Розділ:
- Огляд

Новое в эпилептологии


	Рубрику ведет *Владимир Игоревич Харитонов* – заведующий детским отделением Киевской городской клинической психоневрологической больницы № 1 имени академика Павлова, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@ukr.net

Уважаемые коллеги, прежде чем представить вам международные публикации по эпилептологии, заинтересовавшие меня в наибольшей мере, хотелось бы отметить, что в последнее время к определенным темам в этой области неврологии интерес читателей значительно возрос. Может показаться, что эта тема не является форматом рубрики, но, тем не менее, приняв во внимание заинтересованность читателей, я изучил международную литературу по данному вопросу и предлагаю вашему вниманию обзор Erik K.St. Louis, опубликованный в журнале Current Neuropharmacology (2009; 7: 115-119), как наиболее содержательный материал на эту тему.

Важность поддержания концентрации АК в пределах определенных терапевтических границ – миф, критикуемый уже на протяжении многих лет. Тем не менее, существуют установленные для старых АК границы концентрации препарата в крови, оказывающие на большинство пациентов терапевтическое действие, а также концентрация, при которой появляются признаки токсичности. Когда рассматривается уровень содержания АК у определенного больного, возможна значительная вариабельность ответа. Отсутствует четкая взаимосвязь между концентрацией препарата в крови, клинической эффективностью и токсичностью даже при использовании старых АК. При приеме новых АК, границы эффективности и переносимости которых демонстрируют большое разнообразие, а существующий уровень информации недостаточный, данная корреляция также не отмечена.

Концентрация АК в крови у пациента в состоянии медикаментозной ремиссии может быть как выше, так и ниже стандартных терапевтических границ, особенно когда при монотерапии резистентного больного необходимо достичь высоких доз. Также низкие или «субтерапевтические» дозы могут вызывать развитие ремиссии у значительного количества пациентов, и повышение дозы с целью «лечения концентрации», увеличение концентрации до терапевтических пределов вовсе не обязательно улучшит контроль припадков. Мониторинг уровня АК в крови пока что не помогает в полной мере разобраться в вопросе относительно применения максимально переносимых доз, тогда как механизм достижения ремиссии попрежнему неясен. Так, было проведено проспективное исследование по мониторированию содержания АК в сыворотке крови при участии пациентов, принимавших АК старого поколения (для которых терапевтические границы установлены). В ходе испытания не выявлено существенной разницы в результатах контроля припадков или частоты проявления побочных действий между больными, рандомизированными для приема АК, подбираемых на основе клинических наблюдений, и пациентами, которым назначали препараты на основе целевых концентраций в плазме.

Значительные токсические побочные эффекты могут возникать даже при применении самых низких доз и при малой концентрации. Поэтому не существует нижней границы безопасности терапевтического коридора. Следствием очевидной нечувствительности мониторинга к побочным действиям может быть то, что пациенту будут повышать дозу АК, несмотря на развивающиеся нежелательные явления, в результате чего риск возникновения тяжелых и угрожающих жизни состояний возрастет.

Среди важных практических вопросов достижения терапевтического коридора следует упомянуть то, что время забора сыворотки крови, а также дополнительные АК, принимаемые больным, могут влиять на уровень концентрации АК в крови. Утренний забор крови, по мнению большинства специалистов, лучше всего показывает, защищен ли больной от припадков или нет, однако не всегда бывает просто его выполнить. Иногда необходимо определить концентрацию препарата во время проявления у пациента побочных эффектов для выявления возможной токсичности. Для уточнения характера кривой концентрации при измерении у АК с коротким периодом полувыведения, как, например, карбамазепин, с применением индуктора печеночных ферментов в виде второго препарата, необходимы множественные замеры уровня концентрации АК с последующим подбором кратности приема для оптимизации лечения.

Как врачи, так и пациенты иногда игнорируют основное правило противоэпилептической терапии – лечить пациента, а не концентрацию АК. Определение уровня АК в крови должно всегда быть дополнительной опцией для осуществления основной цели терапии – достижения ремиссии припадков и максимального качества жизни. Когда лечение полностью основывается на удержании концентрации в терапевтическом окне, это может привести к развитию двух неблагоприятных сценариев, а именно «самоуспокоения» на фоне текущих резистентных приступов, или, хуже того, неразумной коррекции терапии, которая воспринимается доктором как «субтерапевтическая» или «токсическая» у пациента в ремиссии. Такой подход может перевести цель лечения с достижения ремиссии и наилучшего качества жизни на поиск «терапевтического» уровня.

Мониторирование уровня АК в крови иногда особенно полезно при инициации нового противоэпилептического лечения. Это может быть началом новой монотерапии, трансформацией из одной монотерапии в другую, либо когда новый АК добавляют к группе политерапии. Благодаря определению концентрации, можно направить титрацию в сторону назначенной дозы, обеспечивая тем самым эффективность лечения. Также измерение уровня АК позволит понять, при приеме какого АК отмечается большее количество побочных действий при политерапии.

Некоторые клиницисты считают, что с помощью повторного определения концентрации АК можно контролировать правильность соблюдения лечения пациентом. Однако это довольно дорогой метод установления комплайенса и не подходит для рутинного использования у всех больных. Для большинства пациентов однократное определение концентрации АК при успешной терапии может служить индивидуальной отметкой для дальнейших сравнений, если ухудшится контроль припадков, и у врача возникнут вопросы, с чем это связано – с нарушением комплайенса, изменениями в фармакокинетике либо эволюцией медикаментозной резистентности. Измерение концентрации у резистентных к лечению пациентов немаловажно, поскольку показывает индивидуальную вариабельность реагирования на противоэпилептическую терапию.

Среди АК со сложной фармакодинамикой целесообразно выделить фенитоин. Определение концентрации фенитоина может помочь избежать превышения терапевтических дозировок, а также развития токсичности. У некоторых пациентов измерение уровня концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида необходимо для предотвращения развития токсичности, которая может возникать даже при приеме низких и средних терапевтических доз, особенно во время политерапии.

Уровень концентрации АК следует определять при различных физиологических изменениях, таких как старение, заболевание, взаимодействие с другими препаратами, беременность. У детей по мере их роста и развития в первую декаду жизни, а особенно в период пубертата, метаболизм медикаментов и клиренс могут значительно увеличиваться, требуя повышения дозировки. В старческом возрасте происходит значительное уменьшение метаболизма препаратов, клиренса, в связи с чем необходимо снижение дозировок АК. Беременность также вызывает существенное изменение в фармакокинетике медикаментов, вследствие чего абсорбция препаратов, метаболизм, связывание с белками, клиренс меняются. Поэтому повторные измерения концентрации АК до наступления беременности, на протяжении каждого триместра, послеродового периода могут помочь в подборе необходимой дозы. Определение концентрации особенно важно при заболеваниях, которые влияют на фармакокинетику АК, например болезни почек. При назначении препаратов, активно связывающихся с белками сыворотки, таких как фенитоин, измерение уровня свободной фракции необходимо для прогнозирования действия препарата, особенно в условиях, когда медикаменты конкурентно замещаются в связи с белком сыворотки крови, как это происходит у пациентов в критическом состоянии с уремией и гипоальбуминемией. Политерапия – еще одно показание для определения уровня содержания препаратов, особенно в случае сложного взаимодействия АК, с вовлечением АК, индуцирующих или ингибирующих ферменты печени. В отношении АК нового поколения, далеко не у всех препаратов установлены границы терапевтического коридора и порог токсичности, но уже сегодня есть практические рекомендации, а также советы экспертов, которые помогают работать с данными препаратами.

В заключении обзора автор еще раз подчеркивает, что на сегодняшний день не существует стандартной стратегии мониторирования концентрации АК в крови при проведении лечения. Этот мониторинг является наиболее полезным в качестве дополнения к клиническим знаниям и разуму специалиста в достижении основной цели для каждо-го пациента: ремиссия без побочных эффектов.