Розділ:
- Практика

Эффективность эсциталопрама в лечении большого депрессивного расстройства

Большое депрессивное расстройство (БДР) – широко распространенное психическое состояние, накладывающее значительное бремя на общественное здравоохранение. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. БДР будет занимать второе место после ишемической болезни сердца как общая причина инвалидности и бремени заболеваний. Экономический ущерб, связанный с депрессией и ее лечением, оценивают в $6 млрд в Канаде, $83 млрд в США и $118 млрд в Европе. В большинстве клинических руководств антидепрессанты (АД) нового поколения рассматриваются в качестве первой линии лечения БДР, а эсциталопрам согласно результатам рандомизированных исследований характеризуется более высокой эффективностью и лучшей переносимостью по сравнению с другими препаратами.

M.K. Ali и R.W. Lam в статье «Comparative efficacy of escitalopram in the treatment of major depressive disorder», опубликованной в журнале Neuropsychiatric Disease and Treatment (2011; 7: 39-49), представили результаты систематического обзора, в ходе которого была проведена оценка критически важных доказательств в отношении сравнительной эффективности и переносимости эсциталопрама.

На сегодняшний день существует значительное количество эффективных психотерапевтических и фармакологических методов лечения БДР. Однако АД остаются основным направлением в терапии БДР, особенно для лиц с умеренной и тяжелой депрессией. Новые АД, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), и препараты с новыми механизмами действия вызывают меньше побочных эффектов и по сравнению с трициклическими АД и ингибиторами моноаминоксидазы более безопасны в случае передозировки.

Эсциталопрам является АД группы СИОЗС. По химической структуре он представляет собой S-энантиомер рацемического циталопрама, обладающий дополнительным модулирующим влиянием на аллостерические сайты связывания на поверхности протеинов-переносчиков серотонина. Высокая эффективность эсциталопрама в лечении БДР показана во многих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с применением плацебо (Thase, 2006; Waugh, Goa, 2003).

Сравнительная оценка влияния АД является довольно сложным процессом. Золотым стандартом изучения эффективности лечения остаются РКИ при сравнении с плацебо. Однако дизайн большинства исследований по изучению эффективности АД при БДР разработан для демонстрации разницы между активным веществом и плацебо, и потому они, как правило, не обладают достаточной мощностью для выявления небольших, но клинически значимых отличий между двумя активными препаратами.

В связи с этим, для оценки сравнительной эффективности АД все чаще используют метод метаанализа, который дает возможность синтезировать данные многочисленных РКИ и в некоторых случаях оптимизировать выявление отличий между препаратами. Различают два основных типа метаанализа: с использованием объединенных индивидуальных сведений о пациентах (обобщенный анализ), а также с применением сводных данных из индивидуальных испытаний (метаанализ). Независимо от типа метаанализа, сведения о методологии очень важны для интерпретации результатов. Первоочередным аспектом являются, пожалуй, критерии отбора исследований для включения в метаанализ. В зависимости от этих критериев результаты могут существенно различаться. Другие важные факторы включают определение первичных и вторичных конечных точек, продолжительность исследования, сопоставимость доз, оценку неоднородности и искажений.

Материалы и методы исследования

Был проведен поиск релевантных публикаций с использованием таких ключевых слов, как «эсциталопрам», «депрессия», «метаанализ», «обобщенный анализ» и «систематический обзор». В обзор вошли исследования, в которых проводили синтез результатов РКИ методом обобщенного анализа и метаанализа.

Для первичной оценки эффективности во всех включенных исследованиях применяли шкалу Монтгомери –

Асберг для оценки депрессии (MADRS) или шкалу депрессии Гамильтона (HAM-D). Полученные результаты были сведены и выражены в следующих показателях: взвешенная и стандартная разность средних оценок по MADRS или HAM-D, доля больных, ответивших на лечение, сроки достижения ремиссии и доля пациентов, выбывших в связи с побочными явлениями. Ответ на терапию, кроме отдельно отмеченных особенностей, определяли как снижение оценки по MADRS или HAM-D на ? 50%. В результате исходного поиска было выявлено 98 статей, из которых 24 соответствовали критериям включения (16 обобщенных анализов и 6 метаанализов).

Результаты исследования

Обобщенный анализ

Kennedy et al. обобщили результаты пяти исследований с применением эсциталопрама, где было обнаружено его статистически достоверное превосходство над циталопрамом по эффективности (1,2 балла по MADRS; р = 0,00094) и доле пациентов, ответивших на лечение (7,4%; р = 0.0043). Также Kennedy et al. сообщили о преимуществе эсциталопрама перед препаратами группы СИОЗС (12 испытаний по изучению циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), хотя эти отличия были менее выражены. Кроме того, в группах эсциталопрама и СИОЗС не было обнаружено разницы в уровне прекращения лечения в связи с побочными эффектами.

По результатам объединенного анализа двух исследований с применением пароксетина, также сообщалось о превосходстве эсциталопрама по эффективности (2 балла по MADRS; р = 0,01), доле пациентов, ответивших на лечение (6,2%; р = 0,05), и показателю сроков достижения ремиссии (5,1%; р = 0,01) (Kasper et al., 2009).

В ходе трех обобщенных анализов была изучена эффективность эсциталопрама в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). В первом систематизировали результаты двух РКИ с применением эсциталопрама и венлафаксина ХR, однако какой-либо разницы по MADRS, доле ответивших на терапию и срокам достижения ремиссии не обнаружено. Показатель досрочного прекращения лечения из-за побочных эффектов был ниже при приеме эсциталопрама (7,5% против 11,2%; р = 0,05). Во втором объединенном анализе изучали результаты двух сравнительных исследований эффективности эсциталопрама и дулоксетина (Lam et al., 2008). Превосходство эсциталопрама было выше как по MADRS, доле ответивших на лечение и достижению ремиссии, так и по показателю досрочного прекращения терапии из-за побочных реакций (12,9% против 24,3%; р = 0,001).

В третьем анализе были обобщены результаты четырех РКИ с применением эсциталопрама, дулоксетина и венлафаксина XR. На 8-й неделе в группе эсциталопрама отмечалось улучшение по всем показателям по сравнению с СИОЗСН. Показатель досрочного прекращения лечения в связи с побочными эффектами также был ниже в группе эсциталопрама (5,3% против 12%; р = 0,001).

В обобщенный анализ 16 рандомизированных исследований сравнительной эффективности эсциталопрама и 6 АД (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин, дулоксетин, венлафаксин) были включены все испытания, описанные выше. Так, на 8-й неделе эсциталопрам превосходил все препараты сравнения по MADRS в 1,1 балла (р = 0,0001), ответу на лечение с разницей в 5,4% (р = 0,0001), показателю достижения ремиссии на 3,7% (р = 0,006), а также показателю досрочного прекращения терапии из-за побочных эффектов в 2,5% (р = 0,0007).

При сравнении эсциталопрама с бупропионом ХL (совокупный анализ двух исследований) различий не наблюдалось по всем параметрам (Clayton et al., 2006).

В некоторых обобщенных анализах были также проанализированы результаты пациентов с тяжелой депрессией в начале исследования. В обзоре Kennedy et al. (2009), где систематизированы результаты пяти исследований сравнения эсциталопрама с циталопрамом, на 8-й неделе терапии у пациентов с исходными данными по MADRS ? 30 эсциталопрам оказался эффективнее с разницей в 2 балла, а уровень ответа на лечение – выше (11,3%; р = 0,0012), однако показатель достижения ремиссии не был статистически значимым (6,3%). Схожие выводы были сделаны в испытании Kornstein et al. (2009): различие по MADRS составило 2,9 пункта, уровень ответа/достижения ремиссии – 14,4/13,4% соответственно (р = 0,001). Также эти данные подтверждает комплексный объединенный анализ 16 исследований, согласно которому разница по MADRS в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией, принимавших эсциталопрам и препарат сравнения, составила 1,8 балла, в ответе на лечение – 8,6% и в достижении ремиссии – 6,1%, что является статистически значимым.

Метаанализ

Cipriani et al. (2009) провели сравнение эффективности и переносимости эсциталопрама с другими АД согласно результатам опубликованных и неопубликованных исследований Кокрановской базы. В период острой фазы лечения (6-12 недель) показано превосходство эсциталопрама над циталопрамом, стандантизированная разность средних в конечных точках (-0,17; р = 0,009), достижение ответа на лечение (60,7% против 53,8%; р = 0.006), ремиссии (47,7% против 38,5%; р = 0,02), а также над флуоксетином. Различий в эффективности эсциталопрама в сравнении с пароксетином, сертралином, бупропионом, дулоксетином и венлафаксином обнаружено не было, хотя эти данные могут быть ограничены недостаточным количеством исследований.

Gartlehner et al. (2008) в ходе метаанализа пяти сравнительных рандомизированных исследований по изучению циталопрама и эсциталопрама уже на 8-й неделе лечения выявили более высокую эффективность последнего.

Trkulja (2010) провел метаанализ семи рандомизированных исследований, где оценка результатов выполнялась еженедельно. Несмотря на выявленную в ходе наблюдения статистическую значимость превосходства эсциталопрама над циталопрамом, авторы пришли к выводу, что результаты не были клинически значимыми. Однако Montgomery et al. (2010) в результате метаанализа восьми исследований сделали вывод, что эсциталопрам обладает клинически значимым преимуществом (ответ на лечение выше на 8,3%, уровень достижения ремиссии – на 17,6%).

Kennedy et al. (2009) выполнили метаанализы пяти РКИ сравнения эсциталопрама с препаратами СИОЗСН (дулоксетин и венлафаксин XR). В отличие от результатов обобщенного анализа, в данном случае применялись шкала HAM-D и смешанная модель повторных измерений исходных исследований. Существенных различий по данным показателям не выявлено.

Сетевой метаанализ

В ходе двух метаанализов эсциталопрама были использованы новые статистические подходы, так называемый сетевой метаанализ, сравнение эффективности и переносимости АД нового поколения. В отличие от простого метаанализа, где сравниваются два препарата, сетевой метаанализ позволяет интегрировать данные как прямого сравнения препаратов, так и косвенного.

Gartlehner et al. (2008) выполнили метаанализ 114 РКИ, с вовлечением 12 сравнительных исследований эсциталопрама. Основными параметрами эффективности лечения были показатели взвешенного среднего отличия и частота ответа на терапию. В результате прямого метаанализа обнаружен высокий уровень частоты ответа на лечение: эсциталопрам превосходил циталопрам, сертралин – флуоксетин, и венлафаксин – флуоксетин. Однако авторы исследования поставили под сомнение клиническую значимость полученых различий.

Cipriani et al. (2009) провели сетевой метаанализ 117 РКИ (19 испытаний с эсциталопрамом). Конечной точкой была оценка эффективности, определяемая как уровень ответа на лечение и переносимость. При сравнении с другими АД эффективными по уровню ответа оказались эсциталопрам, миртазапин, сертралин и венлафаксин. Превосходство по переносимости было также установлено для бупропиона, циталопрама, эсциталопрама и сертралина. Авторы пришли к выводу, что результаты клинически значимы.

Обсуждение

В данном систематическом обзоре проанализированы исследования, в которых методом совокупного анализа или метаанализа изучали сравнительную эффективность эсциталопрама. В связи с разными критериями включения и статистической методологией испытаний прямые сравнения представляются затруднительными. Кроме того, регулярно проводятся новые исследования.

В целом, согласно результатам обобщенного анализа исследований и сетевого метаанализа, можно сделать вывод о преимуществе эсциталопрама перед другими препаратами сравнения, хотя в одном модифицированном сетевом метаанализе эти данные не подтвердились (Kennedy et al., 2009; Cipriani et al., 2009; Gartlehner et al., 2008). Несмотря на это, существуют достоверные доказательства того, что эсциталопрам обладает более высокой эффективностью, чем другие препараты группы СИОЗС. По данным обобщенного анализа и метаанализа испытаний, эсциталопрам статистически достоверно превосходил циталопрам по эффективности (1,73 и 1,13 балла по MADRS соответственно), доле пациентов, ответивших на терапию (8,3 и 7,0%), и показателю достижения ремиссии (17,6 и 5,1%). В ходе проведения объединенного анализа двух исследований с применением пароксетина также выявлено превосходство эсциталопрама по этим показателям. Подобным образом в обобщенном сравнении эсциталопрама со всеми СИОЗС (12 исследований) наблюдались существенные отличия в пользу эсциталопрама, хотя они были менее выраженными.

Эффективность эсциталопрама по сравнению с СИОЗСН и другими препаратами менее изучена. В объединенных исследованиях показано значительное преимущество эсциталопрама перед дулоксетином и отсутствие различий по сравнению с венлафаксином, однако в двух метаанализах никакой разницы между эсциталопрамом и этими двумя препаратами не выявлено (Lam et al., 2008; Montgomery, Andersen, 2006; Cipriani et al., 2009; Gartlehner et al., 2008). Еще в одном объединенном анализе отмечали превосходство эсциталопрама над двумя СИОЗСН, а по данным метаанализа таковое не отмечалось (Kornstein et al., 2009; Kennedy et al., 2009). Причиной подобного расхождения результатов может быть малое количество доступных РКИ, а также то, что совокупный анализ данных пациентов позволяет с большей точностью выявлять различия по сравнению с метаанализом. Интересным является тот факт, что при сравнении эсциталопрама с бупропионом (совокупный анализ двух исследований) не отмечали различий. Однако в этом анализе группы бупропиона и плацебо в достижении первичной конечной точки существенно не отличались, тогда как в группе эсциталопрама были отмечены различия по этому показателю (Clayton et al., 2006).

Несмотря на имеющиеся доказательства относительно превосходства эсциталопрама над СИОЗН, до сих пор ведутся дискуссии о клинической значимости этих различий. Например, результаты объединенных и метааналитических исследований эффективности циталопрама схожи, но не все авторы рассматривают их как клинически значимые. Один из основных вопросов – отсутствие единого мнения в отношении определения минимального клинически значимого различия (MCID) между изучаемым препаратом и плацебо. Одним из предлагаемых критериев MCID для АД является разница по MADRS в 2 балла или в показателе ответа в 10%. Кроме того, неясно, следует ли применять одинаковые критерии MCID при сравнении активных препаратов и с плацебо. Если так, то для того чтобы рассматриваться как более эффективный, изучаемый АД должен на 2 балла по MADRS превосходить препарат сравнения или на 4 балла – плацебо; подобный неадекватно высокий порог представляется труднодостижимым. Поэтому некоторые исследователи предположили, что MCID между двумя активными средствами должно составлять половину от MCID для сравнения препарата с плацебо, то есть минимум 1 балл по MADRS или 5% разницы в ответе. Если использовать эти критерии MCID, то превосходство эсциталопрама над другими СИОЗС рассматривалось бы как клинически значимое.

В связи с высоким ответом на плацебо в клинических исследованиях, некоторые исследователи предложили применять методы повышения чувствительности анализа с целью выявления клинически значимых различий между АД. Одним из таких методов является анализ подгрупп пациентов с более тяжелыми исходными симптомами. Таких больных обычно определяют при наличии 30 баллов MADRS или 25 по HAM-D; они могут лучше отвечать на лечение препаратом и/или в меньшей степени – на плацебо, что упрощает выявление специфических эффектов активных медикаментов. В данной работе изучали подгруппы лиц с тяжелой депрессией; были выявлены значимые различия в эффективности в пользу эсциталопрама с показателем взвешенного среднего отличия в диапазоне от 1,4 до 3,8 балла по MADRS и разницей в ответе от 6,6 до 19,1%. Эти результаты согласуются с данными совокупных анализов, согласно которым сравнительная эффективность эсциталопрама растет по мере повышения исходной степени тяжести состояния (Kennedy et al., 2009; Kilts et al., 2009; Lam et al., 2006). Также они согласуются с результатами прямых сравнений препаратов в рамках РКИ, в которые перспективно включали пациентов с тяжелой депрессией (Boulenger et al., 2006; Moore et al., 2005). Обобщенные данные этих работ позволяют в некоторой мере подтвердить клиническую значимость отдельных различий в эффективности эсциталопрама.

Тот факт, что эсциталопрам, вероятно, обладает более высокой эффективностью по сравнению с другими СИОЗС, можно объяснить тем, что по данным биохимических исследований существует два различных сайта связывания серотонина на поверхности белка-транспортера: сайт первичного связывания с высоким сродством, который опосредует ингибирование обратного захвата серотонина, и с низким сродством, который аллостерически модулирует сродство лигандов с первичным сайтом. Эсциталопрам уникальным образом связывается с обоими сайтами, что приводит к усилению серотонинергической нейротрансмиссии и вытекающих из этого нисходящих влияний на процессы синаптической пластичности и нейрогенеза.

В проведенном систематическом обзоре также получены доказательства того, что среди пациентов, принимающих эсциталопрам, частота прекращения терапии в связи с побочными эффектами ниже по сравнению с СИОЗН, но не ниже, чем при приеме других СИОЗС. Кроме того, по данным сетевого метаанализа сообщалось, что эсциталопрам наряду с бупропионом, циталопрамом и сертралином обладает хорошей переносимостью (на основании информации обо всех причинах отмены лечения) (Cipriani et al., 2009). Эти сведения также согласуются с результатами обобщенного анализа клинической базы данных более чем 4 тыс. пациентов, согласно которым эсциталопрам характеризуется очень хорошей безопасностью и переносимостью при лечении лиц с БДР и тревожными расстройствами (Baldwin et al., 2007). Как и другие СИОЗС, эсциталопрам может вызывать нарушения половых функций, частота которых, по данным обобщенного анализа исследований, превышает таковую для бупропиона (Clayton et al., 2006). Тем не менее, по данным метаанализа исследований с применением специфических опросников для оценки полового функционирования, эсциталопрам вызывает подобные нарушения реже, чем другие СИОЗС (Serretti et al., 2009).

Следует остановиться на ограничениях этого систематического обзора. Метаанализы и объединенные исследования включали РКИ, подавляющее большинство которых не превышало по своей продолжительности 8 недель. Вполне возможно, что различия в эффективности эсциталопрама по сравнению с другими препаратами уменьшатся со временем. Также есть вероятность, что дозы в исследованиях не были оптимизированы, и результаты РКИ не всегда обобщаемы и применимы в более реальных условиях. Объединение препаратов в классы (например, «все СИОЗС» и «все СИОЗН») не всегда приемлемо, особенно в связи с наличием данных о большей эффективности некоторых средств в рамках одного класса. Наконец, общее число сравнительных РКИ с применением эсциталопрама при БДР (23 исследования по состоянию на ноябрь 2010 г.) по-прежнему остается относительно низким.

Выводы

Таким образом, в результате проведенного систематического обзора, который включает как обобщенные анализы, так и метааналитические исследования, показано, что эсциталопрам обладает более высокой эффективностью по сравнению с циталопрамом и препаратами группы СИОЗС, и хотя различия в эффективности небольшие, но они клинически значимые, особенно у пациентов с тяжелой депрессией. Кроме того, эсциталопрам столь же эффективен, как и препараты группы СИОЗН и бупропион. В ходе нескольких сетевых метаанализов эсциталопрам выступал в роли одного из четырех АД нового поколения с доказательным превосходством по сравнению с другими средствами. Выявленные различия в эффективности эсциталопрама могут быть обусловлены его двойным механизмом действия на первичном и аллостерическом сайтах связывания на белке-транспортере серотонина. Многие клинические факторы, в том числе эффективность, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, профилактика рецидивов, простота использования и экономическая эффективность, должны учитываться при принятии клинического решения при первом выборе АД. Данный систематический обзор эффективности эсциталопрама может помочь клиницистам в этом.

Подготовила Ирина Сидоренко