Использование нейропротекции в лечении новорожденных детей с задержкой функционального развития ЦНС

О.В. Ковальчук-Ковалевская, И.И. Евсюкова,
Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН,
г. Санкт-Петербург

В последнее десятилетие наблюдается рост рождения детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), у которых не только затруднен процесс ранней постнатальной адаптации, но и высока частота отсроченных патологических состояний, особенно центральной нервной системы (ЦНС) [1-3]. Такие дети чаще страдают дефицитом внимания и гиперактивностью, нервно-психическими расстройствами, отличаются высокой агрессивностью и затрудненной социальной адаптацией [4-7]. В России в 2010 г. частота рождения детей с ЗВУР составила 79,5 случая на 1 тыс. доношенных и 221,7 случая на 1 тыс. недоношенных детей, а заболеваемость нервной системы у детей от 0 до 14 лет увеличилась на 18% по сравнению с 2009 г. [8]. Поскольку истоки болезней ЦНС в большинстве своем кроются в патологии антенатального и раннего постнатального периодов развития ребенка, встает проблема ее своевременного выявления и адекватного лечения.

В многочисленных исследованиях показано, что при осложнении беременности хронической плацентарной недостаточностью плод испытывает неблагоприятное воздействие гипоксии, в зависимости от длительности которой наблюдается как задержка его роста и массы тела, так и формирование функций ЦНС [9-12]. При этом среди новорожденных с ЗВУР есть дети, у которых выявляется равномерное или диссоциированное отставание от положенного к определенному гестационному возрасту становления постурального, активного, пассивного тонуса и физиологических рефлексов, а также имеются количественные и качественные нарушения циклической организации сна, особенно его парадоксальной фазы, необходимой для развития интеллекта [13, 14].

Известно, что в механизмах морфофункционального развития мозга в раннем онтогенезе основная роль принадлежит пептидергической регуляции, которая осуществляется путем сложного комплекса молекулярно-генетических и биохимических изменений [15-17]. Пептидная система межклеточной сигнализации – наиболее многочисленноа (открыто более 600 природных нейропептидов) и полифункциональна [18]. Малые и средние регуляторные пептиды (в том числе и нейропептиды, содержащие до 50 аминокислотных остатков) широко представлены в мозге, где выполняют функции нейромедиаторов, передающих сигнал в пределах синапса, а также функционируют как нейромодуляторы, оказывая облегчающее или тормозное влияние на состояние нейрона.

В условиях длительного воздействия хронической гипоксии происходит дезорганизация этой системы регуляции, что может вести к деструктивным нарушениям клеточных структур и межклеточных взаимосвязей и, следовательно, к задержке становления функций ЦНС [19-21]. В связи с этим важным является своевременное использование с заместительной и/или стимулирующей целью экзогенных пептидов, среди которых особого внимания заслуживают низкомолекулярные пептиды – цитомедины, обладающие тканеспецифичностью. К таким пептидам относится препарат кортексин («Герофарм», РФ), который способствует регенерации и дифференцировке нервной ткани, нормализации деятельности нейронов головного мозга и циклической организации сна [22-24]. Использование препарата в комплексной реабилитации детей с перинатальными поражениями ЦНС гипоксического генеза ускоряло формирование функций зрительного, слухового восприятия, импрессивной речи, двигательных и коммуникативных функций, приэтом эффективность зависела от возраста пациентов на момент начала лечения [25-27].

Следует отметить, что сведения об эффективности кортексина многочисленны, но в основном касаются его применения у взрослых, а также у детей при различных формах детского церебрального паралича, последствиях черепно-мозговых травм, эпилепсии, задержке психомоторного и речевого развития, синдроме дефицита внимания и гиперактивности [28-31]. Так, было проведено исследование, цель которого – изучить влияние монотерапии кортексином на формирование тонических и рефлекторных реакций в ранний неонатальный период жизни у детей, внутриутробное развитие которых протекало в условиях хронической гипоксии, что привело к отставанию функционального развития ЦНС.

Кортексин использовали в ранний неонатальный период жизни в лечении 18 доношенных и 23 недоношенных детей. Препарат вводили внутримышечно в дозе 0,5 мг/кг в течение 10 дней. Клиническое состояние новорожденных оценивали в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных исследований (анализ крови, кислотно-основного состояния). Учитывали показатели нейросонографии (НСГ), электро-/эхокардиографии и рентгенограммы черепа, а также данные микробиологических и вирусологических исследований, включавших выявление грамотрицательной и грамположительной флоры, микоплазм, хламидий, вирусов простого герпеса, цитомегалии. Проводили гистологическое исследование плаценты. Наличие и тяжесть неврологических нарушений у детей определяли с помощью балльной системы (табл. 1).

Оценку соответствия гестацонного возраста постурального, пассивного и активного тонуса, а также рефлекторных реакций проводили до и после лечения кортексином, используя таблицы C. Amiel-Tisson (1974) и S.A. Dargassies (1974). Выделяли равномерное отставание формирования функций ЦНС и диссоциированную задержку, когда формирование рудиментарных безусловных рефлексов отстает в большей степени по сравнению с развитием тонических реакций [13]. Было установлено, что при наличии задержки внутриутробного развития этих функций наблюдаются количественные и качественные нарушения циклической организации сна и отставание психомоторного развития ребенка на первом году жизни.

Статистическая обработка материала проведена с помощью программы StatSoft STATISTICA 6.1 Russia для персонального компьютера IP 166 MMX.

Данные о гестационном возрасте и антропометрических показателях детей, получавших кортексин, представлены в таблице 2.

Внутриутробное развитие всех детей протекало в условиях хронической гипоксии. Об этом свидетельствовали наличие у матерей анемии и осложнения беременности хронической плацентарной недостаточностью, причем в 50% случаев гистологическое исследование подтвердило хроническую субкомпенсированную плацентарную недостаточность, что привело к отставанию от положенной к сроку массы тела у 33,3% доношенных и 60,9% недоношенных детей. Кроме того, 9 детей перенесли легкую асфиксию при рождении (оценка по шкале Апгар на первой минуте – 4-6 баллов). У остальных детей оценка по шкале Апгар составила 7-8 баллов. Однако и у них имелась неврологическая симптоматика. В первый день жизни средний балл оценки функционального состояния ЦНС составил 7,8 у доношенных и 6,7 у недоношенных детей (рис. 1 и 2).

Равномерная (на 2 недели) задержка формирования постурального, пассивного, активного тонуса и рефлекторных реакций была выявлена у одного доношенного и у 11 недоношенных детей, на 4 недели и более – у 10 и 8 соответственно. Диссоциированная задержка формирования функций ЦНС имелась у 7 доношенных и у 3 недоношенных детей (рис. 3).

В процессе лечения кортексином произошло значительное улучшение общего состояния за счет снижения степени выраженности неврологических расстройств. Появление сосательного рефлекса как у доношенных, так и у недоношенных детей наблюдалось уже на 2-4-й день лечения. Кроме того, прекратились срыгивания, тремор конечностей, произошла нормализация сна, наблюдалось довольно быстрое формирование тонических и рефлекторных реакций. Из рисунков 2 и 3 видно, что уже к концу лечения они соответствовали концептуальному возрасту у 38,9% доношенных и у 59,1% недоношенных детей. Кроме того, число детей с отставанием формирования тонических и рефлекторных реакций на 4 недели сократилось среди доношенных с 55,6 до 11,1% (р < 0,05) и среди недоношенных с 36,4 до 4,6% (р < 0,05).

Диссоциированное развитие реакций после окончания лечения у детей отсутствовало. Особенно заметная динамика развития имела место у недоношенных детей.

Примером эффективности кортексина являются результаты лечения доношенного ребенка с ЗВУР (асимметричная форма III степени), у которого имелось не только отставание от должной для роста массы тела (< 3‰), но и диссоциированное развитие тонических и рефлекторных реакций. Доношенный мальчик родился от 1-й беременности, первых срочных родов. Мать страдает гипертонической болезнью I стадии, при этом беременность осложнилась гестозом и хронической плацентарной недостаточностью. Родился ребенок путем операции планового кесарева сечения в виду наличия рубцовой деформации шейки матки.

Оценка по шкале Апгар составила 7 баллов. Масса тела – 2160 г, рост – 48 см. Состояние ребенка с рождения было средней тяжести. Отмечался стойкий синдром угнетения функций ЦНС: гипотония мышц, отсутствие сосательного рефлекса, снижение двигательной активности. Оценка нарушений функций ЦНС составила 6 баллов (рис. 4). Формирование постурального, пассивного, активного тонуса отставало на 4, а рефлекторных реакций – на 6 недель (табл. 3). По данным НСГ, длительно сохранялась гиперэхогенность. Учитывая патологическую незрелость ЦНС, с 3-го дня жизни проводилась монотерапия кортексином в дозе 0,5 мг/кг в течение 10 дней.

После лечения тонические и рефлекторные реакции у ребенка стали соответствовать гестационному возрасту 36 недель, то есть произошел значительный регресс диссоциации и развития функций ЦНС. Оценка нарушений функционального состояния ЦНС равнялась 1 баллу за счет умеренной мышечной гипотонии. По данным НСГ, к 12-му дню жизни перивентрикулярная гиперэхогенность не определялась.

На фоне проводимой терапии общее состояние ребенка прогрессивно улучшалось и с 6-го дня жизни расценено как удовлетворительное. Минимальная масса тела на 3-й день жизни составила 2060 г, но была восстановлена уже к 6-му дню жизни. На 8-й день жизни ребенок был приложен к груди матери и на 13-й день жизни выписан в удовлетворительном состоянии с массой тела 2480 г под наблюдение участкового педиатра.

Таким образом, полученные данные, свидетельствующие об эффективности кортексина в лечении задержки функционального развития ЦНС у новорожденных, перенесших внутриутробно хроническую гипоксию, согласуются с имеющимися в литературе сведениями [32, 33]. Тот факт, что уже к концу терапии кортексином неврологический статус большинства детей, особенно недоношенных, соответствовал норме, указывает на важную роль пептидов в развитии функциональных систем в раннем онтогенезе человека [34]. Об этом свидетельствуют и ранее полученные данные об эффективности применения у детей с ЗВУР эпиталамина, который также способствовал снижению степени выраженности неврологических расстройств, быстрому восстановлению и развитию тонических и рефлекторных реакций, а также нормализации психомоторного развития ребенка на первом году жизни [35].

Механизм влияния низкомолекулярных пептидных биорегуляторов связан с уникальной особенностью пептидной регуляции гомеостаза – способностью осуществлять процессинг полипептидов, что позволяет путем активации пептидаз образовывать в нужном месте и в нужное время требуемое количество коротких пептидных фрагментов, обладающих более высокой биологической активностью, чем исходные соединения [15, 16, 36]. Можно полагать, что введенный в организм кортексин подвергается процессингу, в результате чего отщепляются определенные аминокислотные последовательности, необходимые для осуществления стимулирующего и модулирующего воздействия на клеточном и субклеточном уровнях. Экспериментальные исследования показали, что пептидные препараты проявляют тканеспецифическую активность, участвуя в активации хроматина и нормализуя ритм белкового синтеза [37, 38]. Полагают, что короткие пептиды, поддерживающие аутокринную регуляцию, являются миметиками и агонистами высокомолекулярных факторов транскрипции [18, 36]. Вместе с тем показано, что кортексин обладает антиоксидантной активностью, а оптимальное соотношение в его составе широкого спектра микроэлементов и витаминов потенцирует его нейромодулирующий и нейропротекторный эффект, что позволяет избежать дополнительного назначения этих средств в лечении новорожденных детей [15-17, 19].

Результаты исследований указывают на необходимость применения монотерапии кортексином у новорожденных детей различного гестационного возраста, перенесших хроническую гипоксию и имеющих задержку морфофункционального развития ЦНС. Объективным критерием такой задержки является отставание формирования постурального, пассивного, активного тонуса и физиологических рефлексов, оценка которых доступна любому неонатологу.

Литература

1. Евсюкова И.И., Арутюнян А.В., Додхоев Д.С. и др. Механизмы задержки внутриутробного развития ЦНС ребенка при хронической плацентарной недостаточности // Журн. акуш. и жен. болезней. – 2010. – 59 (4). – С. 39-45.
2. Пауэр М.Л., Шулькин Дж. Рождение ребенка, дистресс и риск болезней (Взаимодействие плаценты и мозга): Пер. с англ. Под ред. А.Д. Макацарии и В.О. Бицадзе. – М.: Триада-Х, 2010. – 260 с.
3. Шайтор В.М. Отдаленные последствия перинатального повреждения нервной системы у детей (нейрофизиологические механизмы, ранняя диагностика и лечение): Автореф. дисс. … докт. мед. наук. – СПб., 2008.
4. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 253 с.
5. Perrin M., Kleinhaus K., Messinger J., Malaspina D. Critical periods and the developmental origins of disease: an epigenetic perspective of schizophrenia // Ann NY Acad Sci. – 2010. – 1204. – E8-13.

Полный список литературы, включающий 38 пунктов, находится в редакции.

Педиатрия. – 2012. – Т. 91, № 6. – С. 129-134.