Лечение опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии

Herpes zoster, или опоясывающий герпес – острое вирусное заболевание, характеризующееся сегментарным воспалением задних корешков спинного мозга и межпозвоночных ганглиев. Данная инфекция вызывается вирусом семейства Herpes viridae, который приводит к появлению опоясывающего лишая и ветряной оспы. Из высыпаний вирус мигрирует по чувствительным волокнам и локализуется в спинальных ганглиях и ганглиях черепных нервов, где способен длительно персистировать в латентном состоянии. Реактивация вируса, иногда на фоне иммуносупрессии, вызывает развитие опоясывающего герпеса. Заболевание возникает примерно у 20% населения, чаще в пожилом возрасте, известно тяжелыми осложнениями и стойкими, не поддающимися коррекции, остаточными явлениями. Эту проблему с точки зрения доказательной медицины описали R. Thakur и A.G. Philip в работе «Treating herpes zoster and postherpetic neuralgia: аn evidence-based approach», опубликованной в журнале Journal of Family Practice (2012; Vol. 61, № 9: S9-S15).

Постгерпетическая невралгия (ПГН) – часто встречающееся осложнение острого эпизода опоясывающего лишая, плохо поддающееся лечению и купированию состояния в связи с высокой степенью тяжести заболевания и его затяжной длительностью. Уровень специфических антител к вирусу Varicella zoster снижается с возрастом, что, вероятно, в значительной мере влияет на распространенность опоясывающего герпеса в старших возрастных группах. ПГН хорошо знакома специалистам в области иммунологии, поскольку они часто сталкиваются с ней в своей практике.

Опоясывающий лишай – одна из наиболее распространенных неврологических проблем; в США частота данного заболевания достигает до 1 млн новых случаев ежегодно (Oxman, 2005). Несмотря на то, что точные показатели встречаемости ПГН в США неизвестны, по данным исследований она предположительно составляет от 500 тыс. до 1 млн случаев в год (Bennett, 1997).

Основными факторами риска развития ПГН после эпизода опоясывающего герпеса являются следующие (Jung et al., 2004; Dworkin et al., 1998):

• пожилой возраст;
• сильная боль во время острого периода опоясывающего герпеса;
• тяжелая форма сыпи.

ПГН называют боль в зоне одного или нескольких дерматомов, которая сохраняется 120 и более дней от момента появления сыпи (Volpi, 2005). Эта боль может носить характер стимулзависимого постоянного жжения, пульсации или эпизодического острого, подобного удару током ощущения, а также характеризуется симптомами тактильной стимулзависимой аллодинии (возникновением боли после неболевого воздействия) и гипералгезии (возникновением сильной боли после воздействия слабого болевого раздражителя) (Dworkin, Portenoy, 1996). Кроме того, некоторые пациенты испытывают миофасциальную боль вследствие спазма мышц. Иногда наблюдается хронический зуд.

Более чем у 90% лиц с ПГН наблюдается аллодиния, встречающаяся в участках, где чувствительность относительно сохраняется (Bowsher, 1995). У пациентов также отмечается спонтанная боль в участках, где чувствительность потеряна или ухудшена. В данной статье рассмотрена доказательная база применения препаратов для лечения острого опоясывающего герпеса и ПГН, а также предложены стратегии профилактики опоясывающего герпеса.

Лечение острого опоясывающего герпеса: раннее начало терапии

Лечение острого опоясывающего лишая, основанное на доказательствах, включает противовирусные и аналгезирующие средства.

Противовирусная терапия

Противовирусные препараты подавляют репликацию вируса и оказывают положительное воздействие на острую и хроническую боль. Ацикловир (800 мг, 5 раз в день), валацикловир (1000 мг, каждые 8 часов) и фамцикловир (500 мг, каждые 8 часов) обычно применяют для лечения опоясывающего лишая. Все три препарата имеют сопоставимые профили эффективности и безопасности. Согласно метаанализу исследования пациентов в возрасте старше 50 лет, которым назначали ацикловир или плацебо, боль сохранялась в 15% случаев в группе ацикловира по сравнению с 35% группы плацебо (Dworkin, 2001). Также оценивали продолжительность болевого синдрома, сравнивая терапию фамцикловиром и плацебо. В результате у пациентов, принимавших плацебо, непроходящая боль отмечалась в течение 163 дней, тогда как у леченных фамцикловиром – 63 дней (Tyring, 1995).

На основании представленных фактов, антивирусные средства настоятельно рекомендуются для лечения опоясывающего лишая, особенно больным с повышенным риском развития ПГН. Противовирусную терапию необходимо начинать на протяжении 72 часов от начала высыпания. К сожалению, отсутствуют достоверные сведения, подтверждающие эффективность противовирусного лечения, примененного спустя трое суток после появления высыпания. Однако в неконтролируемом испытании была исследована эффективность ацикловира, который больные начали принимать до и по истечении 72 часов; различия в постоянстве боли между группами были незначительными, в связи с чем можно предположить, что эффект ацикловира проявляется даже при применении по прошествии трех дней (Kurokawa, 2002). В клинической практике диагноз опоясывающего лишая часто не ставится в течение 72 часов после возникновения симптомов. В связи с этим важно определять пациентов, для которых антивирусное лечение может быть эффективным, даже если оно начато относительно поздно, когда заболевание уже возникло. В особенности это имеет значение при глазном герпесе, поскольку в этом случае вирус может распространяться и по истечении трех дней (Zaal, 2001).

Аналгезирующая терапия

На практике для лечения боли, связанной с опоясывающим лишаем, применяют аналгезирующие средства, начиная с опиоидов короткого действия в сочетании с ацетаминофеном или нестероидными противовоспалительными препаратами. При неэффективности обычных аналгезирующих средств можно добавлять габапентин или прегабалин, а также трициклические антидепрессанты (ТЦА). Режим применения болеутоляющих препаратов должен быть скорректирован с учетом индивидуальных потребностей пациента. Если не удается контролировать боль, или побочные реакции невыносимы, рассматривают хирургические методы лечения, которые, однако, малоэффективны. К ним прибегают как к последнему варианту при отсутствии эффекта всех других мер. Адекватное купирование болевого синдрома в острой стадии заболевания может снижать риск развития стойкой ПГН.

Кортикостероиды обычно не рекомендуются в плановом порядке для лечения опоясывающего лишая. Однако иногда их применяют у пожилых пациентов с нормальным иммунитетом, в случае если антивирусная терапия и аналгезирующие средства не облегчают боль. В двух двойных слепых контролируемых исследованиях при приеме комбинации ацикловира и кортикостероидов в течение 21 дня уровень ПГН не снижался. Некоторая польза отмечалась с точки зрения возвращения пациентов к обычной повседневной активности и улучшения сна после отмены болеутоляющей терапии (Wood, 1994; Whitley, 1996).

Лечение ПГН, основанное на доказательствах

Медикаментозное лечение ПГН включает антиконвульсанты, ТЦА, опиоиды и средства местного применения. Инвазивные вмешательства имеют ограниченное, но важное значение в терапии боли при ПГН в клинической практике.

Блокаторы кальциевых каналов габапентин и прегабалин являются безопасными и относительно хорошо переносимыми препаратами. Они могут использоваться в качестве средств первой линии для лечения ПГН, начиная с минимальной дозы и повышая ее путем титрования. Габапентин одобрен Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) для терапии ПГН. Стартовая доза составляет 100-300 мг вечером, по мере необходимости доза увеличивается на 100-300 мг каждые 3-5 дней до максимальной, которая составляет 1800-3600 мг/сут. Суточная доза делится на 3-4 приема. В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях прием габапентина ассоциировался со статистически значимым уменьшением выраженности болевого синдрома, вследствие чего отмечалось улучшение сна и качества жизни (Rice, 2000). Побочные эффекты данного препарата включают сонливость, головокружение, периферические отеки, нарушение зрения и равновесия при ходьбе.

Поскольку габапентин экскретируется почками, необходимо с осторожностью использовать его у больных почечной недостаточностью. Уровень клиренса габапентина линейно связан с таковым креатинина и снижен у лиц пожилого возраста, а также у пациентов с нарушением функции почек. Следовательно, у таких больных необходимо корректно подбирать дозу габапентина и частоту приема препарата. У пациентов на гемодиализе уровень габапентина в плазме крови можно поддерживать на постоянном уровне путем приема 200-300 мг препарата спустя 4 часа после каждого сеанса диализа (Wong, 1995).

Не так давно FDA было разрешено применение габапентина пролонгированного действия при ПГН. Поводом для такого решения стали результаты 12-недельного основного исследования и двух дополнительных (2012).

В мультицентровом двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании в параллельных группах оценивали эффективность, безопасность и реакцию на габапентин пролонгированного высвобождения. Начальная рекомендованная доза составила 600 мг/сут в течение 3 дней, начиная с 4-го дня – 600 мг два раза в день, эффективной оказалась доза 1200 мг/сут. Согласно полученным данным, габапентин пролонгированного действия улучшает биодоступность активного вещества и поэтому снижает уровень отрицательных воздействий по сравнению с обычным габапентином.

В целом полученные доказательства весьма неоднозначны. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях, посвященных габапентину пролонгированного действия, было показано преимущество препарата при применении дважды в день (600 мг утром и 1200 мг на ночь) по сравнению с однократным приемом дозы 1800 мг и плацебо для уменьшения интенсивности и специфического характера боли (Irving et al., 2009; Jensen et al., 2009). Однако в другом испытании габапентин замедленного высвобождения в дозе 1800 мг/сут не продемонстрировал превосходства по сравнению с плацебо (Wallace, 2010).

Прегабалин также утвержден FDA для лечения ПГН. Эффективный диапазон дозы составляет 150-600 мг/сут. По сравнению с плацебо прегабалин обеспечивал более высокий уровень облегчения боли и улучшал показатели сна у 776 пациентов с ПГН (Frampton, 2005). Нежелательные эффекты включают увеличение массы тела, головокружение и сонливость. Необходимо медленно титровать дозу препарата у лиц пожилого возраста.

Другие антиконвульсанты – блокаторы натриевых каналов, такие как топирамат, ламотриджин, карбамазепин, окскарабазепин, леветирацетам и вальпроевая кислота, не одобрены FDA при ПГН. Однако эти препараты могут быть вариантом выбора для пациентов с ПГН, у которых традиционная терапия оказалась неэффективной. В 8-недельном рандомизированном контролируемом исследовании пациенты в качестве лечения получали дивалпроекс натрия (вальпроевая кислота и вальпроат натрия) по 1000 мг/сут. В результате отмечалось значительное облегчение боли по сравнению с плацебо (Kochar et al., 2005). Среди побочных явлений могут иметь место головокружение, выпадение волос, головная боль, тошнота и диарея.

ТЦА, такие как амитриптилин, дезипрамин и нортриптилин ингибируют захват норадреналина и серотонина, а также блокируют натриевые каналы; возможно, существует другой, неизвестный пока, механизм их действия. Несмотря на то, что амитриптилин – наиболее изученный ТЦА при ПГН, имеющиеся доказательства и клинический опыт предполагают, что нортриптилин и дезипрамин обладают сопоставимой эффективностью и лучше переносятся (Watson, 1998; Dworkin et al., 2007).

Нортриптилин и дезипрамин рекомендуется принимать лицам с ослабленным иммунитетом и пожилым пациентам. Терапию целесообразно начинать с 10-25 мг/сут вечером, титруя в зависимости от переносимости каждые две недели до 75-150 мг/сут. Нежелательные эффекты включают сухость во рту, усталость, головокружение, седативное действие, задержку мочеиспускания, ортостатическую гипотензию, увеличение массы тела, нарушение зрения, удлинение интервала QT, запор и половую дисфункцию.

Что касается применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), у пациентов с ПГН используют дулоксетин и венлафаксин в связи с их доказанной эффективностью в лечении диабетической нейропатии и других нейропатических болевых состояний. Дулоксентин назначают в дозе 60-120 мг/сут в два приема в случае отсутствия ответа на ТЦА или их непереносимости. В 12-недельных двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях (2011) изучали прием дулоксетина по 60 мг/сут и 60 мг два раза в день для лечения диабетической периферической нейропатии. Были сделаны выводы, что доза 120 мг была безопасной и эффективной, однако не так хорошо переносилась, как 60 мг/сут.

Необходимо периодически исследовать функции печени у больных, применяющих дулоксетин. При назначении венлафаксина рекомендуемая доза составляет 75-225 мг/сут (Rowbotham et al., 2004).

Опиоидные анальгетики рекомендуются как препараты второй и третьей линии при ПГН. Побочные реакции включают тошноту, зуд, седативный эффект, спутанность сознания, запор, гипогонадизм, а также риск развития толерантности и привыкания.

В двойном слепом перекрестном исследовании оценивали болеутоляющую эффективность орального оксикодона. Лечение привело к значительному снижению аллодинии, стойкости болевого синдрома и спонтанной пароксизмальной боли. Использование оксикодона показало хорошие результаты в общей эффективности и снижении инвалидизации по сравнению с плацебо (Watson, Babul, 1998).

В рандомизированном перекрестном испытании комбинация габапентина и морфина превосходила любое из лекарственных средств относительно избавления от боли при ПГН (Gilron et al., 2005).

Атипичный опиоид трамадол обладает слабым эффектом агониста ?-опиоидных рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина. Необходимо избегать его применения у больных с припадками судорог в анамнезе. Рекомендуемая максимальная доза составляет 400 мг/сут. Также можно использовать трамадол пролонгированного действия. В рандомизированном контролируемом плацебо исследовании трамадол обеспечивал превосходящее облегчение боли и улучшал качество жизни у пациентов с ПГН (Boureau et al., 2003).

Тапентадол – слабый агонист ?-опиоидных рецепторов; ингибирование обратного захвата норадреналина более выражено, чем ингибирование обратного захвата серотонина. Это лекарственное средство также доступно в форме замедленного высвобождения. Рекомендуемая максимальная доза составляет 600 мг/сут.

Местное лечение

Местное лечение препаратами при ПГН связано с относительно меньшим количеством побочных явлений в сравнении со средствами, которые применяются перорально, поскольку их системная абсорбция минимальна.

Лидокаин доступен в виде трансдермального пластыря и местной гелеобразной мази. FDA одобрило применение пластыря с 5%-ным лидокаином для терапии ПГН. Лидокаин, блокатор натриевых каналов, можно использовать для лечения пациентов с клиническими признаками аллодинии. Пластырь можно разрезать, чтобы форма соответствовала зоне поражения; максимально возможно применять три пластыря одновременно в течение 12 часов, затем необходим 12-часовой перерыв. В случае эффективности пластырь можно оставить до 18 часов (Hermann et al., 2005).

В двух открытых нерандомизированных проспективных исследованиях у пациентов, которые применяли лидокаин в виде пластыря, уменьшилась интенсивность боли и улучшилось качество жизни.

Если по какой-то причине нет возможности приобрести пластырь лидокаина или есть трудности при его использовании, рекомендуется 5%-ный гель лидокаина.

Крем местного применения, содержащий капсаицин, выпускается в двух концентрациях: 0,025 и 0,075%. Активное вещество красного перца чили капсаицин действует как агонист ванилоидных рецепторов. Рекомендуемая дозировка – 3-4 раза в день. Начальное применение вызывает жжение, которое усиливается, однако повторное приводит к уменьшению боли и гипералгезии. В 6-недельном слепом параллельном исследовании, сопровождаемом 2-летним открытым последовательным испытанием, было показано, что при местном использовании крема с капсацином в концентрации 0,075% боль снижалась у 64% пациентов, тогда как при приеме плацебо – у 25% (таблица) (Watson et al., 1993).

Инвазивные методы лечения

Исследователи рассмотрели несколько интервенционных методов терапии ПГН в случае резистентности к медикаментозному лечению. Ретроспективные испытания показали, что блокада симпатических узлов обеспечивает краткосрочное уменьшение боли у 40-50% пациентов с ПГН. Кроме того, межреберная нервная блокада обеспечивала длительное облегчение боли у лиц с грудной ПГН (Doi et al., 2002). Введение метилпреднизолона нейроаксиально интратекально оправдано у пациентов с тяжелой ПГН, поскольку представляет высокий риск неврологических осложнений. В клинической практике это вмешательство не рекомендуется (Kotani et al., 2000). Стимуляцию спинного мозга изучали проспективно в описании серии случаев 28 пациентов (Harke et al., 2002). Долгосрочное облегчение боли наблюдалось в 82% случаев. Стимуляцию спинного мозга у лиц с длительно сохраняющейся ПГН следует рассматривать при резистентности к обычному лечению. При применении криотерапии в случае лицевой боли при невралгии существенного эффекта не отмечено (Barnard, 1981). В других испытаниях наблюдалось краткосрочное действие метода у 11 из 14 пациентов, которые подверглись криотерапии межреберных нервов при грудной форме ПГН (Jones, 1987).

Результаты использования инъекций ботулинического токсина типа А представлены на собрании Американской академии лечения боли (2010). Было описано, что подкожная инъекция ботулинического токсина типа А уменьшала боль у лиц с ПГН по сравнению с инъекциями лидокаина и плацебо. Облегчение боли отмечалось через 1 неделю и сохранялось в течение 90 дней (Xiao, Hui, 2010).

Для лечения ПГН было описано и использовано множество хирургических вмешательств, однако ни один не рекомендуется применять в клинической практике.

Профилактика опоясывающего герпеса и ПГН

Очевидно, предотвращение ПГН связано с предупреждением опоясывающего лишая. Известно несколько способов предотвращения последнего:

• прививание детей вакциной против ветряной оспы, чтобы предотвратить первичную инфекцию (Marin et al., 2007);
• использование иммуноглобулинов Varicella zoster рекомендовано Консультативным комитетом по проблемам вакцинации (ACIP) у лиц с ослабленным иммунитетом, а также у серонегативных пациентов, которые недавно контактировали с больным ветрянкой или опоясывающим лишаем;
• назначение вакцины против опоясывающего лишая пациентам в возрасте старше 60 лет (Harpaz et al., 2008); FDA одобрило ее использование лицам в возрасте 50-59 лет, но ACIP не изменил свои рекомендации (Centers for Disease Control and Prevention, 2011).

На сегодняшний день есть возможность снизить заболеваемость опоясывающим лишаем и ПГН, так же как и более эффективно лечить постгерпетическую боль. Достижения последних лет включают разработку вакцины против опоясывающего лишая, а также консенсус о том, что противовирусная терапия и агрессивное лечение боли могут уменьшить тяжесть ПГН.

Помимо этого, важными являются идентификация эффективных методов лечения ПГН и признание ПГН в качестве модели для исследования нейропатической боли.

Подготовила Ярина Шутко