сховати меню
Розділи: Практика

Эффективность эсциталопрама в лечении большого депрессивного расстройства

Большое депрессивное расстройство (БДР) – широко распространенное психическое состояние, накладывающее значительное бремя на общественное здравоохранение. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. БДР будет занимать второе место после ишемической болезни сердца как общая причина инвалидности и бремени заболеваний. Экономический ущерб, связанный с депрессией и ее лечением, оценивают в $6 млрд в Канаде, $83 млрд в США и $118 млрд в Европе. В большинстве клинических руководств антидепрессанты (АД) нового поколения рассматриваются в качестве первой линии лечения БДР, а эсциталопрам согласно результатам рандомизированных исследований характеризуется более высокой эффективностью и лучшей переносимостью по сравнению с другими препаратами.

M.K. Ali и R.W. Lam в статье «Comparative efficacy of escitalopram in the treatment of major depressive disorder», опубликованной в журнале Neuropsychiatric Disease and Treatment (2011; 7: 39-49), представили результаты систематического обзора, в ходе которого была проведена оценка критически важных доказательств в отношении сравнительной эффективности и переносимости эсциталопрама.

На сегодняшний день существует значительное количество эффективных психотерапевтических и фармакологических методов лечения БДР. Однако АД остаются основным направлением в терапии БДР, особенно для лиц с умеренной и тяжелой депрессией. Новые АД, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН), и препараты с новыми механизмами действия вызывают меньше побочных эффектов и по сравнению с трициклическими АД и ингибиторами моноаминоксидазы более безопасны в случае передозировки.
Эсциталопрам является АД группы СИОЗС. По химической структуре он представляет собой S-энантиомер рацемического циталопрама, обладающий дополнительным модулирующим влиянием на аллостерические сайты связывания на поверхности протеинов-переносчиков серотонина. Высокая эффективность эсциталопрама в лечении БДР показана во многих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с применением плацебо (Thase, 2006; Waugh, Goa, 2003).
Сравнительная оценка влияния АД является довольно сложным процессом. Золотым стандартом изучения эффективности лечения остаются РКИ при сравнении с плацебо. Однако дизайн большинства исследований по изучению эффективности АД при БДР разработан для демонстрации разницы между активным веществом и плацебо, и потому они, как правило, не обладают достаточной мощностью для выявления небольших, но клинически значимых отличий между двумя активными препаратами.
В связи с этим, для оценки сравнительной эффективности АД все чаще используют метод метаанализа, который дает возможность синтезировать данные многочисленных РКИ и в некоторых случаях оптимизировать выявление отличий между препаратами. Различают два основных типа метаанализа: с использованием объединенных индивидуальных сведений о пациентах (обобщенный анализ), а также с применением сводных данных из индивидуальных испытаний (метаанализ). Независимо от типа метаанализа, сведения о методологии очень важны для интерпретации результатов. Первоочередным аспектом являются, пожалуй, критерии отбора исследований для включения в метаанализ. В зависимости от этих критериев результаты могут существенно различаться. Другие важные факторы включают определение первичных и вторичных конечных точек, продолжительность исследования, сопоставимость доз, оценку неоднородности и искажений.

Материалы и методы исследования
Был проведен поиск релевантных публикаций с использованием таких ключевых слов, как «эсциталопрам», «депрессия», «метаанализ», «обобщенный анализ» и «систематический обзор». В обзор вошли исследования, в которых проводили синтез результатов РКИ методом обобщенного анализа и метаанализа.
Для первичной оценки эффективности во всех включенных исследованиях применяли шкалу Монтгомери –
Асберг для оценки депрессии (MADRS) или шкалу депрессии Гамильтона (HAM-D). Полученные результаты были сведены и выражены в следующих показателях: взвешенная и стандартная разность средних оценок по MADRS или HAM-D, доля больных, ответивших на лечение, сроки достижения ремиссии и доля пациентов, выбывших в связи с побочными явлениями. Ответ на терапию, кроме отдельно отмеченных особенностей, определяли как снижение оценки по MADRS или HAM-D на ? 50%. В результате исходного поиска было выявлено 98 статей, из которых 24 соответствовали критериям включения (16 обобщенных анализов и 6 метаанализов).

Результаты исследования
Обобщенный анализ
Kennedy et al. обобщили результаты пяти исследований с применением эсциталопрама, где было обнаружено его статистически достоверное превосходство над циталопрамом по эффективности (1,2 балла по MADRS; р = 0,00094) и доле пациентов, ответивших на лечение (7,4%; р = 0.0043). Также Kennedy et al. сообщили о преимуществе эсциталопрама перед препаратами группы СИОЗС (12 испытаний по изучению циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), хотя эти отличия были менее выражены. Кроме того, в группах эсциталопрама и СИОЗС не было обнаружено разницы в уровне прекращения лечения в связи с побочными эффектами.
По результатам объединенного анализа двух исследований с применением пароксетина, также сообщалось о превосходстве эсциталопрама по эффективности (2 балла по MADRS; р = 0,01), доле пациентов, ответивших на лечение (6,2%; р = 0,05), и показателю сроков достижения ремиссии (5,1%; р = 0,01) (Kasper et al., 2009).
В ходе трех обобщенных анализов была изучена эффективность эсциталопрама в сравнении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). В первом систематизировали результаты двух РКИ с применением эсциталопрама и венлафаксина ХR, однако какой-либо разницы по MADRS, доле ответивших на терапию и срокам достижения ремиссии не обнаружено. Показатель досрочного прекращения лечения из-за побочных эффектов был ниже при приеме эсциталопрама (7,5% против 11,2%; р = 0,05). Во втором объединенном анализе изучали результаты двух сравнительных исследований эффективности эсциталопрама и дулоксетина (Lam et al., 2008). Превосходство эсциталопрама было выше как по MADRS, доле ответивших на лечение и достижению ремиссии, так и по показателю досрочного прекращения терапии из-за побочных реакций (12,9% против 24,3%; р = 0,001).
В третьем анализе были обобщены результаты четырех РКИ с применением эсциталопрама, дулоксетина и венлафаксина XR. На 8-й неделе в группе эсциталопрама отмечалось улучшение по всем показателям по сравнению с СИОЗСН. Показатель досрочного прекращения лечения в связи с побочными эффектами также был ниже в группе эсциталопрама (5,3% против 12%; р = 0,001).
В обобщенный анализ 16 рандомизированных исследований сравнительной эффективности эсциталопрама и 6 АД (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин, дулоксетин, венлафаксин) были включены все испытания, описанные выше. Так, на 8-й неделе эсциталопрам превосходил все препараты сравнения по MADRS в 1,1 балла (р = 0,0001), ответу на лечение с разницей в 5,4% (р = 0,0001), показателю достижения ремиссии на 3,7% (р = 0,006), а также показателю досрочного прекращения терапии из-за побочных эффектов в 2,5% (р = 0,0007).
При сравнении эсциталопрама с бупропионом ХL (совокупный анализ двух исследований) различий не наблюдалось по всем параметрам (Clayton et al., 2006).
В некоторых обобщенных анализах были также проанализированы результаты пациентов с тяжелой депрессией в начале исследования. В обзоре Kennedy et al. (2009), где систематизированы результаты пяти исследований сравнения эсциталопрама с циталопрамом, на 8-й неделе терапии у пациентов с исходными данными по MADRS ? 30 эсциталопрам оказался эффективнее с разницей в 2 балла, а уровень ответа на лечение – выше (11,3%; р = 0,0012), однако показатель достижения ремиссии не был статистически значимым (6,3%). Схожие выводы были сделаны в испытании Kornstein et al. (2009): различие по MADRS составило 2,9 пункта, уровень ответа/достижения ремиссии – 14,4/13,4% соответственно (р = 0,001). Также эти данные подтверждает комплексный объединенный анализ 16 исследований, согласно которому разница по MADRS в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией, принимавших эсциталопрам и препарат сравнения, составила 1,8 балла, в ответе на лечение – 8,6% и в достижении ремиссии – 6,1%, что является статистически значимым.

Метаанализ
Cipriani et al. (2009) провели сравнение эффективности и переносимости эсциталопрама с другими АД согласно результатам опубликованных и неопубликованных исследований Кокрановской базы. В период острой фазы лечения (6-12 недель) показано превосходство эсциталопрама над циталопрамом, стандантизированная разность средних в конечных точках (-0,17; р = 0,009), достижение ответа на лечение (60,7% против 53,8%; р = 0.006), ремиссии (47,7% против 38,5%; р = 0,02), а также над флуоксетином. Различий в эффективности эсциталопрама в сравнении с пароксетином, сертралином, бупропионом, дулоксетином и венлафаксином обнаружено не было, хотя эти данные могут быть ограничены недостаточным количеством исследований.
Gartlehner et al. (2008) в ходе метаанализа пяти сравнительных рандомизированных исследований по изучению циталопрама и эсциталопрама уже на 8-й неделе лечения выявили более высокую эффективность последнего.
Trkulja (2010) провел метаанализ семи рандомизированных исследований, где оценка результатов выполнялась еженедельно. Несмотря на выявленную в ходе наблюдения статистическую значимость превосходства эсциталопрама над циталопрамом, авторы пришли к выводу, что результаты не были клинически значимыми. Однако Montgomery et al. (2010) в результате метаанализа восьми исследований сделали вывод, что эсциталопрам обладает клинически значимым преимуществом (ответ на лечение выше на 8,3%, уровень достижения ремиссии – на 17,6%).
Kennedy et al. (2009) выполнили метаанализы пяти РКИ сравнения эсциталопрама с препаратами СИОЗСН (дулоксетин и венлафаксин XR). В отличие от результатов обобщенного анализа, в данном случае применялись шкала HAM-D и смешанная модель повторных измерений исходных исследований. Существенных различий по данным показателям не выявлено.

Сетевой метаанализ
В ходе двух метаанализов эсциталопрама были использованы новые статистические подходы, так называемый сетевой метаанализ, сравнение эффективности и переносимости АД нового поколения. В отличие от простого метаанализа, где сравниваются два препарата, сетевой метаанализ позволяет интегрировать данные как прямого сравнения препаратов, так и косвенного.
Gartlehner et al. (2008) выполнили метаанализ 114 РКИ, с вовлечением 12 сравнительных исследований эсциталопрама. Основными параметрами эффективности лечения были показатели взвешенного среднего отличия и частота ответа на терапию. В результате прямого метаанализа обнаружен высокий уровень частоты ответа на лечение: эсциталопрам превосходил циталопрам, сертралин – флуоксетин, и венлафаксин – флуоксетин. Однако авторы исследования поставили под сомнение клиническую значимость полученых различий.
Cipriani et al. (2009) провели сетевой метаанализ 117 РКИ (19 испытаний с эсциталопрамом). Конечной точкой была оценка эффективности, определяемая как уровень ответа на лечение и переносимость. При сравнении с другими АД эффективными по уровню ответа оказались эсциталопрам, миртазапин, сертралин и венлафаксин. Превосходство по переносимости было также установлено для бупропиона, циталопрама, эсциталопрама и сертралина. Авторы пришли к выводу, что результаты клинически значимы.

Обсуждение
В данном систематическом обзоре проанализированы исследования, в которых методом совокупного анализа или метаанализа изучали сравнительную эффективность эсциталопрама. В связи с разными критериями включения и статистической методологией испытаний прямые сравнения представляются затруднительными. Кроме того, регулярно проводятся новые исследования.
В целом, согласно результатам обобщенного анализа исследований и сетевого метаанализа, можно сделать вывод о преимуществе эсциталопрама перед другими препаратами сравнения, хотя в одном модифицированном сетевом метаанализе эти данные не подтвердились (Kennedy et al., 2009; Cipriani et al., 2009; Gartlehner et al., 2008). Несмотря на это, существуют достоверные доказательства того, что эсциталопрам обладает более высокой эффективностью, чем другие препараты группы СИОЗС. По данным обобщенного анализа и метаанализа испытаний, эсциталопрам статистически достоверно превосходил циталопрам по эффективности (1,73 и 1,13 балла по MADRS соответственно), доле пациентов, ответивших на терапию (8,3 и 7,0%), и показателю достижения ремиссии (17,6 и 5,1%). В ходе проведения объединенного анализа двух исследований с применением пароксетина также выявлено превосходство эсциталопрама по этим показателям. Подобным образом в обобщенном сравнении эсциталопрама со всеми СИОЗС (12 исследований) наблюдались существенные отличия в пользу эсциталопрама, хотя они были менее выраженными.
Эффективность эсциталопрама по сравнению с СИОЗСН и другими препаратами менее изучена. В объединенных исследованиях показано значительное преимущество эсциталопрама перед дулоксетином и отсутствие различий по сравнению с венлафаксином, однако в двух метаанализах никакой разницы между эсциталопрамом и этими двумя препаратами не выявлено (Lam et al., 2008; Montgomery, Andersen, 2006; Cipriani et al., 2009; Gartlehner et al., 2008). Еще в одном объединенном анализе отмечали превосходство эсциталопрама над двумя СИОЗСН, а по данным метаанализа таковое не отмечалось (Kornstein et al., 2009; Kennedy et al., 2009). Причиной подобного расхождения результатов может быть малое количество доступных РКИ, а также то, что совокупный анализ данных пациентов позволяет с большей точностью выявлять различия по сравнению с метаанализом. Интересным является тот факт, что при сравнении эсциталопрама с бупропионом (совокупный анализ двух исследований) не отмечали различий. Однако в этом анализе группы бупропиона и плацебо в достижении первичной конечной точки существенно не отличались, тогда как в группе эсциталопрама были отмечены различия по этому показателю (Clayton et al., 2006).
Несмотря на имеющиеся доказательства относительно превосходства эсциталопрама над СИОЗН, до сих пор ведутся дискуссии о клинической значимости этих различий. Например, результаты объединенных и метааналитических исследований эффективности циталопрама схожи, но не все авторы рассматривают их как клинически значимые. Один из основных вопросов – отсутствие единого мнения в отношении определения минимального клинически значимого различия (MCID) между изучаемым препаратом и плацебо. Одним из предлагаемых критериев MCID для АД является разница по MADRS в 2 балла или в показателе ответа в 10%. Кроме того, неясно, следует ли применять одинаковые критерии MCID при сравнении активных препаратов и с плацебо. Если так, то для того чтобы рассматриваться как более эффективный, изучаемый АД должен на 2 балла по MADRS превосходить препарат сравнения или на 4 балла – плацебо; подобный неадекватно высокий порог представляется труднодостижимым. Поэтому некоторые исследователи предположили, что MCID между двумя активными средствами должно составлять половину от MCID для сравнения препарата с плацебо, то есть минимум 1 балл по MADRS или 5% разницы в ответе. Если использовать эти критерии MCID, то превосходство эсциталопрама над другими СИОЗС рассматривалось бы как клинически значимое.
В связи с высоким ответом на плацебо в клинических исследованиях, некоторые исследователи предложили применять методы повышения чувствительности анализа с целью выявления клинически значимых различий между АД. Одним из таких методов является анализ подгрупп пациентов с более тяжелыми исходными симптомами. Таких больных обычно определяют при наличии 30 баллов MADRS или 25 по HAM-D; они могут лучше отвечать на лечение препаратом и/или в меньшей степени – на плацебо, что упрощает выявление специфических эффектов активных медикаментов. В данной работе изучали подгруппы лиц с тяжелой депрессией; были выявлены значимые различия в эффективности в пользу эсциталопрама с показателем взвешенного среднего отличия в диапазоне от 1,4 до 3,8 балла по MADRS и разницей в ответе от 6,6 до 19,1%. Эти результаты согласуются с данными совокупных анализов, согласно которым сравнительная эффективность эсциталопрама растет по мере повышения исходной степени тяжести состояния (Kennedy et al., 2009; Kilts et al., 2009; Lam et al., 2006). Также они согласуются с результатами прямых сравнений препаратов в рамках РКИ, в которые перспективно включали пациентов с тяжелой депрессией (Boulenger et al., 2006; Moore et al., 2005). Обобщенные данные этих работ позволяют в некоторой мере подтвердить клиническую значимость отдельных различий в эффективности эсциталопрама.
Тот факт, что эсциталопрам, вероятно, обладает более высокой эффективностью по сравнению с другими СИОЗС, можно объяснить тем, что по данным биохимических исследований существует два различных сайта связывания серотонина на поверхности белка-транспортера: сайт первичного связывания с высоким сродством, который опосредует ингибирование обратного захвата серотонина, и с низким сродством, который аллостерически модулирует сродство лигандов с первичным сайтом. Эсциталопрам уникальным образом связывается с обоими сайтами, что приводит к усилению серотонинергической нейротрансмиссии и вытекающих из этого нисходящих влияний на процессы синаптической пластичности и нейрогенеза.
В проведенном систематическом обзоре также получены доказательства того, что среди пациентов, принимающих эсциталопрам, частота прекращения терапии в связи с побочными эффектами ниже по сравнению с СИОЗН, но не ниже, чем при приеме других СИОЗС. Кроме того, по данным сетевого метаанализа сообщалось, что эсциталопрам наряду с бупропионом, циталопрамом и сертралином обладает хорошей переносимостью (на основании информации обо всех причинах отмены лечения) (Cipriani et al., 2009). Эти сведения также согласуются с результатами обобщенного анализа клинической базы данных более чем 4 тыс. пациентов, согласно которым эсциталопрам характеризуется очень хорошей безопасностью и переносимостью при лечении лиц с БДР и тревожными расстройствами (Baldwin et al., 2007). Как и другие СИОЗС, эсциталопрам может вызывать нарушения половых функций, частота которых, по данным обобщенного анализа исследований, превышает таковую для бупропиона (Clayton et al., 2006). Тем не менее, по данным метаанализа исследований с применением специфических опросников для оценки полового функционирования, эсциталопрам вызывает подобные нарушения реже, чем другие СИОЗС (Serretti et al., 2009).
Следует остановиться на ограничениях этого систематического обзора. Метаанализы и объединенные исследования включали РКИ, подавляющее большинство которых не превышало по своей продолжительности 8 недель. Вполне возможно, что различия в эффективности эсциталопрама по сравнению с другими препаратами уменьшатся со временем. Также есть вероятность, что дозы в исследованиях не были оптимизированы, и результаты РКИ не всегда обобщаемы и применимы в более реальных условиях. Объединение препаратов в классы (например, «все СИОЗС» и «все СИОЗН») не всегда приемлемо, особенно в связи с наличием данных о большей эффективности некоторых средств в рамках одного класса. Наконец, общее число сравнительных РКИ с применением эсциталопрама при БДР (23 исследования по состоянию на ноябрь 2010 г.) по-прежнему остается относительно низким.

Выводы
Таким образом, в результате проведенного систематического обзора, который включает как обобщенные анализы, так и метааналитические исследования, показано, что эсциталопрам обладает более высокой эффективностью по сравнению с циталопрамом и препаратами группы СИОЗС, и хотя различия в эффективности небольшие, но они клинически значимые, особенно у пациентов с тяжелой депрессией. Кроме того, эсциталопрам столь же эффективен, как и препараты группы СИОЗН и бупропион. В ходе нескольких сетевых метаанализов эсциталопрам выступал в роли одного из четырех АД нового поколения с доказательным превосходством по сравнению с другими средствами. Выявленные различия в эффективности эсциталопрама могут быть обусловлены его двойным механизмом действия на первичном и аллостерическом сайтах связывания на белке-транспортере серотонина. Многие клинические факторы, в том числе эффективность, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, профилактика рецидивов, простота использования и экономическая эффективность, должны учитываться при принятии клинического решения при первом выборе АД. Данный систематический обзор эффективности эсциталопрама может помочь клиницистам в этом.

Подготовила Ирина Сидоренко

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2013 Рік

Зміст випуску 6-2, 2013

Зміст випуску 10 (55), 2013

Зміст випуску 5 (50), 2013

Зміст випуску 4 (49), 2013

Зміст випуску 3 (48), 2013

Зміст випуску 1 (46), 2013

Випуски поточного року

Зміст випуску 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Зміст випуску 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Зміст випуску 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Зміст випуску 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.