHC susceptibility regions to multiple sclerosis // Genes Immun. – 2006. – 7. – Р. 494-502.
11. Srivastava R., Aslam M., Kalluri S.R. et al. Potassium channel KIR4.1 as an immune target in multiple sclerosis // N Engl J Med. – 2012. – 367. – Р. 115.
12. Al-Hashel J., Besterman A.D., Wolfson C. The prevalence of multiple sclerosis in the Middle East // Neuroepidemiology. – 2008. –
31 (2). – Р. 129-137.
13. Alter M., Leibowitz U., Speer J. Risk of multiple sclerosis related to age at immigration // Arch Neurol. – 1966. – 15. – Р. 234-237.
Полный список литературы, включающий 38 пунктов, находится в редакции.
Для проверки своих знаний дайте ответы на следующие вопросы – в каждом вопросе можно выбрать один вариант ответа.
Контрольные вопросы
1. Что является причиной повышения частоты распространенности РС?
1. Что является причиной повышения частоты распространенности РС?
а) истинное увеличение заболеваемости;
б) увеличение средней продолжительности жизни больных;
в) улучшение качества диагностики;;
г) все перечисленное верно.
2. Какой из факторов не принимает участия в этиопатогенезе РС?
2. Какой из факторов не принимает участия в этиопатогенезе РС?
а) степень инсоляции;
б) уровень витамина D;
в) степень физической активности;
г) курение;
д) вирусы;
е) интоксикации.
3. Как проявляются иммунологические изменения при РС?
3. Как проявляются иммунологические изменения при РС?
а) отклонениями клеточного иммунитета;
б) отклонениями гуморального иммунитета;
в) «а» и «б» верно;
г) «а» и «б» неверно.
4. Какой из приведенных ниже патологических процессов не развивается в результате каскада иммунологических и биохимических нарушений, происходящих в организме при РС?
4. Какой из приведенных ниже патологических процессов не развивается в результате каскада иммунологических и биохимических нарушений, происходящих в организме при РС?
а) повреждение миелина;
б) повреждение олигодендроцитов;
в) фагоцитоз поврежденных структур и пролиферация глиальных элементов;
г) апоптоз;
д) воспалительные реакции;
е) аксональное повреждение.
Правильные ответы:
1 – г, 2 – в, 3 – в, 4 – г.
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_10-155_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
