Сучасні підходи до лікування мігрені та її коморбідності з епілепсією

Л.Б. Мар’єнко,
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Тривалий час незаперечним був постулат, що головний біль (ГБ) – це не хвороба, а симптом інших патологічних станів. Вторинний ГБ (при пухлинах головного мозку, менінгіті, субарахноїдальному крововиливі тощо) сприймається як прояв основного захворювання. За останні 40-50 років первинний ГБ (мігрень, ГБ напруження, кластерні цефалгії) почав також сприйматися як окрема хвороба. Цей факт визнали дещо запізно, що, ймовірно, пов’язано з тим, що діагноз встановлюється тільки на основі анамнезу та скарг хворого [12].

За епідеміологічними даними, у світі на ГБ страждає 46% дорослого населення, з них від 11 до 18,5% мають мігрень, 42% – ГБ напруження, 3% – хронічний щоденний біль [13, 24]. Первинний ГБ має точне визначення, критерії діагностики, достатньо вивчені його патофізіологічні механізми й генетичне підґрунтя, розроблені методи лікування. Відсоток вторинного ГБ, у зв’язку з широким визнанням первинної цефалгії, у популяції скоротився до 4-6% [3]. До того ж тривалість вторинного ГБ у більшості випадків окреслюється трьома місяцями з моменту усунення основної причини його виникнення (видалення пухлини, одужання після менінгіту тощо).

У червні 2013 р. був опублікований проект нової Міжнародної класифікації ГБ (МКГБ-ІІІ) для обговорення фахівцями з усього світу протягом найближчих 2-3 років. Метою перегляду останньої редакції класифікації 2004 р. (МКГБ-ІІ) є встановлення більш чітких і ясних критеріїв диференціювання різних видів ГБ [25]. Оновлені критерії диференціювання ГБ також будуть включені у нову Міжнародну класифікацію хвороб 11-го перегляду (МКХ-11). Запропоновані на сьогодні зміни у МКГБ-ІІІ стосуються включення діагностичних критеріїв хронічної мігрені в основний текст класифікації, ґрунтовного перегляду розділу про первинний ГБ, введення акценту на діагностиці поєднання первинного і абузусного ГБ у одного і того ж пацієнта, визначення більш чітких діагностичних критеріїв вторинного ГБ, які дають можливість встановити правильний діагноз вже при першому зверненні хворого до лікаря [4].

Повертаючись до проблеми мігрені, слід зазначити, що її клінічна картина добре вивчена. У МКГБ-ІІ описані діагностичні критерії всіх її типів, як основних (мігрень з/без аутри), так і більш рідкісних (сімейна геміплегічна мігрень, мігрень базилярного типу, ретинальна, абдомінальна мігрень тощо). Діагноз можна поставити при зверненні до кваліфікованого фахівця виключно на основі анамнезу і скарг хворого. Варто зазначити, що у жінок мігрень зустрічається в 2-3 рази частіше, ніж у чоловіків. Жодних додаткових методів обстеження, які б підтверджували діагноз, не існує (окрім суперечливих результатів функціональної магнітно-резонансної томографії, які поки що мають лише теоретичне значення [6, 10]). Тому пацієнтам залишається покладатися тільки на знання та досвід лікаря.

Важливо поставити хворому правильні запитання щодо особливостей ГБ:

• частота (скільки разів на місяць);
• характер болю (пульсуючий, стискаючий, прострілюючий тощо);
• локалізація і можливе розповсюдження больових відчуттів;
• латералізація (одно-/двобічний);
• тривалість;
• провокуючі його чинники (стрес, втома, недосипання, голод, вживання певних продуктів, зв’язок з менструальним циклом тощо);
• наявність передвісників (зорова, сенсорна аура);
• фактори, що можуть посилювати біль (фізичне навантаження);
• наявність супутніх симптомів (нудота, блювання, фоно-/фотофобія);
• ефективність препаратів, які пацієнт зазвичай застосовує при виникненні болю, або спеціальних прийомів, що його полегшують.

Додатково задають запитання щодо спадкової схильності, віку початку болю, наявності у хворого коморбідних станів, можливих інших пароксизмальних розладів.

Іноді, навіть якщо клінічна картина мігрені описана дуже детально, і правильна інтерпретація скарг пацієнта дає можливість швидко встановити діагноз, проблема лікування залишається суперечливою. Це пов’язано передусім із відсутністю остаточного цілісного розуміння етіопатогенезу цього захворювання. Наукові дослідження останніх років дали можливість прийняти, як найбільш обґрунтовану, тригеміноваскулярну теорію, згідно з якою в основі мігрені лежить складний комплекс взаємодії між мозковими судинами, системою трійчастого нерва в ЦНС за участю складних полінейрохімічних механізмів [1]. Через відсутність загальновизнаних «мішеней» для лікування мігрені, на даний час універсальних препаратів, які були б ефективними в усіх без винятку пацієнтів, не існує [2].

Не можна забувати, що для появи мігрені дуже велике значення має генетична схильність. Якщо приступи мігрені були в обох батьків, ризик захворюваності нащадків досягає 60-90%, якщо нападами страждала тільки мати – 72%, якщо батько – 20% [1].

За останні роки з’явилися докази того, що мігрень і епілепсія мають спільні патофізіологічні механізми виникнення нападів, які полягають у підвищеній збудливості нейронів внаслідок генетично детермінованих порушень функціонування іонних каналів у цих клітинах. Виникнення зорової аури при мігрені пояснюють феноменом описаної ще в 1944 р. А.Р. Lero поширюваної кіркової депресії, яка виникає в потиличній частці кори внаслідок її патологічної активації [26]. Виявлено також наявність спільних локусів на хромосомах для ідіопатичної епілепсії та мігрені [19]. Саме ці факти пояснюють поширеність епілепсії у хворих на мігрень, що складає від 0,3 до 17%. У той же час частота мігрені в популяції осіб з епілепсією коливається від 8, 4 до 20% [14].

Клінічні зв’язки між мігренню та епілепсією також знайшли своє відображення в МКГБ-ІІ, де в розділі 1, присвяченому мігрені, є рубрика 1.5.5 – напад, що викликаний мігренню, та в розділі 7 (ГБ, пов’язані з несудинними внутрішньочерепними ураженнями): рубрики 7.6.1 – епілептична гемікранія і 7.6.2 – постіктальний ГБ [25]. У коментарях до класифікації ГБ мігрень і епілепсія розглядаються як клінічні прояви пароксизмального мозку. Можна знайти багато спільного також у клінічній картині приступів – продромальні явища (втома, порушення апетиту, настрою), наявність аури, поява самого нападу (епілептичного чи мігренозного), післянападовий стан, який в обох випадках може закінчитися сном. Тому все більше висловлюють думки про те, що мігрень є не виключно «судинним» захворюванням, а результатом розповсюдженої дисфункції ЦНС різних рівнів (стовбура головного мозку, діенцефальної області та кори) [10]. Якщо підходити до лікування мігрені з такої точки зору на патогенез захворювання, зрозумілим стає ефективність протиепілептичних препаратів при цій патології.

Вибір лікування передусім залежить від того, чи мігрень за перебігом є епізодичною, чи хронічною. В останньому випадку напади виникають частіше, разів 15 на місяць протягом 3 місяців за відсутності передозування знеболюючих ліків. При легкій епізодичній мігрені хворим рекомендують починати з найпростіших і дешевих засобів (ступінчастий метод) – парацетамолу, ацетилсаліцилової кислоти або нестероїдних протизапальних препаратів. У разі їх неефективності, тяжких та частих приступах цефалгій переходять до стратифікованого методу і залучають до лікування селективні агоністи 5НТ1-рецепторів – триптани, а також неселективні агоністи 5НТ1-рецепторів – препарати ерготаміну [1]. Методи поступового підбору ліків сприймаються далеко не всіма дослідниками, за словами яких краще запобігти хронізації мігрені раннім превентивним призначенням більш ефективних препаратів. Причинами трансформації мігрені в хронічну форму вважають наявність субклінічних структурних пошкоджень головного мозку і постійне порушення больової перцепції, які корелюють із тривалістю захворювання та тяжкістю приступів. Доказові дослідження останніх років доводять, що застосування топірамату, який зменшує частоту приступів, і, відповідно, застосування препаратів для зняття гострих больових атак, може запобігати хронізації мігрені [18].

Загальновизнаними показаннями для початку превентивного лікування, якого потребує щонайменше 40% пацієнтів, є наступні [1]:

• два і більше нападів мігрені на місяць протягом півроку;
• поодинокі напади, які тривають більш ніж 24 години;
• препарати, які знімають напад, є неефективними, має місце передозування або існують протипоказання до їх застосування;
• ГБ значно впливає на якість життя пацієнта і перешкоджає його нормальному функціонуванню;
• ускладнені типи мігрені (гемiплегічна мігрень, мігрень з високим ризиком інсульту).

Метою профілактичного лікування є зниження частоти, тяжкості і тривалості нападів, покращення відповіді на терапію гострих приступів, а також зменшення днів непрацездатності. Деякі експерти рекомендують продовжувати профілактичну терапію мігрені мінімум 6-12 місяців, перш ніж зробити перерву в лікуванні, хоча воно може тривати у безперервному режимі й більше 1 року [17].

За останніми рекомендаціями Американської академії неврології з профілактики епізодичної мігрені (AAN, 2012), рівень доказовості А був наданий двом протиепілептичним препаратам – топірамату і вальпроату натрію [7]. Препаратами другої лінії визначені ?-блокатори, антидепресанти, триптани. Останні рекомендуються лише для короткочасної профілактики менструальної мігрені.

В одному з найбільш авторитетних доказових оглядів Кокранівської бази даних проаналізовано результати 17 клінічних досліджень з ефективності топірамату при мігрені. Наведені беззаперечні дані щодо позитивного ефекту препарату в дозі 100 мг для профілактики як епізодичної, так і хронічної мігрені. Окрім того, показано невелику, але статистично значиму перевагу топірамату над препаратами вальпроєвої кислоти [20]. Прийом останніх при лікуванні жінок дітородного віку, які не планують вагітність, може призвести до зростання ваги (топірамат, навпаки, може дещо знижувати її), випадіння волосся, порушення менструального циклу аж до розвитку полікістозу яєчників і ризику патології плоду при вагітності. Тому показано, що топірамат є оптимальним вибором для терапії мігрені як у дорослих, так і у дітей [11, 21]. Ефективність інших протиепілептичних засобів – клоназепаму, ацетазоламіду, ламотриджину, вігабатрину та габапентину не доведено [16].

Дозування топірамату для профілактики нападів мігрені коливається від 25 до 100 мг/добу [5, 18].

Топірамат позитивно впливає на якість життя пацієнтів і є хорошим препаратом вибору за показником ціна/ефективність [22]. У численних публікаціях про дані рандомізованих клінічних досліджень топірамату відмічено відсутність життєво небезпечних побічних явищ при його застосуванні [23].

Згідно з даними літератури, при поєднанні епілепсії з мігренню призначення топірамату є ефективним [8, 9].

У ході дослідження було проаналізовано частоту ГБ, зокрема мігрені, у 404 хворих з тривалістю епілепсії понад 5 років. Для цього було використано розроблений спеціальний опитувальник щодо головного болю у хворих на епілепсію (свідоцтво № 48260 про реєстрацію авторського права від 12.03.2013). У 168 осіб (41,6% всіх хворих) були скарги на ГБ різного характеру. З’ясовано, що найчастіше виникав інтеріктальний (міжприступний) ГБ –137 пацієнтів (80,3% осіб із ГБ). Периіктальний біль, який виникає безпосередньо з появою нападу, відмічений у 91 пацієнта (54,1%), причому у 58 (34,5%) поєднувався інтер- і периіктальний біль. Серед останніх найчастіше спостерігався біль після нападів (постіктальний) – 75 хворих (44,6%), значно рідше, перед приступом, преіктальний – 21 (12,5%), а біль, який супроводжував напад (інтраіктальний), відмітили лише двоє пацієнтів (1,2%).

ГБ виникає майже у половини пацієнтів із симптоматичною епілепсією (48,7%), більш ніж у третини – із криптогенною (35,4%) та десь у п’ятої частини – з ідіопатичною (18,4%). За своїм походженням він міг бути первинним (мігрень, ГБ напруження) або вторинним (внаслідок артеріальної гіпертензії, підвищеного внутрішньочерепного тиску тощо). У таблиці 1 представлені типи ГБ у хворих на епілепсію у міжприступний, а в таблиці 2 – у післянападовий період.

В осіб із симптоматичною епілепсією переважав вторинний ГБ, частота мігрені була невеликою (8,6% інтеріктального і 9,6% постіктального ГБ), при криптогенній епілепсії мігрень зустрічалася частіше (21,1 і 25,0% відповідно). При ідіопатичній епілепсії, коли загалом ГБ виникав досить рідко (18,4% хворих), у 80% випадків було діагностовано мігрень в якості інтеріктального болю, що може свідчити про ймовірні спільні генетичні механізми розвитку цих коморбідних захворювань. Зазначимо, що поєднання інтер- і постіктального мігренозного ГБ відмічене лише у 3 пацієнтів. У дослідженні серед усіх осіб із ГБ мігрень діагностовано у 29 (11,9%), що відповідає даним літератури щодо середньої частоти мігрені в популяції хворих на епілепсію [15].

Лікування хворих з поєднанням мігрені і епілепсії було найбільш ефективним при використанні топірамату в плані контролю як епілептичних нападів, так і приступів мігрені. Його застосовували в моно- або дуотерапії у 24 (82,8% загальної кількості хворих із поєднанням мігрені та епілепсії) осіб з коморбідною мігренню, переважно при симптоматичній і криптогенній епілепсії. У 5 (17,2%) пацієнтів з ідіопатичною абсансною та міоклонічною епілепсією використовували вальпроати. Топірамат застосовували в дозі 150-200 мг у монотерапії та 50-150 мг в дуотерапії. Результати лікування епілептичних нападів топіраматом представлені в таблиці 3.

Таким чином, позитивний результат лікування щодо контролю нападів відмічено у 95,8% пацієнтів. Паралельно зниженню частоти епілептичних нападів зменшилися також прояви мігрені: інтеріктальний біль зник або редукував до епізодичних (не частіше одного приступу на 2 місяці) у 15 (62,5%) осіб, постіктальний – ще у 6 (25,0%). Препарат добре переносився, дуже рідко виникали парестезії, нудота і втомлюваність. Пацієнти не скаржилися на порушення настрою, погіршення пам’яті та концентрації уваги.

У підсумку можна стверджувати, що топірамат заслуговує якнайширшого застосування у пацієнтів з мігренню, а також при коморбідності мігрені та епілепсії в зв’язку з його ефективністю, доступністю, незначними і рідкими побічними явищами.

Література

1. Амелин А.В. Мигрень. Патогенез, клиника, фармакотерапия: руководство для врачей / А.В. Амелин, Ю.Д. Игнатов, А.А. Скромец, А.Ю. Соколов // М: МЕДпрессинформ, 2011. – 256 с.
2. Дубенко О.Е., Сотников Д.Д. Профилактическое лечение мигрени: вчера, сегодня, завтра / О.Е. Дубенко, Д.Д. Сотников // Международный неврологический журнал. Тематический выпуск “Головная боль”. – 2009. – С. 24-29.
3. Матвієнко Ю.О. Первинні болі голови у практиці загального лікаря. — Львів: Медицина світу, 2012. – 92 с.
4. A collaborative approach to headache classification. Editorial //The Lancet Neurology. – 2013. – V. 12. – P. 727.
5. Y.L. Lo. A pilot study of topiramate dosages for migraine prophylaxis in an Asian population // J Headache Pain. – 2010. – V. 11. – P. 175-178.
6. Bussone G. The contribution of fMRI to elucidate the pathophysiology of primary headaches // Neurological Sciences. – 2011. – V. 32, Is. 1. Suppl. – P. 41-43.
7. S.D. Silberstein et al. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society // Neurology. – 2012. – V. 24. – № 78 (17). – P. 1337-1345.
8. Haut S.R. Chronic disorders with episodic manifestations: focus on epilepsy and migraine / S.R. Haut, M.E. Bigal, R.B. Lipton // Lancet Neurol. – 2006. – V. 5 (2). – P. 148-151.
9. Kossoff E.N. Migraine and epilepsy / E.N. Kossoff, F. Andermann // Semin Pediatr Neurol. – 2010. – V. 17 (2). – P. 224-230.

Повний список літератури, що включає 26 пунктів, знаходиться в редакції.

PHUA/TOP/1013/0001