Розділи:
Лекція
Расстройства спектра аутизма: этиология и факторы риска
Взгляды на этиологию и патогенез РСА с момента введения этой диагностической категории в психическую практику многократно пересматривались. В конце 50-х – в начале 60-х гг. XX ст. в США господствовали психодинамические представления, причиной аутизма считали холодное отношение родителей к детям, отсутствие должного ухода и неправильное воспитание. Считалось, что при недостаточной поддержке со стороны группы первичной поддержки неспособности родителей обеспечить чувство безопасности, ребенок вынужден искать утешение в одиночестве. Б. Беттельхейм (B. Bettelheim) в своей книге «Пустая крепость. Детский аутизм и рождение Я» сравнивал аутизм с заключением в концентрационном лагере, узником которого он был в годы Второй мировой войны.
В 1946 г. Б. Римланд (B. Rimland), введя понятие нарушений нейроразвития, положил начало формированию современных представлений о генезе аутистических расстройств. Основополагающие представления об аутизме как нарушении нейроразвития были изложены автором в книге «Детский аутизм: синдром и его последствия для нейрональной теории поведения».
 | Бернард Римланд (19282006), американский психолог, профессор, основатель и первый директор Института изучения аутизма, учредитель Общества аутизма Америки, автор современных представлений об аутизме как расстройстве развития мозга |
Генетические факторы риска
Роль генетических факторов в генезе аутизма является определяющей и по оценкам экспертов достигает 90% (Freitag, 2007). Генетические факторы гетерогенны, сложны и по большей части плохо изучены. Свидетельства о важности генетических факторов в генезе расстройства были получены из многих источников, в том числе по результатам близнецовых исследований.
Согласно данным, приведенным R. Muhle et al. в статье «Генетика аутизма», опубликованной в журнале Pediatry (2004), у сиблингов, пробанды которых страдают аутизмом, расстройство встречается в 50-200 раз чаще, чем в общей популяции. Среди родственников пробандов, не страдающих РСА, также повышена распространенность легких нарушений развития в субсферах, связанных с коммуникацией и социальными навыками.
Конкордантность для аутизма колеблется от 0 до 27% у гетерозиготных и от 36 до 96% у монозиготных близнецов (Sadock B.J., Sadock V.A, 2008). Высокая конкордантность случаев аутизма у монозиготных близнецов и низкая – у дизиготных позволила выдвинуть гипотезу, что значительная часть случаев заболевания может быть объяснена появлением новых мутаций. Точные механизмы действия генетических факторов изучаются при помощи цельно-геномного скрининга, цитогенетических исследований и оценки генов кандидатов (Muhle et al., 2004).
В течение двух последних десятилетий были описаны многочисленные варианты генного полиморфизма, в той или иной степени ассоциированные с развитием РСА в отдельных локусах 2, 3, 4, 6, 7, 10, 15, 17 и 22-й хромосом (Freitag et al., 2010). В цитогенетических исследованиях у лиц с аутизмом были выявлены нарушения в локусе 15q11-q13 (Muhle et al., 2004; Smalley, 1991). Геномные исследования также выявили незначительное влияние на риск манифестации аутизма генного полиморфизма локусов 5p14.1 и 5p15 (Ma et al., 2009; Weiss et al., 2009). С помощью описанных мутаций удается объяснить не более 10% случаев РСА.
Причиной рождения значительного количества детей с аутизмом в семьях, в анамнезе которых не установлены случаи заболевания, могут быть новые мутации, в частности вариации числа копий (спонтанных делеций и дупликаций участков геномов при мейозе) (Cook, 2008). Вариативность количества копий предопределяет различие индивидуальных геномов по числу копий сегментов ДНК. Геномы диплоидных организмов, в том числе человека, обычно содержат по две копии каждой аутосомной области, по одной на каждую хромосому. Делеции и дупликации способны влиять на их количество. Результатом вариации может быть уменьшение или увеличение количества копий определенного гена, и, следовательно, снижение или повышение экспрессии продукта гена (соответствующего белка или некодирующей РНК).
Различия в числе копий генов могут обусловливать склонность человека к различным заболеваниям (Gonzalez, 2005; Timothy et al., 2006). Например, увеличенное число копий гена CCL3L1 ассоциировано со снижением риска заболеваемости СПИДом, FCGR3B – повышением риска развития системной красной волчанки и других воспалительных аутоиммунных заболеваний.
Группами исследователей из 7 стран (Великобрита-нии, Исландии, России, Украины, Грузии, Македонии и Сербии) был создан международный научный консорциум. Было проведено широкомасштабное генотипирование образцов ДНК больных и контрольной группы с использованием технологии микрочипов в рамках Седьмой рамочной программы научно-технологического развития Европейского Союза (FP7). В процессе исследования участниками научного консорциума выявлено более 40 тыс. редких мутаций, которые обусловливают повышение риска манифестации аутизма, шизофрении и биполярного расстройства в детском возрасте, а также 5 тыс. распространенных и 320 тыс. однонуклеотидних вариантов генного полиморфизма, связанных с умеренным риском этих заболеваний. Около 1% от всех изученных вариантов полиморфизма были отобраны для более тщательного исследования с использованием молекулярно-генетических и цитогенетических методов. С основными результатами, полученными в ходе выполнения исследования, можно ознакомиться на сайте проекта www.psych-cnv.eu.
Установлено, что вариации числа копий генов могут быть связаны с аутизмом, трудностями в обучении, шизофренией (Beaudet, 2007; Jill et al., 2010; Kakinuma, Sato, 2008; Jaillard et al., 2010). У лиц с аутизмом реплицированное количество копий, расположенных на хромосомах 1q21, 2p16.3, 3p25-26, 7q36.2, 15q11-13, 16p11.2 и 22q11.2 встречается чаще, чем в контрольной группе (Freitag et al., 2010). Следовательно, значительное количество случаев РСА может быть объяснено новыми генетическими мутациями, которые вызывают первазивные нарушения развития у детей, но отсутствуют у родителей.
В рамках исполнения Закона о мерах по борьбе с аутизмом, принятого в США в 2006 г., Национальные институты здравоохранения США (NIH) выделяют исследовательские гранты в рамках «Программы по изучению аутизма», разработанной специализированными центрами передового клинического опыта» (ACE). Данная программа координирует не только исследовательскую деятельность пяти институтов в составе NIH в этом направлении, но и работу двух ранее учрежденных и финансируемых исследовательских сетей – «Объединенной программы изучения передового опыта по борьбе с аутизмом» (CPEA) и «Программы усовершенствования исследований по изучению и лечению аутизма» (STAART). В США исследователи ACE планируют раскрыть механизмы, посредством которых ассоциируемые с аутизмом гены влияют на развитие головного мозга. С этой целью планируется проведение секвенирования (определения последовательности нуклеотидов) экзомов – кодирующих фрагментов ДНК.
Специальные молекулярно-генетические и цитогенетические исследования редких мутаций и однонуклеотидных вариантов генного полиморфизма, а также специфического влияния на гены-кандидаты факторов окружающей среды проводятся в течение последнего десятилетия в США и Европе. С дизайном и полученными результатами можно ознакомиться на сайтах этих проектов:
• «Генетические и средовые факторы риска развития аутизма у детей» (CHARGE), www.beincharge.ucdavis.edu;
• «Когорта рожденных с аутизмом» (ABC), www.autismtoday.com;
• «Эйвонское лонгитудинальное исследование родителей и детей с первазивными нарушениями развития» (ALSPAC), www.bristol.ac.uk;
• Исследовательская сеть «Центры для изучения аутизма, нарушений развития и эпидемиологии» (CADDRE), www.cdc.gov;
• «Маркеры аутизма у грудных детей – изучение ранних признаков», www.secure.ucdmc.ucdavis.edu.
Нейроанатомические, нейровизуализационные и нейрофизиологические исследования
На сегодняшний день РСА повсеместно рассматриваются как нарушения нейроразвития, подразумевающие резко дисгармоничное развитие мозга и формирование нервных связей. Нейровизуализационные и нейрофизиологические исследования продемонстрировали у многих детей с РСА структурные нарушения мозжечка, увеличение желудочков мозга, изменение объема белого и серого вещества, нарушения химических процессов, синтеза серотонина и электрофизиологии мозга, тем не менее эти данные длительное время не рассматривались как имеющие существенное диагностическое значение (Courchesne et al., 2004; Hazlett et al., 2005; Lainhart, 2006).
Исследования последних лет позволяют наполнить дефиницию первазивных нарушений развития новым смыслом. Начиная c 2007 г., в рамках программы ACE проводятся широкомасштабные исследования по изучению раннего развития головного мозга и поиску биомаркеров аутизма. Так, были получены очень важные результаты, позволяющие выявлять РСА в возрасте менее одного года. Открытия в области нейроанатомии и нейрофизиологии первазивных нарушений развития легли в основу новых алгоритмов очень ранней диагностики расстройств, что кардинально улучшило возможности применения методов раннего вмешательства.
В возрасте до двух лет происходит ускоренный рост мозга – чрезмерное увеличение объема серого и белого вещества; в последующие годы наблюдаются специфические особенности в развитии «эмпатической цепи» мозга, приводящие к структурно-анатомическим, нейрохимическим особенностям строения миндалевидного тела, вентромедиальной префронтальной и фронтоорбитальной коры, височно-теменных областей, передней части поясной извилины. Удалось установить наличие четких структурно-функциональных различий этих структур мозга у пациентов с РСА и здоровых детей (Lombardo et al., 2011). Установлено, что специфичное при РСА нарушение развития белого вещества мозга может быть выявлено у детей при помощи методов нейровизуализации мозга в возрасте до 6 месяцев.
Новое проспективное многоцентровое исследование по визуализации структур головного мозга у новорожденных (IBIS), финансируемое ACE, направлено на изучение формирования головного мозга и психомоторного развития детей с высоким генетическим риском возникновения аутизма. В новой фазе IBIS будет рандомизировано несколько сотен детей в возрасте около 3 месяцев, за развитием которых будут наблюдать до достижения ими 2-летнего возраста при помощи частых контрольных осмотров и расширенного набора методов нейровизуализации и оценки формирования адаптивного поведения. Есть основания считать, что для выявления детей, подверженных риску развития аутизма, можно также использовать методы отслеживания движений глазных яблок. Создано оборудование, и в ближайшие годы будут разработаны диагностические алгоритмы, позволяющие с высоким уровнем надежности выявлять глазодвигательные паттерны, специфичные для первазивных нарушений развития и других ранних поведенческих нарушений у детей.
Факторы окружающей среды
Ряд связанных с экологией факторов окружающей среды были отмечены и «разрекламированы» в сети Интернет и СМИ как играющие роль в этиологии аутизма, в том числе ртуть, кадмий, никель, трихлорэтилен, винилхлорид (Kinney et al., 2010). Важно отметить, что предложенная ранее связь между MMR-вакцинами (тривакцина против кори, эпидемического паротита и коревой краснухи) и аутизмом была развенчана международными агенствами, среди которых Центры по контролю и профилактике заболеваний США, Институт медицины Американской национальной академии наук, Национальная служба здравоохранения Великобритании и Кокрановская библиотека (Wakefield et al., 1998). Статья, опубликованная в Lancet, в которой была предположена связь между вакцинами MMR и аутизмом, была объявлена мошеннической и официально опровергнута.
W.B. Grant и C.M. Soles (2009) удалось доказать связь между рядом экологических факторов, действие которых приводит к формированию дефицита витамина D, и повышением риска развития аутизма. Для подтверждения этих данных требуется проведение дальнейших исследований.
Есть признаки того, что наряду с генным полиморфизмом и факторами окружающей среды эпигенетические факторы, влияя на экспрессию генов, также играют некоторую роль в генезе аутизма (Grafodatskaya et al., 2010). Эпигенетическое направление исследований является достаточно перспективным в построении объяснительной модели предполагаемого увеличения заболеваемости аутизмом в течение последнего десятилетия.
Факторы риска, выделенные на основании принципов доказательной медицины
В клиническом руководстве NICE (2011) «Аутизм: распознание, направление к врачу, диагностика детей и молодых людей с расстройствами спектра аутизма», с указанием на низкое качество доказательной базы, перечислены наиболее значимые факторы риска РСА:
• наличие сиблингов с аутизмом;
• наличие сиблингов с другими формами РСА;
• наличие шизофрении (других психозов) в семейном анамнезе;
• наличие аффективного расстройства в семейном анамнезе;
• наличие других психических или поведенческих расстройств в семейном анамнезе;
• возраст матери > 40 лет;
• возраст отца от 40 до 49 лет (для РСА);
• возраст отца старше 40 лет (для аутизма);
• вес при рождении < 2500 г;
• недоношенность (возраст гестации < 35 недель);
• реанимационные мероприятия после рождения (пребывание в отделении реанимации новорожденных);
• наличие врожденных пороков развития;
• мужской пол новорожденного;
• угроза аборта при сроке < 20 недель;
• проживание в больших городах;
• проживание в пригородах больших городов.
С тем же низким уровнем доказательности в руководстве NICE отмечен ряд медицинских состояний, связанных с РСА (распространенность РСА указана в скобках):
• интеллектуальная недостаточность (8-27,9%);
• синдром ломкой Х-хромосомы (24-60%);
• туберозный склероз (26-79%);
• неонатальная энцефалопатия/эпилептическая энцефалопатия/инфантильные спазмы (4-14%);
• церебральный паралич (15%);
• синдром Дауна (6-15%);
• мышечная дистрофия (3-37%);
• нейрофиброматоз (4-8%).
Аутоиммунные факторы также рассматриваются как возможные этиологические факторы для аутизма. Результаты исследования M.O. Bakare и K.M. Munir (2011) используются для демонстрации реакции между антителами матери и плода в генезе первазивных нарушений развития. Некоторые факторы риска имеют доказательную базу только для отдельных регионов, например неонатальные соматические заболевания, такие как постэнцефалитический синдром и сепсис, признаны предикторами РСА для стран Африки, прежде всего, к Югу от Сахары.
Таким образом, несмотря на то что роль наследственности в генезе аутизма, несомненно, является очень высокой, гетерогенность и генетический полиморфизм, необходимость учитывать сложные взаимодействия между генами и окружающей средой, непонимание механизмов экспрессии генов и роли эпигенетических факторов делают этиопатогенетические исследования первазивных нарушений развития сложной научной проблемой. Некоторые стартовавшие уже амбициозные индивидуальные и семейные лонгитудинальные исследования позволяют надеяться на ее разрешение в ближайшие годы.
Будущие генетические исследования аутизма с высокой вероятностью будут сосредоточены на изучении взаимодействия ген – окружающая среда. Цель этих испытаний – решить вопросы, связанные с выяснением роли генетической гетерогенности, эпигенетических механизмов и модифицирующих факторов окружающей среды. Остается надеяться, что технологические достижения в сочетании с лонгитудинальными исследованиями помогут в ближайшем будущем раскрыть этиопатогенетическую сущность аутизма и разработать конкретные способы его профилактики и лечения.
/thumbs/widget_no2013_10-55_3f006d20119e197392fc6a10f39c34a1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_9-54_c25032c955863a2e9e05857330da5ec1.jpg)
/thumbs/widget_no2013_8-53_0f948c88b6470e37a8c1d854e662bd29.jpg)
/thumbs/widget_no2013_7-52_8a9850453b72e10d68eab34e6bf24751.jpg)
/thumbs/widget_no2013_6-51__0731045a972b4a3b8e762bf29b37dc9e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_5-50_259de95fcb96e0e524efadcd48181c41.jpg)
/thumbs/widget_no2013_4-49_2a7a0233cd81090289e7e78a73b0fa8e.jpg)
/thumbs/widget_no2013_3-48_23213664656e314ea07e34bd1ab166f8.jpg)
/thumbs/widget_no2013_2-47_e4e464db61eb3650bdc38bc08c4557b0.jpg)
/thumbs/widget_no2013_1-46_4056f481e62d000b5c45f45f38890afc.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
