Новый взгляд на применение тразодона в лечении большого депрессивного расстройства

Большое депрессивное расстройство (БДР) – распространенное психическое заболевание, которым страдает около 121 млн человек по всему миру, а также одна из ведущих причин инвалидности. Основными целями лечения БДР являются достижение симптоматической ремиссии и восстановление нормального функционирования. Несмотря на доступность различных видов лекарственных средств, которые могут обеспечить эффективность и хорошую переносимость лечения, адекватную терапию получают менее 25% пациентов с БДР, что препятствует достижению этих целей. A. Fagiolini et al. в статье «Rediscovering Trazodone for the treatment of major depressive disorder», опубликованной в журнале CNS Drugs (2012; 26: 1033-1049), привели данные об эффективности тразодона в лечении БДР и сопутствующих заболеваний, а также его применении при бессоннице и синдроме тревоги.

Лечение первой линии умеренной или тяжелой формы БДР включает монотерапию антидепрессантами (АД), психотерапию, основанную на фактических данных, и/или комбинацию обоих подходов к лечению. Пациентам с тяжелыми формами БДР может потребоваться комбинированное лечение АД и антипсихотическим средством, электрошоковая терапия или сочетанное применение АД и психотерапии. Более того, стратегии лечения для пациентов, которые не ответили адекватно на прием препаратов первой линии выбора, включают переход на монотерапию другим препаратом, комбинированное лечение с применением другого АД или использование другого средства в качестве дополнения к основному.

С момента появления АД класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые достаточно широко используются в настоящее время, прошло более 20 лет. С тех пор было выявлено, что СИОЗС и их производные соединения – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН), сопоставимы по эффективности, а также более приемлемы в применении, чем более ранние поколения лекарственных средств, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО). Тем не менее, имеются значительные ограничения для применения данных препаратов, включающие невысокие показатели достижения ремиссии (обычно < 50% для обоих классов средств, как для СИОЗС, так и для ИОЗСН, относительно медленное начало действия и отсутствие стабильной эффективности в целом на все проявления депрессивных симптомов (Machado et al., 2006; Trivedi et al., 2006; Nierenberg et al., 1999). Это связано также с наличием таких общих побочных эффектов, как сексуальная дисфункция, увеличение/уменьшение массы тела, бессонница или сонливость в дневное время, а также беспокойство или повышенная возбудимость (Clayton et al., 2002; Fava et al., 2000, 2002, 2004, 2007; Thase, 2006).

Тразодон* является антагонистом серотониновых рецепторов и ингибитором обратного захвата серотонина (АИОЗС) и применяется для лечения БДР с тревожными симптомами или их отсутствием. Препарат, как правило, хорошо переносится, обладает меньшим числом антихолинергических эффектов, чем имипрамин и амитриптилин, а также оказывает антидепрессивное действие, сопоставимое по эффективности с АД второго поколения. Тразодон одобрен к продаже во многих странах по всему миру в таких формах выпуска, как таблетки с немедленным высвобождением (ТНВ), таблетки с контролируемым высвобождением (ТКВ), а в некоторых странах даже в виде капель для перорального применения и раствора для инъекций.

Недавно была разработана новая форма выпуска тразодона – тразодон Contramid, таблетки пролонгированного действия для приема один раз в день (таблетки по 150 и 300 мг, которые делятся пополам), созданные согласно технологии Contramid (производитель Angelini Labopharm LLC, Принстон, Нью-Джерси, США). Эта запатентованная технология может контролировать высвобождение тразодона в течение 24 часов; она была разработана с целью попытки лучшего соблюдения пациентом режима и схемы лечения, сохраняя при этом эффективность и улучшая переносимость препарата.

Благодаря своему комбинированному действию, которое заключается в антагонизме к серотониновым рецепторам и ингибировании обратного захвата серотонина, тразодон также продемонстрировал уникальную терапевтическую гибкость, которая послужила причиной для его потенциального использования в терапии широкого спектра сопутствующих заболеваний, связанных с БДР, а также для его применения не по прямым показаниям, как, например, при лечении бессонницы, тревоги, деменции, болезни Альцгеймера, лекарственной зависимости, шизофрении, булимии и фибромиалгии.

Был проведен поиск литературы в Национальной медицинской библиотеке США, PubMed/MedLine с использованием ключевых слов «тразодон» и «большое депрессивное расстройство» в качестве произвольного текста. Поиск сводился к полностью опубликованным рандомизированным контролируемым исследованиям, которые были изложены только на английском языке. Каждая работа оценивалась согласно актуальности, в испытание были включены только статьи, опубликованные после 1981 г. (дата одобрения применения тразодона в США). Поиск использования тразодона не по прямым показаниям, включая лечение бессонницы и тревожного синдрома, проводился отдельно. При этом рассматривались только опубликованные рандомизированные контролируемые испытания.

Механизмы действия и фармакологические свойства тразодона

Тразодон – это производное триазолопиридина (рисунок). Хотя его фармакологический эффект в организме человека до конца не изучен, полагают, что тразодон обладает более чем одним механизмом терапевтического действия, что делает его многофункциональным препаратом.

Тразодон представляет собой первый АД, который обладает двойным механизмом действия: он ингибирует белок-переносчик серотонина и является антагонистом серотониновых рецепторов 2-го типа (5-HТ₂; блокирует как 5-НТ_2А, так и 5-HT_2C-рецепторы).

Доклинические данные свидетельствуют о том, что антидепрессивная активность СИОЗС и ИОЗСН, скорее всего, осуществляется посредством блокады белка-переносчика серотонина, что обусловливает агонистическое действие серотонина на 5-HT_1A-рецепторы. Однако серотонин действует также на другие подтипы рецепторов серотонина, а именно рецепторы 5-НТ_2А и 5-НТ_2C, которые, как полагают, лежат в основе развития побочных эффектов, обычно связанных с лечением СИОЗС и ИОЗСН, таких как бессонница, сексуальная дисфункция и тревожный компонент. В отличие от СИОЗС и ИОЗСН, АИОЗС, например тразодон, обеспечивают одновременное ингибирование белка-переносчика серотонина, а также оказывают антагонистическое действие на рецепторы 5-HT_2A и 5-НТ_2С, что позволяет избежать нежелательных явлений, связанных с активацией 5-HT_2A/2C-рецепторов. Более того, существует предположение о том, что одновременное антагонистическое действие на 5-HT_2A/2C-рецепторы и ингибирование белка-переносчика серотонина может давать синергетический эффект, который усиливает антидепрессивную активность АИОЗС и улучшает переносимость лечения.

Вместе с тем, тразодон проявляет антагонистические свойства в отношении a₁-/a₂-адренорецепторов и H₁-гистаминовых рецепторов, а также незначительный антихолинергический эффект. Также хорошо известно, что в малых дозах (25-100 мг) тразодон оказывает снотворное терапевтическое действие. Как известно, в механизме возбуждения задействовано несколько нейромедиаторных систем, включая серотониновую, норадреналиновую, дофаминовую, ацетилхолиновую и гистаминовую. Таким образом, подавляя активность некоторых из этих нейромедиаторных систем, можно эффективно тормозить процесс возбуждения и активизировать процесс сна. Эффективность тразодона в этом отношении можно объяснить его способностью ингибировать H1-рецепторы, а снотворный эффект вследствие блокады таких рецепторов может быть усилен путем антагонистического действия одновременно на 5-НТ_2А-рецепторы и a-адренорецепторы.

Согласно краткой характеристике лекарственного средства, терапия тразодоном должна начинаться с вечернего приема (начальная доза – 75-150 мг перед сном). Впоследствии дозировку можно увеличивать каждые три дня до 300 мг/сут путем введения повторных доз после еды (для ТНВ), два или один раз в сутки, предпочтительно на ночь (для ТКВ). Для стационарных пациентов дозировку можно повысить до 600 мг/сут путем введения повторных доз. Для лиц пожилого возраста начальная доза должна быть снижена до 100 мг/сут.

Тразодон с контролируемым высвобождением

Таблетки тразодона с контролируемым высвобождением в дозировке 75 и 150 мг были разработаны в 1980-х гг. с целью ограничить ранний и относительно высокий пик концентрации препарата в плазме, который наблюдается при приеме таблеток с немедленным высвобождением. Этот высокий пик концентрации в плазме крови может быть связан с возникновением побочных эффектов, таких как сонливость или гипотензия, особенно в первые недели лечения. Эти нежелательные явления могут влиять на переносимость лечения и соблюдение его режима, что в свою очередь ограничивает использование терапевтической дозы (до 300 мг/сут) у пациентов, страдающих депрессией.

Как сообщается в краткой характеристике лекарственного средства, после приема внутрь однократной дозы 100 мг ТНВ, максимальная концентрация препарата в плазме (C_max) 1,2 mг/мл достигается со временем, необходимым для достижения его максимальной концентрации в плазме (Т_max) – 1 час. Для формы тразодона ТКВ после однократной пероральной дозы 75 мг C_max составляет около 0,7 ?г/мл и достигается за время Т_max, равное 4 часам. После приема внутрь однократной дозы 150 мг ТКВ C_max, которая составляет около 1,2 mг/мл, достигается за время Т_max – 4 часа после приема. Период полувыведения составляет около 12 часов.

Недавно утвержденная форма препарата пролонгированного действия Contramid должна обеспечить в дальнейшем оптимальный прием этого АД и может быть полезна для назначения соответствующих терапевтических доз и лучшего соблюдения пациентом режима и схемы лечения.

Тразодон в лечении БДР

Будучи одобренным к применению, тразодон продемонстрировал антидепрессивную активность, сопоставимую с другими классами препаратов, такими как ТЦА, СИОЗС и ИОЗСН в нескольких клинических исследованиях. Таким образом, тразодон можно назначать в виде монотерапии или в комбинированном лечении с другими АД при БДР.

Несмотря на доказанную эффективность и популярность АД в США в период 1980-х гг., современные руководящие принципы лечения свидетельствуют о том, что в настоящее время в США ТНВ, скорее всего, будут использоваться в более низких дозах как седативные/снотворные средства, а не АД. Однако существуют ограниченные клинические данные в поддержку использования тразодона по этому показанию, и в США, а также в большинстве стран по всему миру продолжают одобрять применение тразодона исключительно для лечения депрессивных расстройств.

Эффективность и переносимость тразодона

В нескольких прямых сравнительных исследованиях была продемонстрирована эффективность АД, сопоставимая между тразодоном и препаратами других классов – ТЦА (амитриптилин и имипрамин), СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам и эсциталопрам), ИОЗСН (венлафаксин и миртазапин) и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и дофамина (бупропион). В таблице 1 приведены результаты рандомизированных контролируемых клинических исследований тразодона, проведенных после 1981 г. у пациентов с БДР.

Сравнительный анализ тразодона и ТЦА

В ряде сравнительных испытаний, проведенных в 1980-х гг., было выявлено, что краткосрочная терапия (на протяжении 4-6 недель) тразодоном в дозах 100-400 мг являлась сопоставимой по эффективности с ТЦА, такими как амитриптилин и имипрамин. Ранее проведенное рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование при участии лиц пожилого возраста с униполярной депрессией показало, что терапевтическая эффективность тразодона превосходит плацебо и сопоставима с действием имипрамина, проявляющимся после 4 недель от начала терапии. Двойное слепое рандомизированное исследование тразодона, проведенное среди пациентов пожилого возраста с депрессией, продемонстрировало значительные улучшения в баллах по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) и гериатрической шкале депрессии (GDS); при этом результаты были аналогичными полученным у больных, принимавших амитриптилин и миансерин. Кроме того, в испытаниях, включавших пациентов пожилого возраста с депрессией, оценки по HDRS и визуальной аналоговой шкале (ВАШ) при сравнении амитриптилина и тразодона были аналогичными.

Сравнительный анализ тразодона и АД второго поколения

С целью сравнения характеристик тразодона (в диапазоне доз 150-450 мг) и АД второго поколения было проведено несколько прямых сравнительных исследований при участии лиц с БДР. Анализ испытаний, выполненный для сравнения различных АД второго поколения, продемонстрировал, что ответ на терапию сопоставим между тразодоном и другими АД второго поколения, включая СИОЗС, ИОЗСН и бупропион (Gartlehner et al., 2008).

Небольшое сравнительное исследование (n = 27), проведенное с целью оценки антидепрессивной эффективности и безопасности тразодона и флуоксетина у пациентов пожилого возраста с депрессией, продемонстрировало улучшения, выраженные в баллах по HDRS спустя 6 недель от начала терапии (Falk et al., 1989). Значительное улучшение по HDRS по сравнению с исходным значением было также отмечено для формы тразодона ТНВ (в диапазоне доз 50-400 мг/сут) и флуоксетина (в диапазоне доз 20-40 мг/сут) в масштабном рандомизированном двойном слепом исследовании (n = 126), включавшем амбулаторных пациентов с БДР. Эти улучшения, касавшиеся клинической эффективности, были аналогичными в двух терапевтических группах, однако оценка нарушений сна по HDRS значительно улучшилась, причем в большей мере у больных, принимавших тразодон, по сравнению с таковыми при приеме флуоксетина (-2,7 против 1,6; р = 0,001) (Beasley Jr., Dornseif et al., 1991).

Недавно были проведены два аналогичных европейских многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследования, в которых выполнили сравнительный анализ формы выпуска тразодона ТКВ, пароксетина и сертралина у пациентов с БДР (Kasper et al., 2005; Munizza et al., 2006). Эффективность оценивали путем измерения изменений оценки в баллах по HDRS, шкале Монтгомери – Асберг для оценки депрессии (MADRS) и шкале общего клинического впечатления о степени тяжести заболевания (CGI-S) по сравнению с исходными данными спустя 6 недель от начала терапии. Результаты этих двух исследований показали, что тразодон ТКВ столь же эффективен в плане снижения симптомов депрессии и развития ремиссии, как пароксетин и сертралин. Тразодон может также обладать преимуществами для пациентов с БДР, которые страдают нарушением сна, или если последнее является доминирующим симптомом (Kasper et al., 2005; Munizza et al., 2006).

Сравнительный анализ эффективности венлафаксина и тразодона ТНВ проводили в двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании у 225 пациентов с БДР (Cunningham et al., 1994). В целом, как тразодон (с диапазоном доз 150-400 мг/сут после этапа титрования), так и венлафаксин (в диапазоне доз 75-200 мг/сут) были значительно более эффективны, чем плацебо, в соответствии с изменениями оценки по HDRS. Тем не менее, более выраженное улучшение сна, связанное с показателями по HDRS, имело место в результате терапии тразодоном, чем венлафаксином, тогда как более значительные улучшения когнитивных нарушений и замедление факторов ретардации были отмечены при приеме венлафаксина (Cunningham et al., 1994).

В отличие от этих результатов, двойное слепое рандомизированное исследование при участии пациентов с умеренной и тяжелой формой БДР показало, что более выраженное улучшение оценки в баллах по HDRS спустя 6 недель от начала терапии было связано с ИОЗСН миртазапином, а не с тразодоном.

Сравнительный анализ тразодона с селективным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина бупропионом проводили в двойном слепом рандомизированном исследовании, которое включало амбулаторных пациентов с умеренной и тяжелой формой БДР (van Moffaert et al., 1995). Спустя 6 недель после начала терапии общая эффективность, оцененная в баллах по HDRS и CGI-S, была аналогичной в обеих группах пациентов, как у принимавших тразодон с неконтролируемым высвобождением, так и у больных при приеме бупропиона. Тем не менее, улучшение оценок по HDRS и CGI-S на 7-й день было значительно выше в группе тразодона, чем бупропиона, что связано с положительным влиянием тразодона на сон. К концу лечения обе группы показали значительные признаки улучшения: у тразодона – 46%, у бупропиона – 58% (Weisler et al., 1994).

Тразодон пролонгированного действия

Эффективность и безопасность пролонгированной формы тразодона оценивалась в двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании с участием 412 пациентов с БДР (длительность терапии – 6 недель, доза препарата была в пределах 150-375 мг/сут). Средняя максимальная суточная доза тразодона, назначаемая во время испытания, составила 310 мг. Улучшение оценки в баллах по HDRS было значительно более выражено для тразодона пролонгированного действия по сравнению с плацебо. Это различие было статистически значимым уже после первой недели лечения и сохранялось на протяжении всего исследования (Sheehan et al., 2009). Кроме того, имела место более высокая доля пациентов, положительно ответивших на терапию согласно баллам по HDRS-17, а также лиц с более выраженным снижением оценки по сравнению с исходными значениями по параметру депрессивного настроения, входящего в HDRS-17, и общего показателя по CGI-S и MADRS. Среди параметров, включенных в HDRS, наибольшее улучшение касалось бессонницы, чувства вины и подавленного настроения, тогда как среди значений, относящихся к MADRS, – уменьшения длительности сна, внутренней напряженности, субъективных признаков подавленности и суицидальных мыслей. Следует отметить, что антидепрессивное действие тразодона пролонгированного действия не зависело от исходных значений тяжести бессонницы и улучшения данного симптома. Тразодон хорошо переносился, наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и сонливость.

В проведенных исследованиях не было отмечено никаких серьезных нежелательных последствий, связанных с терапией, или других клинически значимых электрокардиографических, лабораторных патологических изменений (Sheehan et al., 2009). Данные результаты показывают, что форма тразодона пролонгированного действия для приема один раз в день может эффективно использоваться в виде монотерапии у пациентов с БДР при назначении им соответствующих терапевтических доз.

Эффективность тразодона в отдельных группах пациентов

Клиническое испытание эффективности тразодона для лечения БДР было проведено в различных группах больных, в том числе среди лиц пожилого возраста, детей, а также пациентов с почечной недостаточностью.

Среди лиц пожилого возраста с БДР проводился сравнительный анализ эффективности тразодона и ТЦА (амитриптилина) (Altamura et al., 1989). В двух двойных слепых рандомизированных исследованиях, выполненных с целью сравнительного анализа тразодона и СИОЗС (флуоксетина), между двумя препаратами также отмечалась аналогичная антидепрессивная эффективность (Beasley et al., 1991; Falk et al., 1984). Кроме того, применение флуоксетина способствовало более высокой частоте возникновения побочных эффектов (возбуждения, тревоги, нервозности и бессонницы) по сравнению с тразодоном (Beasley et al., 1991). Однако седативное действие чаще всего отмечалось у тразодона, чем у флуоксетина (Beasley et al., 1991).

Помимо прочего, оценивали эффективность тразодона ТКВ у пациентов пожилого возраста с депрессией (Bayer et al. 1989). Спустя четыре недели от начала терапии тразодоном ТКВ и ТНВ (обе формы назначались на ночь, в однократной суточной дозировке, начиная со 100 мг, с увеличением до 200 мг/сут в зависимости от переносимости) отмечался аналогичный эффект, который оценивался по изменениям показателей по HDRS и общей оценки тяжести депрессии по сравнению с исходными значениями [55]. В течение первой недели лечения у пациентов, получавших тразодон ТКВ, было зарегистрировано меньшее количество побочных эффектов.

Обычно свой первый эпизод проявления БДР пациенты испытывают в раннем детском возрасте, перед периодом полового созревания и наступлением подросткового возраста [56]. На сегодняшний день данные о применении тразодона у детей и подростков с БДР отсутствуют. В небольшом открытом исследовании, включавшем десять детей с хроническими непроизвольными тиками и синдромом Туретта, с целью эффективного улучшения клинической симптоматики было показано назначение комбинированной терапии галоперидолом и тразодоном (Birmaher et al., 1998).

В конце испытания отмечалось значительное уменьшение баллов по шкале Йеля – Брауна (Y-BOCS) для общей оценки тяжести тикового синдрома по сравнению с исходным значением, а также не наблюдалось никаких негативных последствий. Тем не менее, следует отметить, что тразодон не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет.

Тразодон активно метаболизируется в печени, однако эффективность применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не была до конца изучена. В раннем исследовании, проведенном в конце 1970-х гг., оценивалось дейс­твие тразодона (в дозировке 75 мг) после 12-дневной терапии у пациентов со смешанной формой неврозов, имевших нормальную функцию почек и страдавших почечной недостаточностью (Catanese et al., 1978). Несмотря на то, что у лиц с почечной недостаточностью наблюдались более высокие концентрации тразодона в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, эти различия не были статистически значимыми. В результате авторы пришли к выводу, что почечная недостаточность не является противопоказанием для терапии тразодоном в низких дозах. Также имеются данные о том, что после лечения венлафаксином и тразодоном на протяжении четырех месяцев отмечался случай тяжелой формы гепатотоксичности, что послужило причиной развития острой печеночной недостаточности (Catanese et al., 1978).

С учетом имеющихся данных об использовании тразодона у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, в инструкции о применении препарата прописано, что лицам с нарушением функции печени, особенно в случаях тяжелой печеночной и почечной недостаточности, необходимо проявлять осторожность в соблюдении дозировок, а также осуществлять регулярный контроль состояния таких больных (при этом пациентам с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности регулировать дозу препарата обычно не требуется).

Переносимость тразодона

Тразодон обычно хорошо переносится в процессе терапии БДР, при этом могут наблюдаться наиболее распространенные нежелательные реакции, такие как сонливость/седация, головная боль, головокружение и сухость во рту.

Сонливость является наиболее распространенным побочным эффектом тразодона; по полученным данным, она отмечалась у пациентов с депрессией в пределах от 5,6 до 22,5% случаев (Agnoli et al., 1984; Haria et al., 1994).

Тразодон оказывает минимальное антихолинергическое действие. Тем не менее, с его приемом может быть связан повышенный риск ортостатической гипотензии, особенно у пациентов пожилого возраста или при наличии сопутствующих сердечных заболеваний. Этот эффект ассоциируется с блокадой ?1-адренергических рецепторов, временный и возникает в результате высокой концентрации препарата в плазме.

При токсических концентрациях тразодона в плазме возникают продление скорректированного интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт». В клинических и доклинических исследованиях были зарегистрированы несколько случаев опасных для жизни сердечных аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, даже при применении тразодона в терапевтических дозах. Согласно полученным данным, удлинение интервала QT связано с взаимодействием тразодона с ген-специфическими калиевыми каналами сердца. Следует избегать одновременного применения тразодона с препаратами, которые обладают токсическим эффектом на сердце или удлиняют интервал QT, поскольку это может увеличить риск развития желудочковой аритмии, в том числе желудочковой тахикардии типа «пируэт».

В редких случаях тразодон может также вызывать приапизм. По этой причине препарат следует использовать с осторожностью у мужчин, у которых имеются предрасполагающие условия для развития приапизма (например, серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь, лейкемия, дисфункции вегетативной нервной системы и повышенная свертываемость крови) или с анатомической деформацией полового члена (например, угловое искривление полового члена, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).

Относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами, имеются данные о том, что ингибиторы фермента цитохром Р450 (CYP) 3A4, такие как эритромицин, кетоконазол и ритонавир, приводят к увеличению концентрации тразодона в плазме крови, и, наоборот, карбамазепин может снижать таковую. Назначения препарата параллельно с другими АД, такими как ТЦА, иМАО или флуоксетин, следует избегать по причине риска развития серотонинового синдрома и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. На протяжении одного года у 97 пациентов с депрессивным синдромом изучалось взаимодействие тразодона с циталопрамом и флуоксетином. Результаты показали, что использование циталопрама и флуоксетина в комбинации с тразодоном не оказало существенного влияния на изменение концентрации тразодона в сыворотке; при этом в ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая возникновения головной боли, седативного эффекта в дневное время, усталости или серотонинового синдрома.

Результаты исследований тразодона

Было установлено, что лишь в одном испытании использование тразодона оценивали в фактических условиях клиники. Был изучен эффект дополнения тразодона к существующей терапии венлафаксином, отмечалось улучшение оценки по MADRS у 50 пациентов с депрессией, страдавших бессонницей (Bertschy et al., 2005).

Как оказывается, несмотря на доступность тразодона на протяжении примерно 40 лет, многолетних данных в отношении его эффективности при лечении БДР, а также информации, полученной непосредственно из исследований, в которых оценивали качество жизни пациентов при применении тразодона, недостаточно.

В двойном слепом рандомизированном испытании, проведенном при участии 44 амбулаторных пациентов с депрессией, изучали эффективность и безопасность длительной терапии тразодоном ТНВ и имипрамином (Fabre Jr., Feighner, 1983). Спустя 12 месяцев после начала лечения была обнаружена хорошая переносимость тразодона, на что указывало значительно более выраженное улучшение оценок по HDRS и CGI. Кроме того, у 12 пациентов, которые получали открытую терапию тразодоном, отмечался клинический эффект длительностью до 3 лет (Fabre Jr., Feighner, 1983). Еще в одном двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании у лиц с БДР оценивали безопасность и эффективность тразодона ТНВ и венлафаксина. Из 149 пациентов, которые завершили первый 6-недельный этап терапии, 96 были отнесены к категории положительно отреагировавших на лечение (с 1 или 2 баллами по CGI); эти больные были включены во второй двойной слепой этап дополнительной терапии длительностью один год (Cunningham et al., 1994). Несмотря на то, что ни о какой эффективности дополнительной терапии не сообщалось, в этот этап включили значительно большую долю пациентов, принимавших венлафаксин, чем таковых при приеме тразодона ТНВ и плацебо (51, 39 и 38% соответственно) (Cunningham et al., 1994). Кроме того, частота случаев досрочного завершения терапии по какой-либо причине была значительно ниже у пациентов группы венлафаксина, чем у таковых группы тразодона ТНВ; при этом не было обнаружено никаких статистически значимых различий в досрочном завершении терапии, которое было бы связано с побочными эффектами.

На основании имеющихся ограниченных данных можно утверждать, что тразодон является эффективным и в целом хорошо переносимым препаратом при использовании в фактических условиях. Однако для того чтобы подтвердить эти выводы, в дальнейшем необходимо провести более масштабные контролируемые длительные исследования.

В настоящее время имеется только одно текущее клиническое испытание, в котором изучали использование тразодона не по прямому назначению в качестве снотворного средства у пациентов с хронической бессонницей. Это – открытое рандомизированное исследование продолжительностью три месяца, в котором проводился сравнительный анализ лечения тразодоном в дозе 50 мг с когнитивно-поведенческой терапией у лиц с хронической бессонницей (Milton, 2012). Первичные конечные точки этого испытания – изменение объективной продолжительности сна, оцененной посредством полисомнографии (ПСГ) и актиграфии по сравнению с ее исходными значениями.

В Европе среди пациентов, страдающих БДР, планируется провести рандомизированное двойное слепое исследование с целью выполнения сравнительного анализа эффективности и безопасности пролонгированной формы выпуска тразодона и венлафаксина длительного действия. Ожидается, что в испытании примут участие в общей сложности 360 пациентов, у которых будут оценивать эффективность данных препаратов (оценка по HDRS в качестве первичной конечной точки, спустя 8 недель от начала терапии) и безопасность. В предыдущем контролируемом плацебо испытании было продемонстрировано, что тразодон Contramid являлся эффективным в качестве монотерапии у больных БДР (Papakostas et al., 2007). Данное клиническое испытание должно предоставить дополнительные сведения об использовании этой формы тразодона в виде монотерапии при БДР, а также для улучшения сна у пациентов, страдающих депрессией.

Для того чтобы установить клинические результаты применения тразодона не по прямым показаниям, как, например, для лечения первичной бессонницы, необходимо провести более масштабные рандомизированные контролируемые плацебо клинические исследования этого препарата.

Тразодон в терапии других психических расстройств

В большинстве стран, в которых разрешена продажа тразодона, он был одобрен только для лечения пациентов с БДР, однако часто использовался и при широком спектре психических расстройств. Как описано выше, фармакологические свойства тразодона среди всех АД являются уникальными: его комбинированное серотонинергическое и адренолитическое действие дает возможность использовать тразодон не по прямым показаниям – для лечения таких расстройств, как бессонница, тревога, расстройства поведения, связанные с деменцией и болезнью Альцгеймера, лекарственная зависимость, шизофрения, нарушения приема пищи и фибромиалгия (Bossini et al., 2012).Тем не менее, наиболее часто не по прямому назначению тразодон у пациентов с наличием или отсутствием депрессии используется для лечения бессонницы (табл. 2) (Brogden et al., 1981).

Бессонница

Число случаев бессонницы и ее медицинское значение часто недооценивается, особенно среди лиц пожилого возраста, у которых данное расстройство приводит к значительному повышению уровня заболеваемости и смертности, а также увеличению количества случаев поступления в интернат для престарелых.

Тразодон широко используется для лечения бессонницы вместо препаратов бензодиазепинового ряда благодаря тому, что он обладает анксиолитическим эффектом и способностью нормализовывать сон, как это было продемонстрировано у пациентов с депрессией.

Исходя из этого, в настоящее время в США, где тразодон является вторым наиболее часто назначаемым препаратом для лечения бессонницы, его часто применяют не по прямому назначению, для лечения первичной или вторичной бессонницы. При назначении тразодона в дозах ниже тех, которые используются для терапии депрессии, он вызывает снотворный эффект, который, как полагают, обусловлен главным образом антагонистическим действием на 5-НТ_2А-, H₁-рецепторы и a₁-адренорецепторы.

В таблице 2 приведены клинические испытания тразодона, по данным которых можно узнать о конечных точках касательно сна у пациентов с наличием или отсутствием депрессии. Ранние клинические исследования показали возможность использования тразодона как препарата выбора при лечении бессонницы (Montgomery et al., 1983; Wheatley, 1984). Это действие тразодона было также обнаружено в 1990-х гг. как у лиц с первичной бессонницей, так и у пациентов с бессонницей, возникшей на фоне депрессивного состояния (Nierenberg et al., 1994; Thase, 1999).

Тразодон, устраняя ажитацию и тревогу, особенно эффективен в уменьшении нарушений сна у больных, страдающих депрессией (Sheehan et al., 2009). Несмотря на все большее использование тразодона не по прямому назначению – для лечения бессонницы – следует отметить, что в литературе имеются ограниченные клинические данные, которые поддерживают широкое применение данного препарата, особенно у пациентов, не страдающих депрессией. Клинические испытания в отношении использования тразодона для лечения бессонницы были в основном непродолжительными. В исследованиях при участии здоровых добровольцев и пациентов, в анамнезе которых имелись данные о лекарственной зависимости, проводили сравнительный анализ тразодона, триазолама и золпидема; результаты продемонстрировали, что тразодон (в диапазоне доз 100-300 мг), возможно, обладал наименьшим потенциалом в плане развития лекарственной зависимости по сравнению с другими препаратами (Rush et al., 1999). Тразодон рекомендован для пациентов пожилого возраста с обязательным контролем потенциально серьезных, зависящих от дозы побочных эффектов, таких как седация в дневное время, ортостатическая гипотензия и приапизм (Pollak et al., 1990). Таким образом, для того чтобы подтвердить эффективность и безопасность применения тразодона в лечении бессонницы у лиц без БДР, необходимо провести дальнейшие масштабные длительные контролируемые исследования.

Тревожные расстройства

Пациенты с депрессией могут часто страдать дополнительными тревожными расстройствами, как, например, паническое и посттравматическое стрессовое расстройства (ПТСР) (Wittchen et al., 1999). Фармакологическая терапия таких тревожных расстройств включает два основных класса препаратов: бензодиазепины и АД. Благодаря наличию снотворного/седативного эффекта, тразодон на протяжении многих лет стал предметом исследований для терапии тревожных расстройств.

Отмечено, что тразодон эффективен для лечения пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) (Gale, 2002). В двойном слепом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании наблюдалась аналогичная эффективность при приеме тразодона, имипрамина и диазепама (Rickels et al., 1993). Хотя препаратами для терапии первой линии при ПТСР являются СИОЗС, не обладающие холинолитической активностью, такое средство, как тразодон, может использоваться в случае неэффективности или непереносимости СИОЗС. В небольшом исследовании, включавшем шесть пациентов с ПТСР вследствие боевых действий, тразодон в дозе 50-400 мг оказывал улучшение по общей клинической шкале оценки посттравматического стрессового расстройства и самооценке пациентов по шкале Девидсона для оценки травмы по сравнению с исходными значениями (Hertzberg et al., 1999). В исследовании при участии 60 лиц с ПТСР терапия тразодоном в дозе 50-200 мг способствовала уменьшению ночных кошмаров и улучшению процесса засыпания и поддержания сна (Warner et al., 2001).

Имеются немногочисленные и противоречивые данные, касающиеся лечения тразодоном панических расстройств. В ряде испытаний продемонстрировано, что тразодон улучшает симптоматику, связанную с клиническими проявлениями заболевания (как, например, ГТР, фобии, депрессии и поведение избегания), тогда как в других случаях результаты не были так убедительны (Mavissakalian et al., 1987; Charney et al., 1986).

Выводы

В настоящее время тразодон показан для лечения БДР у взрослых. Несмотря на то, что препарат присутствует на рынке уже более 40 лет, недавнее утверждение его формы выпуска пролонгированного действия для приема один раз в день может повысить популярность его клинического использования в терапии БДР. Многофункциональные свойства и механизмы действия АИОЗС тразодона дают возможность применять его для лечения ряда симптомов, связанных с депрессией, избегая при этом таких побочных эффектов, как бессонница и тревога, которые часто возникают или сохраняются при терапии препаратами СИОЗС. Хотя тразодон часто назначается пациентам с депрессией в малых дозах как седативное и снотворное средство (в виде монотерапии или в комбинации с другими АД), а также при состояниях, отличных от депрессии (например, при первичной бессоннице), клинических доказательств, подтверждающих его применение в этих случаях, недостаточно, и эта возможность активно изучается в настоящее время.

В целом, тразодон является эффективным и хорошо переносимым АД группы АИОЗС, который обладает большим терапевтическим потенциалом и является одним из наиболее актуальных современных подходов в терапии БДР. Тразодон ценится во всем мире благодаря не только своей клинической эффективности при широком спектре симптомов депрессии, но также отсутствию негативных воздействий на сон как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Кроме того, новая форма тразодона пролонгированного действия для приема один раз в день может обеспечить дальнейшую оптимизацию его антидепрессивных свойств и безопасности, а также способствовать лучшему соблюдению пациентами с БДР режима и схемы лечения.

CNS Drugs. – 2012. – 26. – Р. 1033-1049.