Індивідуалізована антипсихотична терапія з урахуванням тютюнокуріння

Тютюнокуріння може впливати на фармакокінетику антипсихотичних препаратів, зокрема оланзапіну та клозапіну, шляхом індукції печінкових ферментів. M. Ferhi et al. здійснили огляд літератури з метою обґрунтування необхідності персоналізованого підходу до терапії з урахуванням індивідуальних факторів і корекцією дозування антипсихотиків. Пропонуємо до вашої уваги основні положення публікації «Personalized аntipsychotic therapy based on smoking status: a review of olanzapine and clozapine» у виданні La Tunisie Medicale (2025; 103 (12): 1747–1754).

Тютюнокуріння — поширена шкідлива звичка, притаманна як здоровим, так і хворим особам. Вона пов’язана з численними небезпечними наслідками для загальної популяції. Куріння може впливати на ефективність та безпеку багатьох лікарських засобів, зокрема антипсихотиків (Dickerson etal., 2018).

Оланзапін — один із найчастіше призначуваних атипових антипсихотиків у світі — є препаратом першої лінії для лікування шизофренії (Hálfdánarson etal. 2017). Відомо, що пацієнти можуть по-різному реагувати на терапію оланзапіном, найімовірніше, через значну міжіндивідуальну варіабельність його концентрації у плазмі (Batail etal., 2014). Оланзапін є похідним тієнобензодіазепіну із потужним антагонізмом до дофамінергічних рецепторів D1–4 і серотонінергічних 5-HT2A, 5-HT2C, α1-адренергічних, мускаринових та гістамінових (H1-)рецепторів. Він екстенсивно метаболізується в печінці, переважно із залученням цитохрому P450 1A2 (CYP1A2), CYP2D6, CYP3A4, флавінвмісної монооксигенази, та шляхом глюкуронідації (Bishara etal., 2013).

Клозапін був першим синтезованим атиповим антипсихотиком. Він належить до класу дибензодіазепінів і має антагоністичну активність щодо дофамінергічних рецепторів. Йому також притаманний потужний антагонізм щодо 5-HT2A- та 5-HT2C-рецепторів, α1-адренергічних, мускаринових та H1-рецепторів (Mauri etal., 2014). Клозапін широко застосовується, оскільки викликає відносно мало екстрапірамідних ефектів; його приймання забезпечує терапевтичні переваги пацієнтам, які не відповідають на терапію іншими антипсихотиками (Sietal., 2012). Клозапін швидко абсорбується та піддається екстенсивному метаболізму в печінці, переважно із залученням CYP1A2 та CYP3A4, тоді як CYP2D6 відіграє незначну роль (Bersani etal., 2011).

Відомо, що пацієнти з шизофренією схильні до тютюнокуріння, причому 58–88 % із них є курцями (Morisano etal., 2013). Порівняно із загальною популяцією, вони раніше починають щоденне куріння, менш схильні до відмови від нього та курять значно більше. Фермент CYP1A2 може бути індукований курінням, що зумовлює вплив на фармакокінетику оланзапіну та клозапіну. Однак індуцибельність CYP1A2, ймовірно, залежить від генотипу курця, тому відповідь на терапію може різнитися залежно від фонового генотипу для CYP1A2 (Djordjevic etal., 2008).

Було проведено чимало дослі­джень впливу куріння на метаболізм оланзапіну та клозапіну, але єдиної думки щодо коригування дози з урахуванням статусу курця нанауковці не досягли. Медпрацівники зосере­джують увагу на перевагах та труднощах відмови від куріння з точки зору пацієнта, тому можуть не враховувати потенційні проблеми, пов’язані з метаболізмом ліків, унаслідок відмови від тютюнокуріння. Незалежно від того, чи пацієнтам рекомендують кинути курити, чи їх змушують це зробити під час перебування в лікарні, можливі серйозні побічні реакції на ці препарати.

Є декілька причин низької ефективності дослі­джень щодо визначення оптимального дозування препаратів для курців: невеликі розміри вибірок; використання різних фармакокінетичних параметрів, наприклад, концентрації у плазмі, співвідношення рівнів у плазмі та дози (C/D) і кліренсу.

Усе це спонукало M. Ferhi etal. (2025) здійснити огляд літератури з метою визначити ступінь впливу куріння на розподіл оланзапіну й клозапіну, щоб розробити стандарти, які можна використовувати для коригування доз цих препаратів залежно від статусу пацієнтів (курців чи некурців).

Матеріали та методи

вгору

До огляду включили дані перехресних, ретроспективних та проспективних порівняльних дослі­джень, в яких оцінювали групи учасників на основі статусу куріння й визначених концентрацій оланзапіну та/або клозапіну в сироватці крові. Аналізували також звіти про клінічні випадки або серії випадків, що описують рівні препаратів у сироватці крові після припинення куріння. Пошук публікацій здійснювали в базі даних PubMed. Після декількох етапів відбору до огляду включили результати 13 порівняльних дослі­джень та п’яти звітів про клінічні випадки.

Результати

вгору

Вплив куріння на рівень оланзапіну в сироватці крові

Проаналізовані дані літератури послідовно демонструють, що куріння суттєво впливає на фармакокінетику оланзапіну шляхом індукування CYP1A2, а це прискорює метаболізм препарату. Як наслідок, курці зазвичай мають нижчі концентрації оланзапіну в сироватці крові та знижене співвідношення C/D порівняно з некурцями, що потребує прий­мання вищих доз для досягнення терапевтичного ефекту.

Метааналіз даних 1094 пацієнтів показав, що у курців співвідношення C/D для оланзапіну є нижчим, тобто некурцям для досягнення еквівалентних концентрацій у сироватці крові може знадобитися зниження дози на 30 % (Tsuda etal., 2014). Цей висновок узго­джується з результатами низки дослі­джень, відповідно до яких у курців спостерігається значне зниження рівня оланзапіну в сироватці крові — від 26 до 55 % — залежно від частоти куріння та генетичних факторів (Skogh etal., 2011; Zang etal., 2021). T. Haslemo etal. (2006) визначили, що викурювання 7–12 сигарет на добу достатньо для досягнення максимальної індукції метаболізму оланзапіну, тоді як K. L. Bigos etal. (2008) повідомили, що у курців швидкість виведення оланзапіну з організму на 55 % вища, ніж у некурців.

Крім того, N. Djordjevic etal. (2020) і. N. Moschny etal. (2021) виявили, що куріння лише п’яти сигарет на добу знижує ефективність оланзапіну, причому значного збільшення індукції ферментів за збільшення кількості сигарет до понад 10 на добу немає. J. A. Carrillo etal. (2003) зазначили, що некурці відчували суттєвіше поліпшення стану порівняно з курцями, які мали вищу активність CYP1A2 та нижчі концентрації препарату за приймання скоригованих доз. M. Nozawa etal. (2008) наголосили, що у чоловіків-курців рівень оланзапіну був значно нижчим, ніж у некурців, що підкреслює важливість персоналізованих стратегій дозування залежно від статусу куріння.

Вплив куріння на рівень клозапіну в сироватці крові

Наявні дані свідчать, що куріння впливає на фармакокінетику клозапіну, головним чином шляхом індукції CYP1A2, що збільшує кліренс препарату та знижує його концентрацію в сироватці крові. Дослі­дження показали, що у курців, попри приймання вищих доз, уміст клозапіну та норклозапіну (основного активного метаболіту) є меншим. Припинення куріння сприяє суттєвому підвищенню рівня препарату, що вказує на необхідність ретельного регулювання дози при зміні цієї шкідливої звички. Загалом курцям можуть знадобитися вищі дози клозапіну для досягнення еквівалентного терапевтичного ефекту, ніж некурцям.

У дослі­дженні L. Li etal. (2012) визначили, що курці мають у 1,45 раза вищий кліренс клозапіну, ніж некурці. Множинний регресійний аналіз даних 2648 осіб із шизофренією та шизоафективним розладом продемонстрував, що середні показники концентрації клозапіну та норклозапіну в плазмі у курців є значно нижчими, незважаючи на приймання вищих доз (Rostami-Hodjegan etal., 2004). Аналогічно, L. Palego etal. (2002) оцінили стаціонарні концентрації (які встановлюються у сироватці крові за надхо­дження препарату в організм із постійною швидкістю) клозапіну та норклозапіну в 50 пацієнтів і виявили, що в курців середні значення були нижчими.

У дослі­дженні за участю 44 пацієнтів із шизофренією, що перебували на стаціонарному лікуванні (34 курці, 10 некурців), у курців рівень клозапіну та його метаболіту десметилклозапіну був на 40 % нижчим порівняно із некурцями (Seppälä etal., 1999). M. Dettling etal. (2000) повідомили, що куріння знижує скориговану за дозою концентрацію клозапіну в сироватці, переважно через індукцію CYP1A2.

J. van der Weide etal. (2003) виявили збільшення кліренсу клозапіну в курців, що призводить до зниження співвідношення C/D у 2,5 раза й потребує підвищення підтримувальних доз. Своєю чергою генетичний поліморфізм CYP1A2 не мав суттєвого впливу на кліренс. У межах іншого випробування у пацієнтів після припинення куріння спостерігалося підвищення рівня клозапіну в середньому на 71,9 % (Meyer, 2001). Метааналіз даних чотирьох дослі­джень ефективності клозапіну (196 учасників, із них 120 курців) показав необхідність ретельного регулювання дози клозапіну, коли пацієнти кидають курити або зменшують кількість викурених сигарет. З’ясувалося, що некурцям для досягнення еквівалентної концентрації клозапіну потрібні приблизно на 50 % нижчі дози, ніж курцям (Tsuda etal., 2014).

Клінічні звіти про випадки припинення куріння під час терапії оланзапіном або клозапіном

Опубліковані звіти свідчать про випадки несприятливих клінічних наслідків після припинення куріння пацієнтами, які отримували оланзапін та клозапін. Деякі з них також вживали канабіс, але натепер немає свідчень про вплив канабісу на метаболізм CYP1A2 (Yamamoto etal., 2003).

У таблиці наведено дані про декілька клінічних випадків, що ілюструють зв’язок між припиненням куріння та зміною концентрацій клозапіну й оланзапіну в плазмі, а також пов’язані з ними результати. Коли пацієнти різко зменшували кількість викурюваних сигарет або припиняли курити, знижена активність CYP1A2 призводила до значного підвищення концентрацій цих препаратів у плазмі, що спричиняло розвиток низки побічних ефектів.

У клінічному випадку, описаному D. F. Zullino etal. (2002), 25-річний пацієнт з біполярним афективним розладом під час лікування оланзапіном зменшив кількість викурюваних сигарет із 40 до 10 на добу. Це призвело до екстрапірамідних симптомів та паркінсоноподібного синдрому, ймовірно, через підвищений рівень оланзапіну за відсутності достатнього метаболічного кліренсу. Аналогічно, в пацієнтів, які отримували клозапін і повністю припиняли курити, мали місце такі побічні ефекти, як седація, гіперсалівація та судоми, що пояснюється підвищенням концентрації клозапіну (Lowe, Ackman, 2010).

Отже, після припинення куріння часто потрібна корекція дози антипсихотика для усунення побічних ефектів. У кожному випадку зниження дози клозапіну або оланзапіну сприяло зникненню або значному зменшенню симптомів. Така кореляція між припиненням куріння та підвищенням рівня препарату підкреслює роль метаболічних шляхів у фармакокінетиці антипсихотиків, а також важливість персоналізованої корекції дози для контролю побічних ефектів.

Клінічні наслідки відмови від куріння

Дискусії щодо високих рівнів препаратів, метаболічних коефіцієнтів та результатів з точки зору побічних реакцій свідчать, що інтерпретація даних є складною. Необхідно враховувати численні індивідуальні фактори, як-от куріння, споживання кофеїну або супутнє лікування. Хоча вплив кофеїну на метаболізм із залученням ферментів системи CYP є суперечливим, за певними даними, ­його вживання може приз­вести до підвищення рівня клозапіну (Carrillo etal., 1998).

Зміна інтенсивності куріння є очікуваною, особливо до, під час та після стаціонарного лікування. Так, пацієнти із розладами шизофренічного спектра часто збільшують вживання тютюну, коли страждають від позитивних психотичних симптомів. Під час стаціонарного лікування інтенсивність куріння часто змінюється під впливом таких факторів, як госпіталізація до відділення, де пацієнти знаходяться під наглядом, або використання фізичного стримування (за медичними показаннями). До того ж у багатьох лікарнях куріння заборонене. Відомо, що пацієнти із високою ймовірністю можуть відновити початкову інтенсивність куріння після перебування у стаціонарі, тому після виписки з лікарні також необхідно контролювати дозування ліків (Lawn, Pols, 2005).

Для осіб з очікуваною короткочасною госпіталізацією (із примусовим припиненням куріння) доцільний клінічний моніторинг побічних ефектів, потенційно спричинених підвищеною концентрацією клозапіну або оланзапіну в сироватці. Специфічні прояви, як-от гіперсалівація та седація при застосуванні клозапіну, а також екстрапірамідні симптоми, легко ідентифікувати (Haller, Binder, 1990). Однак із підвищенням концентрації цих препаратів у плазмі можуть бути пов’язані й такі реакції, як судоми, сплутаність свідомості, збу­дження, гіпотензія та/або тахікардія, що слід враховувати при диференціальній діагностиці.

Для пацієнтів із тривалим періодом госпіталізації ймовірність збільшення сироваткової концентрації, що приз­водить до побічних ефектів, є вищою. Може бути виправданим зниження базового рівня клозапіну в плазмі; слід також розглянути емпіричне зниження загальної добової дози на 30–40 %, що сприяє поверненню пацієнтів до функціонування перед припиненням приймання препарату приблизно через тиждень. Концентрація клозапіну в сироватці не має чіткої кореляції з ефективністю чи токсичністю, а є лише показником, що дозволяє скоригувати дозування для досягнення тієї концентрації, яка була до припинення лікування. При цьому рекомендовано провести психіатричне обстеження та звернутися за консультацією до фахівців.

В умовах амбулаторного лікування пацієнти можуть вирішити кинути курити або зменшити споживання тютюну. Це також може траплятися із госпіталізованими особами, яким дозволено курити, виходячи з приміщення. Беручи до уваги різницю в показниках успішності лікування за зменшення інтенсивності та припиненням куріння, M. Ferhi etal. (2025) наголошують, що клінічний моніторинг і подальше спостереження з урахуванням статусу куріння, ймовірно, є доцільними протягом першого тижня терапії. Психіатр, який постійно спостерігає за пацієнтом, має розглянути можливість коригування дози препарату, чітко інформуючи про потенційну проблему. Стан пацієнтів, які приймають оланзапін або клозапін і намагаються кинути курити, слід ретельно оцінювати на наявність ознак токсичності.

Фактори, що впливають на метаболізм оланзапіну та клозапіну

вгору

Генетичний фон

На індукцію CYP1A2 впливає наявність алеля *1F, що робить фермент більш індуцибельним. Цей процес включає шлях ліганд-залежного арильного вуглеводневого рецептора (AhR) та ядерного транслокатора AhR (ARNT). Заміна -163C>A в інтроні 1 алеля *1F (регуляторному елементі гена) призводить до підвищеної активності ферменту. Як наслідок, вплив індукторів на метаболізм оланзапіну може залежати від генотипу пацієнтів; подібні результати отримані щодо інших препаратів, які метаболізуються CYP1A2, зокрема клозапіну та карбамазепіну (Huang etal., 2016).

Стать

Вплив статі на ефективність і переносимість лікарських засобів, що метаболізуються CYP1A2, досі є предметом дискусій. У численних дослі­дженнях повідомлялося про нижчі показники активності CYP1A2 та вищі рівні клозапіну й оланзапіну в плазмі крові жінок (Huang etal., 2016). Причиною вищого співвідношення C/D у жінок може бути те, що CYP1A2 також метаболізує деякі жіночі статеві гормони (deLeon etal., 2005). До того ж повідомлялося, що у жінок, які лікуються оланзапіном, частіше спостерігаються запаморочення, але рідше — збільшення маси тіла порівняно із чоловіками (Cabaleiro etal., 2013).

В інших дослі­дженнях не було виявлено відмінностей в активності ферменту CYP1A2 або рівні оланзапіну та його ефектах у представників різних статей (Laika etal., 2010). Не спостерігалося очевидної різниці між чоловіками та жінками щодо користі чи побічних явищ препарату, хоча кліренс оланзапіну в жінок був на 30 % нижчим, ніж у чоловіків.

Вік

Дані щодо впливу віку на активність CYP1A2 також суперечливі. Хоча в більшості випробувань не було виявлено значущих кореляцій, деякі дослідники повідомили про меншу активність CYP1A2 в осіб старшого віку (Dobrinas etal., 2011). Подібна розбіжність спостерігалася і при вивченні оланзапіну: деякі вчені відзначали відсутність впливу віку, тоді як інші описували вищі концентрації препарату в пацієнтів старшого віку (Patel etal., 2011). Дослі­дження I. Castberg etal. (2017) із залученням понад 3 тис. пацієнтів (найстаршому було 86 років) показало, що після 40 років скоригована дозозалежна концентрація оланзапіну збільшувалася на 1,7 % у чоловіків та на 1,3 % у жінок що п’ять років. M. Ferhi etal. (2025) зазначають, що дослі­дження впливу віку на концентрацію оланзапіну обмежені через невелику кількість пацієнтів віком понад 85 років. В осіб похилого віку активність ферменту CYP1A2 залишається збереженою, але перфузія органів (печінки йнирок) та кровообіг послаблюються, тому метаболізм і виведення оланзапіну можуть уповільнюватися. У пацієнтів похилого віку найімовірнішим механізмом підвищення рівня ліків за приймання скоригованих доз є зменшений печінковий кліренс, спричинений зниженням метаболічної функції печінки, її меншим об’ємом та/або уповільненням печінкового кровотоку (Castberg etal., 2017).

Расова належність

Відомо, що активність CYP1A2 варіює залежно від расової належності. K. L. Bigos etal. (2008) повідомили, що оланзапін швидше виводиться з організму в афроамериканців, ніж у представників інших рас (європеоїдів, азіатів та корінних американців). Також значна кількість генетичних поліморфізмів впливає на розподіл оланзапіну та клозапіну.

Супутня фармакотерапія

Повідомлялося, що деякі препарати, як-от флуоксетин і флувоксамін, підвищують концентрацію оланзапіну та/або клозапіну в крові шляхом пригнічення CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 та/або УДФ-глюкуронілтрансферази 1A4 (Haslemo etal., 2011). Крім того, карбамазепін, фенобарбітал та триміпрамін знижують рівень оланзапіну та/або клозапіну в крові шляхом індукції CYP1A2 або CYP3A4 (Theisen etal., 2006; Diaz etal., 2008).

Висновки

вгору

Куріння впливає на метаболізм оланзапіну та клозапіну через індукцію ферменту CYP1A2, що потребує індивідуального підбору дози. Відмова від куріння може різко підвищити концентрацію препарату, що без ретельного моніторингу пов’язано із ризиком токсичності. Генетичні фактори, вік, стать та супутнє застосування ліків ускладнюють рішення щодо корекції дозування. Клініцисти повинні застосовувати індивідуальні стратегії визначення дози на основі статусу куріння та метаболічного профілю пацієнта. Метою майбутніх дослі­джень має бути встановлення чітких рекомендацій щодо дозування для поліпшення ефективності та безпеки терапії антипсихотичними засобами у курців та осіб, які відмовляються від куріння.

Підготувала Наталія Купко