Разделы: Обзор |

Когнитивные нарушения при различных вариантах бокового амиотрофического склероза

О.В. Егоркина, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков
Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) представляют группу патологий, которые характеризуются необратимой гибелью нейронов, нарушением нейромедиаторных связей, с активными изменениями в астро­ и микроглии.
При этом клинические проявления заболевания при «классических» НДЗ (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера [БА], хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, боковой амиотрофический склероз [БАС] и т. д.) выявляются тогда, когда 60­70% нейронов уже погибли или повреждены безвозвратно, и, зачастую, широким спектром как двигательных, так и недвигательных расстройств, то есть поражением всей иерархической структуры от строения коры мозга, мозгового ствола, подкорковых ганглиев, спиноцеребеллярных структур, лимбической коры до вегетативных безмиелиновых волокон и афферентных проводников с вовлечением конечного пути Шеррингтона. Повышенный интерес к изучению механизма развития НДЗ проявляют не только врачи, но и фармакологи, генетики, биологи, поскольку во всем мире значительно возрастает количество людей с данными патологиями, причем не только за счет увеличения доли пожилых лиц [17]. Следует отметить, что традиционно, относительно представлений о НДЗ, считалось, что это заболевание, в основном, поражает лиц пожилого возраста. За последние годы это утверждение было серьезно пересмотрено, и сегодня не вызывает сомнений, что многие НДЗ могут развиться и в возрасте 30­40 лет.
Далее речь пойдет о самом тяжелом фатальном заболевании, о БАС [12]. Каковы бы ни были причины данного феномена (ухудшение экологической ситуации, усугубление действия ряда генетических факторов, улучшение диагностики), очевидно, что идет неуклонное «омоложение» БАС. К сожалению, современные терапевтические мероприятия при лечении БАС носят, преимущественно, паллиативный характер и лишь в небольшой степени способны влиять на темп прогрессирования заболевания. В связи с этим, в настоящее время приоритетное значение приобретает изучение потенциальных патогенетических факторов и механизмов заболевания, таких как повышенная выработка, неадекватное выведение и избыточное накопление в мозге патологических белков, поражение рецепторных и нейромедиаторных систем, синаптические расстройства, нарушение мозгового метаболизма, приводящее к гибели клеток, атрофическим процессам и развитию полномасштабной клинической картины БАС. Более того, БАС рассматривают как заболевание мультисистемного характера с поражением экстрамоторных и экстраневральных систем. В основе патофизиологического механизма экстраневральной системы лежит поражение верхнего и нижнего мотонейронов.
Функции верхнего и нижнего мотонейронов зависят от взаимодействия различных нейромедиаторных систем – адренергической, серотонинергической, дофаминергической, холинергической и глутаматергической [8, 11, 16, 22, 24, 28, 29]. Функционирование этих систем во многом определяет баланс ингибирующих и активирующих пирамидных супрасегментарных влияний на клиническую картину этого симптомокомплекса с селективным поражением пирамидного и нисходящего путей и отражает взаимодействие афферентных и эфферентных систем мозга [23, 25­28], что находит подтверждение при проведении электро­нейромиографического исследования мультимодальных вызванных потенциалов (ВП) головного мозга, транскраниальной магнитной стимуляции [2, 10].
На сегодняшний день все чаще у больных БАС определяются когнитивные нарушения, которые свидетельствуют об экстрамоторном поражении головного мозга [6]. Все больше находит подтверждение гипотеза, что БАС и фронтотемпоральная деменция (ФТД), паркинсонизм и синдром БАС (выделенный в 90­х гг. в отдельную нозологическую единицу) имеют общие компоненты патогенеза или даже являются различными проявлениями одного и того же заболевания в рамках БАС. Исследование, проведенное в Институте неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, выявило высокую частоту деменций у больных БАС. Вопрос о генерализованном поражении двигательного мотонейрона, что является частым симптомом ФТД, встречался и в других работах. Отмечалось постепенно нарастающее расстройство в эмоционально­волевой сфере у лиц с достоверным диагнозом БАС: отсутствие желания, побуждения, отчуждение, эмоциональная индеферентность к происходящему, характерные нарушения в виде бездеятельной вялости, эмоционального притупления. Нередко наблюдались нарушения в аффективной сфере, которые были представлены как возбуждение, эйфория и апатия. У ряда больных выявлялись психотические симптомы в виде зрительных галлюцинаций, хотя сведений о наличии данных психотических расстройств у лиц с БАС ранее не встречалось. Все вышеуказанные симптомы были обнаружены у больных с диагнозом ФТД и болезни Паркинсона с синдромом БАС. Важное место в генезе зрительной галлюцинации отводится дегенерации ядер ствола мозга (педункулопонтинного ядра, голубоватого пятна, ядра шва) с нарушением соотношения ацетилхолина, норадреналина и дофамина. Происходит патологическая активация ассоциативной, зрительной и лобной коры с «высвобождением» сноподобных феноменов и формированием галлюцинаций [20]. Доказательства экстрамоторных поражений головного мозга при БАС были получены при нейро­визуализационных исследованиях и проведении ВП Р­300 (рис. 1­6). Таким образом, в свете новых данных, галлюцинации рассматриваются как результат прогрессирования заболевания, где большую роль играют нейромедиаторы головного мозга.

egorkina1.jpg

egorkina2.jpg

egorkina3.jpg

egorkina4.jpg

egorkina5.jpg

egorkina6.jpg

Кортикальная и субкортикальная атрофия головного мозга с двусторонним увеличением сигнала от кортикоспинальных трактов на уровне ножки среднего мозга – признаки валеровской дегенерации.
Данные магнитно­резонансной томографии (МРТ) согласуются с корковым характером когнитивных нарушений, полученных при исследовании Р300. Сравнительный анализ когнитивных нарушений коркового и подкоркового типа выявил некоторые особенности: менее выраженные ухудшения кратковременной памяти при подкорковом типе по сравнению с корковой, которые объясняются развитием элементов лобного синдрома и нарушением процессов активации при субкортикальной энцефалопатии с функциональной инактивацией анатомически относительно сохранной коры мозга, вызванной на фоне общей дезорганизации всей психической деятельности больного, а также вторичное снижение памяти.
Более грубые изменения в эмоционально­личностной сфере при подкорковом типе когнитивных нарушений объясняются инактивацией коры головного мозга преимущественно лобных долей с ретикулярной фармацией. Таким образом, при подкорковых типах когнитивных нарушений ухудшается функциональная взаимосвязь подкорковых ядер и префронтальных отделов лобных долей мозга, что приводит к дефектам процессов программирования.
Наибольшие изменения обнаружены у больных в префронтальной коре, которая отвечает, преимущественно, за исполнительную функцию. Изменения выявлены в передних отделах поясной извилины, таламуса. Затылочные и теменные отделы оставались сохранными, что побудило предположить о существовании единого НДЗ – БАС и ФТД, и синдром БАС + паркинсонизм, которое может манифестировать тем или иным фенотипом в зависимости от влияния внешних и генетических факторов. Таким образом, локализация изменений, отражающая топографию патологического процесса, и патофизиологические механизмы, лежащие в основе БАС и ФТД, и синдром БАС + паркинсонизм, схожи. Молекулярный механизм пока неизвестен.
Для объективизации оценки состояния когнитивных функций у больных БАС с когнитивными нарушениями использовали метод Р300. ВП выделяли с помощью нейроусреднителя Нейро­МВП (Нейрософт, г. Иваново). Исследование Р300 проводили по стандартной методике в ситуации случайно возникающего события (oddball paradigm). Выделяли сенсорную часть ответа – это длиннолатентные слуховые ВП или V­волна и комплекс Р300, отражающий опознания редких значимых стимулов (рис. 2, 4, 6).
При исследовании когнитивных ВП Р300 выявили зависимость компонентов N2, P3 и N3 комплекса Р300 от возраста и состояния когнитивных функций. Сенсорная часть ответа в меньшей степени зависела от возраста и не зависела от состояния когнитивных функций у пациентов. Уже на стадии начальных когнитивных нарушений имелось статистически достоверное увеличение латентного периода пика Р3. Роль когнитивных осложнений при БАС для многих является противоречивой, однако получены достоверные статистически значимые данные снижения амплитуды пика Р3 и обнаружено увеличение его латентного периода (более короткий латентный период и большая амплитуда пика P3 у лиц с лучшими когнитивными функциями, а величина амплитуды пропорциональна уровню внимания к выполнению задания). Данные о том, какие когнитивные функции и какие структуры мозга участвуют в генерализации пиков комплекса Р300, описаны в литературе. Начальную фазу ответа пика N2 связывают с опознанием стимула височной области мозга при одновременном участии ассоциативных полей. Пик 3 связывают с функцией лобных долей [3, 5]. Для определения активирующих специфических и неспецифических систем и их роли в осуществлении дополнительной активации различных зон мозга использовали метод кожно­симпатического ВП (КСВП). При исследовании КСВП преследуется цель выяснения роли центрального звена в формировании вегетативного ответа. По формированию же КСВП рассматривали роль активирующей системы на болевое раздражение и активацию ствола таламуса как отражающие реактивные свойства мозга как единого целого. Таким образом, кратковременное импульсное болевое раздражение выводит активирующую систему ствола мозга, таламус из равновесия, в которое она стремится вернуться, вследствие присущих мозгу внутренних гомеостатических изменений. В зависимости от качества этих систем регулирования отмечали ответы с определенной латентностью, амплитудой и площадью. Согласно полученным данным, у больных в терминальной стадии БАС резко снижалась амплитуда как симпатического, так и парасимпатического компонентов. В конечном счете, была определена кривая с апериодическим вырождением (рис. 7­9).

egorkina7.jpg

egorkina8.jpg
По данным литературы, КСВП рассматривали как показатель состояния процессов регулирования и «качества» регулирования вегетативной нервной системы процессов, связанных с поддержанием гомеостаза организма, включая и центральное звено этого регулирования (различные структуры, входящие в надсегментарный уровень этой системы) [4].
Когнитивные дефекты, выявленные у больных, приводят к легкой и умеренной формам деменции, проявляющейся нарушением памяти, суждения, умозаключения, понимания, внимания, абстрактного мышления и различными видами лобной дисфункции. Общепризнанным является выявление двух видов деменции (рис. 10) [1, 15].

egorkina9.jpg

Сравнительный анализ когнитивных нарушений коркового и подкоркового типов выявил некоторые особенности. Так, менее выраженные нарушения кратковременной памяти при подкорковом типе когнитивных осложнений по сравнению с корковым объясняются развитием элементов «лобного синдрома» и нарушением процесса активации при субкортикальной энцефалопатии с функциональной инактивацией анатомически относительно сохранной коры мозга, вызывая на фоне общей психической деятельности у больного вторичное снижение памяти (рис. 3, 4, 9), более грубые изменения в эмоционально­личностной сфере при подкорковом типе (у больной отмечались булимия, агрессивность, аспонтанность поведенческих реакций, с инсомнией и возбуждением в ночное время; люди, обслуживавшие больную, испытывали большие сложности из­за выраженных эмоционально­личностных психических изменений). Все это объясняется структурно­функциональными нарушениями в системе нисходящих связей нейронов гипоталамуса (синтезирующих гормон «поддержания бодрствования» гипокретин с дофаминергическими нейронами вентральной покрышки), а также восходящих связей стволово­таламо­кортикальной проекции [18]. То есть, происходит инактивация коры головного мозга, преимущественно лобных долей, за счет нарушения ее связей с ретикулярной формацией и зрительным бугром. Таким образом, при подкорковых когнитивных осложнениях нарушаются функциональные взаимосвязи подкорковых ядер и префронтальных отделов лобных долей мозга, что приводит к дефектам процессов программирования.
При БАС у ряда больных отмечались когнитивные нарушения, характерные для коркового типа (рис. 5, 6). Они проявлялись резким снижением памяти, преимущественно кратковременной, апатией, безынициативностью. Лобная дисфункция наряду с дефектом внимания характеризуется нарушением инициации психической деятельности, инертностью. Значительная замедленность психической деятельности – следствие сочетанного поражения медиобазальных отделов лобных долей, подкорковых образований, связей последних с нижележащими отделами головного мозга. Вероятно, определенную роль в формировании данного синдрома играют и неспецифические системы стволово­диэнцефальных отделов головного мозга.
Достоверных различий по полу, уровню образования, тяжести деменции между корковой и подкорковой деменцией и типом протекания болезни не выявлено.
Проведенный анализ показал, что когнитивные процессы у представленной группы больных зависят не только от состояния корковых структур мозга, ответственных за опознание, запоминание и принятие решения, но и активирующих подкорково­стволовых структур, то есть от состояния гомеостатических корково­подкорковых систем, поддерживающих оптимальный тонус коры и реактивные свойства мозга на определенном уровне. А.Р. Лурия (1969) подчеркнул участие трех блоков в реализации когнитивных функций, нарушение в каждом из которых приводит к тем или иным клиническим проявлениям: энергетический блок – подкорково­стволовые структуры, центральные механизмы восприятия и последующей переработки информации, расположенные в ассоциативных областях мозга, медиальных отделах височной доли мозга.
Таким образом, у лиц с БАС может сочетаться деменция лобного типа, что подтверждает, что ФТД и синдром БАС + паркинсонизм – одно и то же заболевание. А у пациентов с БАС без клинически выраженных дементных расстройств имеет место лобная дисфункция.

egorkina10.jpg

egorkina11.jpg

Основными морфологическими признаками являются: накопление большого количества липофусцина, множественные аксональные сфероиды (резко выраженные изменения и распад аксонов), амилоидные тельца, тельца Буниной, Лафоры (рис. 11-13). При БАС в теле, дендритах мотонейронов и других нейронов обнаруживаются также альцгеймеровские нейрофибриллы, ­протеин. К крупным цитоплазматическим включениям, выявляемым при БАС, относятся и подобные тельцам Леви – тельца Хирано [7, 19, 21].
При сопоставлении БАС с некоторыми другими НДЗ позднего возраста – болезнями Пика, Паркинсона, БА, хореей Хантингтона, а также старением, обращает на себя внимание тот факт, что по основным морфологическим признакам БАС приближается к БА и изменениям мозга при старении [12]. Общими для них являются гибель нейронов, хроническое изменение и липопигментная дистрофия нейронов, альцгеймеровские нейрофибриллы, тельца Хирано, Леви, а также аксональные сфероиды. Все эти признаки феноменологически сближают нейродегенеративный процесс, наблюдаемый в двигательной системе при БАС, с изменениями различных систем при БА и старении. По данным литературы, существуют семьи, в которых помимо БАС отмечают и другие НДЗ, например болезнь Пика, хорею Хантингтона, что указывает на общие факторы, лежащие в основе их патогенеза, по­видимому, генетически детерминированные [13]. Таким образом, не выявлена определенная системность морфологических изменений ЦНС при БАС и других НДЗ. «Ансамбль» тканевых изменений, как и клинических проявлений, довольно относителен, так как патологические процессы, свойственные этим заболеваниям, распространяются на все структуры головного мозга и функционально связаны между собой.
Доказательства экстрамоторных поражений головного мозга при БАС получены при нейровизуализационных исследованиях (рис. 1, 3, 5).
Наибольшие изменения обнаружены у больных в префронтальной коре, которая отвечает преимущес­твенно за исполнительную функцию. Изменения выявлены в передних отделах поясной извилины, таламуса. Затылочные и теменные отделы оставались сохранными, что позволило предположить о сущес­твовании единого НДЗ – БАС и ФТД, и синдром БАС + паркинсонизм, которое может манифестировать тем или иным фенотипом в зависимости от влияния внешних и генетических факторов. Таким образом, патоморфологические и патофизиологические механизмы, лежащие в основе БАС и ФТД, и синдром БАС + паркинсонизм, схожи, и локализация изменений отражает топографию патологического процесса. Молекулярный механизм пока неизвестен. Как видим, патоморфологически можно наблюдать происходящее в категориях «что» и «где», но не «как». Поэтому в основе патогенеза и определения будущего лечения этого фатального заболевания будет лежать изучение генетически детерминированных факторов.
Тот факт, что БАС является мультифакторным заболеванием, существенно затрудняет выделение основных патогенетических механизмов в качестве мишеней для воздействия (рис. 14). Доказаны участие в патогенезе БАС патологической агрегации белков, нарушение аксонального транспорта, абберантная активация клеточного цикла, патология астроцитов, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и т. д. Тем не менее, у каждого пациента болезнь начинается с поражения определенной группы мотонейронов, имеет индивидуальный темп прогрессирования и в ряде случаев дополняется когнитивными и вегетативными нарушениями. На сегодняшний день не существует ни одного прижизненного маркера, поэтому используются только клинические, нейрофизиологические и нейровизуализационные критерии.

egorkina12.jpg

Таким образом, вследствие относительно высокой частоты когнитивных нарушений при БАС возникает необходимость разработки методик для нейропсихологического исследования. Кроме уточнения патогенетических моментов и коррекции ведения пациентов при наличии когнитивных расстройств и угрозы развития деменции, ментальная сфера больных может стать предметом тщательного обследования, если возникает вопрос о юридической дееспособности. Схожесть отдельных клинических проявлений ряда нейропсихических нарушений при различных НДЗ, их частая коморбидность требуют от специалистов тонкого дифференцированного подхода при диагностике. Своевременное определение таких симптомов позволяет адекватно терапевтически корректировать широкий спектр проявлений при БАС.
К сожалению, современные терапевтические мероприятия при лечении любых НДЗ носят, преимущес­твенно, паллиативный характер и лишь в небольшой степени способны влиять на течение патологии и ее молекулярные основы. В связи с этим, в настоящее время приоритетное значение приобретает изучение потенциальных патогенетических факторов и механизмов заболевания.
Результатом понимания механизмов нейродегенерации станет определение соответствующей тактики лечения. Необходимо выработать единый подход относительно длительности и дозировки назначения препаратов, влияющих на изменения патогенетического сценария болезни. Одним из перспективных направлений патогенетической терапии НДЗ считают использование средств с нейротрофическим действием. Еще в 1981 г. появилась концепция, связывающая возникновение НДЗ с дефицитом специфического ростового фактора (S. Appel et al.). Снижение активности нейротрофических факторов может быть как генетически обусловленным, так и развиваться в результате экзогенных влияний. Установлено, что представители различных ростовых факторов оказывают трофическое влияние на разные популяции клеток в нервной системе. С течением времени концепция S. Appel претерпела ряд изменений, и в настоящее время принято считать, что в основе нейродегенеративного процесса лежит не снижение концентрации какого­то одного из нейротрофических факторов, а их дисбаланс. Так, в работах R. Fahnestock et al. (2001) и С. Hock et al. (2000) показано, что при БА в мозге (особенно в гиппокампе) отмечаются значительное повышение уровня фактора роста фибробластов и снижение уровней мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и нейротрофинов (NT­4/5), в то время как в мозге, цереброспинальной жидкости и сыворотке крови увеличено содержание фактора роста некроза опухоли альфа (TNF­a) и снижена экспрессия генов инсулиноподобного фактора роста (IGF­1) (Alvarez et al., 2007; del Villar & Miller et al. 2004; Rivera et al. 2005). Повышенная концентрация TNF­a и пониженный уровень IGF­1 считаются патогенетическими факторами и терапевтическими мишенями при БА. В исследованиях на грызунах и приматах с моделью болезни Паркинсона был доказан нейропротекторный эффект глиального нейротрофического фактора (GDNF) в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции, что способствовало улучшению равновесия тела и поддержанию позы, уменьшало брадикинезию и ригидность (доклад B.J. Hoffer, Бухарест, 2008). Corse et al. изучили нейропротекторные эффекты нейротрофических факторов на срезах спинного мозга крыс на модели нейродегенерации, подобной БАС, вызванной нарушением транспорта глутамата. Обнаружено, что IGF­1, GDNF и NT­4/5 предотвращают гибель нейронов, в то время как BDNF, цилиарный нейро­трофический фактор (CNTF) и нейротрофин NT­3 подобным действием не обладают. Bilak et al. на аналогичной модели показали, что добавление GDNF или IGF­1 уменьшало гибель двигательных нейронов. Кроме того, было выявлено, что выживаемость клеток увеличилась при совместном введении GDNF и IGF­1. На модели «танцующих мышей» наблюдали почти полную остановку прогрессирования болезни при одновременном введении CNTF и GDNF. Подобные аддитивные эффекты при применении нескольких нейротрофических факторов описаны и в других исследованиях. Видимо, синергический эффект нейротрофических факторов обусловлен недостатком или избытком различных нейротрофических факторов, одновременной стимуляцией одних и тех же или различных сигнальных путей, что индуцирует более выраженный клеточный ответ, существованием субпопуляций мотонейронов с разной чувствительностью к нейро­трофическим факторам.
Вышеприведенные данные о нейропротекторных эффектах нейротрофических факторов у животных и in vitro базируются на том, что:
• все измерения выполнены в стандартизированных условиях;
• наблюдается снижение содержания нейротрофических факторов;
• воспроизводится экспериментальное повреждение, которое отличается от такового у больных;
• нейротрофическим фактором обеспечивается свободный доступ в необходимые зоны головного мозга.
Однако на практике стандартные условия значительно отличаются от реальных условий в организме пациента. Так, достоверно не известно, имеет ли место у пациента дефицит нейротрофических факторов, а также известно, что ГЭБ не пропускает большие молекулы нейротрофических факторов. Через ГЭБ легко проходят вce жирорастворимые вещества, тогда как водорастворимые проникают весом только до 6000 Да. Вес же нейротрофических факторов значительно больше, к примеру, GDNF состоит из 135 ами­но­кислот и весит 33 000 Да, а BDNF – 27 200 Да. Гораздо меньше в сравнении с нейротрофическими и другими ростовыми факторами подсемейство инсулиноподобного ростового фактора (IGF­1 и IGF­2), но и их молекулярный вес очень высок и составляет более 7000 Да. Поэтому вопрос применения нейротрофических факторов при НДЗ требует проведения дальнейших исследований и уточнения.
В связи с этим, особый интерес представляет использование хорошо известного препарата – церебролизина. Церебролизин – пептидное средство, в состав которого входят примерно 15% нейропептидов с низкой молекулярной массой ( 10 000 Да), стабилизированных аминокислотами, 85% из которых имеет вес менее 6000 Да, а также микро­ и маркоэлементы, витамины. Фармакодинамические свойства церебролизина оценены в большом количестве исследований in vitro и in vivo, включая клеточные культуры, различные модели повреждения, некроз, апоптоз. Некоторые из этих исследований были сфокусированы на предполагаемых механизмах действия церебролизина на молекулярном уровне, другие – на его нейротрофических эффектах (имитирующих влияние факторов роста), третьи оценивали поведенческие изменения, двигательную активность и другие параметры в моделях на животных. В общей сложности, эффекты церебролизина могут быть разделены на категории, соответствующие выживаемости нейронов (трофическое действие, увеличение выживаемости), нейропротекции (ограничение нейрональной дисфункции, особенно при неблагоприятных условиях), нейропластичности (адаптивные ответы на изменяющиеся условия) и нейрогенезу (усиление пролиферации, миграции и дифференциации клеток­предшественников) (рис. 15).

egorkina13.jpg

Мультимодальный механизм действия церебролизина, когда включается большое количество специфических механизмов, возможно, определяет его эффективность при нейродегенеративной патологии. В ряде европейских стран церебролизин уже получил одобрение и применяется для лечения пациентов с БА. В отличие от других препаратов (донепезил, мемантин и т. д.), которые способны лишь улучшать симптоматику и некоторые исходы заболевания, действие церебролизина направлено на замедление прогрессирования БА. До настоящего времени эффективность церебролизина оценивали более чем в 10 контролируемых исследованиях, включавших в общей сложности несколько тысяч пациентов. Их результаты свидетельствуют о том, что внутривенное введение церебролизина в дозе 10­30 мл в течение 5 дней в неделю, общим курсом 4 недели, пациентам с легким и умеренным течением БА приводит к значительному улучшению когнитивных функций. При этом отмечается быстрое начало действия – эффект наблюдается уже спустя, приблизительно, месяц после начала применения препарата, а видимое улучшение состояния остается стабильным на протяжении не менее трех месяцев после окончания терапии, что свидетельствует о стабилизирующем влиянии церебролизина на течение БА. Рекомендованы повторные курсы лечения с перерывами между ними 2­3 месяца.
Целесообразность применения церебролизина при БАС объясняется несколькими возможными механизмами действия препарата.
1. Прямые нейротрофические эффекты церебролизина: улучшает внутриклеточный синтез белков и функции ионных насосов, положительно воздейс­твует на пластичность нейрональных мембран; повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма за счет усиления экспрессии гена GLUT­1, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в головном мозге на 32­41% уже после первой инъекции и на 64% – через 7 дней, а рядом исследователей доказано снижение метаболизма, в том числе и глюкозы, у больных БАС.
2. Церебролизин способен защитить нейроны от двух общих механизмов повреждения – эксайтотоксичности и окислительного стресса, участие которых в патогенезе НДЗ, в том числе и БАС, подтверждено в большинстве исследований.
3. Экспериментально доказано, что церебролизин предотвращает утрату MAP2 – белка, стабилизирующего микротрубочки, осуществляющие быстрый аксональный транспорт. Нестабильность микротрубочек, связанную с MAP2, отмечают как при БАС, так и при БА, а также при вторичной дегенерации, развивающейся вследствие клеточного стресса, обусловленного церебральной ишемией, черепно­мозговой травмой или повреждением спинного мозга.
4. Особый интерес к использованию церебролизина при НДЗ объясняется еще и тем, что нейропептиды, обнаруженные в препарате, идентичны фрагментам естественных нейротрофических факторов – CNTF, GDNF, IGF­1, IGF­2, NGF (Chen et al., 2007). Поскольку регуляция процессов нейрогенеза, нейропластичности и созревания нейронов является одной из установленных физиологических ролей нейротрофических факторов, обнаружение их фрагментов в церебролизине служит прямым подтверждением его нейротрофического действия. Также следует отметить, что в 1997 г. D.R. Hampson et al. показали, что церебролизин увеличивает аффинность BDNF к его рецепторам. Это непрямое действие может обусловить усиление биологической активности данного нейротрофического фактора, влияющего на нижние мотонейроны как в развивающейся, так и в зрелой нервной ткани.
5. Данные, полученные в исследованиях, свидетельствуют, что эффекты церебролизина следует рассматривать как результат взаимодействия пептидов с различными каскадами преобразования сигналов и сигнальными путями, к которым также можно отнести взаимодействие с рецепторами BDNF TrkB и тормозных нейромедиаторов, аденозина А1, ГАМK­b и опиатов, обратимое и неконкурентное ингибирование кальпаина и модуляцию GSK­3b/CDK5.
6. Есть сведения, что структуры IGF­1и IGF­2 сохраняют видовую идентичность для человека, свиньи и быка. А церебролизин, как известно, – пептидный препарат, получаемый из мозга свиней.
Приведенные данные являются теоретическим обоснованием для рекомендаций больным БАС больших доз церебролизина. Исходя из приобретенного опыта, оптимальной и эффективной считается доза 30 мл/сут, 10­15 инъекций, такая же дозировка применяется и для пациентов с БА. У большинства больных, особенно на ранних стадиях БАС, при применении церебролизина наблюдали стабилизацию процесса в течение нескольких месяцев. Особо следует отметить, что на ранних стадиях бульбарной формы БАС терапия церебролизином приводила к улучшению глотания и речи, снижению частоты поперхивания и улучшению дикции, уменьшались слюноотделение и степень дизартрии. Несмотря на достижение кратковременного результата на фоне терапии церебролизином этого неуклонно прогрессирующего заболевания, результат можно считать успешным.
Потенциальную возможность терапевтического успеха от применения нейротрофических факторов при НДЗ исследователи связывают с открытием новых молекул данного класса (артемина, персефина, неуртурина и т. д., концентрация некоторых из них может быть снижена), с поиском и выявлением новых путей введения нейротрофических факторов (использование вирусных векторов, экспрессирующих гены факторов), а также с назначением комбинированного лечения уже известными нейротрофическими факторами, то есть использованием так называемого коктейля нейротрофических факторов.

Литература
1. Бугрова С.Г. Умеренные когнитивные нарушения при дисцикуляторной энцефалопатии // РМЖ. – 2008. – № 11 (26, Т. 16). – С. 1726­1732.
2. Волошина Н.П., Єгоркіна О.В., Горбунков О.В., Гапонов І.К. Бічний аміотрофічний склероз. – Київ: Європа прінт, 2010. – 32 с.
3. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике. – М.: МЕДпресс­информ, 2003.
4. Гнездицкий В.В. Моделирование кожно­симпатического вызванного потенциала (КСВП): его применение в клинической практике. – М.: Функциональная диагностика, 2007. – № 3. – С. 67­69.
5. Гнездицкий В.В., Корепина О.С. Пароксизмальность в ЭЭГ и качество регулирования в вегетативной нервной системе. – М.: Функциональная диагностика, 2007. – № 2. – С. 40­52.
6. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патоморфология мотонейрона и пирамидного тракта / Синдром верхнего мотонейрона. Руководство для врачей под ред. И.А. Завалишина, Н.Н. Яхно, А.И. Осадчих, Я.В. Власова. – Самара, 2005. – С. 155­213.

Полный список литературы, включающий 29 пунктов, находится в редакции.

* * *
Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип