Розділ:
- Лекція

Возможности кветиапина в терапии шизофрении в пожилом и старческом возрасте

С.Г. Бурчинский,Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Проблема психических расстройств в пожилом и старческом возрасте – один из важнейших разделов современной геронтологии и психиатрии, сформировавший отдельное исследовательское направление – геронтопсихиатрию [7, 8, 11, 21]. Вместе с тем в рамках данного направления основное внимание уделяется сенильным деменциям и другим формам инволюционных психозов, аффективным расстройствам, гораздо меньшее – особенностям клиники и терапии шизофрении.

Эпидемиология и особенности клинической картины

Сегодня в Украине шизофрения составляет 1,7% заболеваемости лиц пожилого и старческого возраста [7]. Примерно у 1015% больных шизофренией патология манифестирует в возрасте после 60 лет [21]. Важно подчеркнуть, что в старости выявляются как определенная синдромологическая динамика у пациентов с началом заболевания в более молодом возрасте, так и особенности клинической картины шизофрении позднего возраста, а именно: усложнение продуктивной симптоматики за счет расширения и углубления галлюцинаторнобредовых, параноидальных расстройств при отсутствии нарастания дефицитарной симптоматики и даже уменьшении проявлений аутизма [2, 25]. Обращает на себя внимание частота взаимосвязи шизофрении с сенильными деменциями. Именно развитие сопутствующего старческого слабоумия способствует дальнейшему развитию упомянутых клинических проявлений у лиц пожилого возраста. Деменция видоизменяет течение шизофренического процесса в двух противоположных направлениях – сглаживая специфические изменения личности, одновременно обостряет и утяжеляет продуктивные психопатологические расстройства [2, 10, 25]. В случаях комбинации шизофрении со старческим слабоумием возраст углубления эндогенных продуктивных расстройств практически совпадает с манифестацией слабоумия. Кроме того, для шизофрении в старости характерны учащение и удлинение обострений, снижение качества ремиссий, переход в хроническое течение, большая острота и худшая компенсация параноидных и паранойяльных проявлений [2].

С точки зрения фармакотерапии шизофрения в старости также характеризуется рядом особенностей. Важнейшей из них является учащение резистентности к препаратам конвенционных нейролептиков и случаев возникновения их побочных эффектов [8, 16]. Особенно часто в геронтопсихиатрии наблюдаются экстрапирамидные расстройства и кардиотоксические реакции при применении фенотиазиновых и бутирофеноновых производных, что связано с возрастным ослаблением дофаминергических процессов, прежде всего, в нигростриатной системе, нарушениями процессов проводимости и метаболизма в миокарде, а также замедлением реакций биотрансформации и накоплением упомянутых препаратов в стареющем организме [18].

В итоге одной из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии стала разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности конвенционным средствам, но превосходящих их по широте терапевтического действия и критериям безопасности. Появившиеся препараты нового поколения получили общее наименование атипичных нейролептиков, к которым в настоящее время относят клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, арипипразол и некоторые другие.

Специфическая антипсихотическая активность атипичных нейролептиков в целом сопоставима с таковой у традиционных нейролептиков и связана с общим механизмом действия препаратов данной группы – блокадой дофаминовых рецепторов D2типа. В то же время выявлена избирательная тропность действия атипичных антипсихотиков к мезолимбической и мезокортикальной дофаминергическим системам мозга, а также гораздо менее выраженное действие на нигростриатную систему, что прямо связано с существенно более благоприятным профилем безопасности.

В итоге атипичные нейролептики оптимально соответствуют следующим критериям эффективности антипсихотической терапии в гериатрической практике, подразумевающим:

• антипсихотическое действие, сравнимое по своей выраженности с классическими представителями;

• воздействие на негативную симптоматику;

• воздействие на когнитивную симптоматику;

• воздействие на аффективную симптоматику;

• эффективность во многих случаях резистентности к конвенционным нейролептикам.

Наконец, именно оценка безопасности фармакотерапии данными средствами, основанная на знании особенностей развития тех или иных побочных эффектов, становится решающим фактором в выборе инструмента лечения нейролептиками у конкретного пациента в старости. В итоге возникает вопрос уже о критериях выбора того или иного атипика в геронтопсихиатрии.

Каждый из атипичных нейролептиков характеризуется своеобразием механизмов действия, клинических эффектов, наконец, значительными отличиями профиля безопасности и, соответственно, различиями в терапевтическом спектре, что определяет целесообразность назначения конкретного препарата при определенных клинических формах и синдромах.

Одним из наиболее своеобразных атипичных нейролептиков является кветиапин. Именно кветиапин рассматривается сегодня многими авторами как один из оптимальных нейролептиков для лечения пациентов старших возрастных групп [12, 15, 17], что во многом связано с его оригинальным, весьма своеобразным механизмом действия.

Механизмы действия кветиапина

Кветиапин блокирует рецепторы D2типа только в мезолимбической и мезокортикальной дофаминергических системах в ЦНС, обладая весьма низкой тропностью к D2рецепторам нигростриатной и гипоталамогипофизарной систем [20, 23]. Согласно современным представлениям, блокада D2рецепторов мезолимбической и мезокортикальной систем непосредственно связана с проявлениями антипсихотического эффекта, а взаимодействие с D2рецепторами в черной субстанции и стриатуме связано с развитием экстрапирамидных осложнений – синдрома лекарственного паркинсонизма и поздних дискинезий [4]. Таким образом, становится понятным одно из важнейших клинических преимуществ кветиапина – наличие выраженного антипсихотического эффекта в сочетании с минимальным риском развития неврологических двигательных нарушений.

Кветиапин также достаточно интенсивно связывается с серотониновыми 5НТ2Арецепторами. Известно, что серотониновые рецепторы данного типа широко представлены в лобной коре и различных участках мозга, и что серотонинергическая система через 5НТ2Арецепторы оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. По современным представлениям, серотонинергическая система играет одну из ключевых ролей в патогенезе шизофрении, в частности, ее нарушения непосредственно связаны с развитием негативной симптоматики, аффективных расстройств и вторичного когнитивного дефицита [20, 23]. Наконец, ослабление серотонинергических процессов и дисбаланс между отдельными подтипами 5НТ2рецепторов – один из ведущих механизмов старения мозга и развития возрастзависимой патологии ЦНС [9]. Поэтому серотонинергические механизмы действия кветиапина представляют особый интерес с точки зрения его применения в геронтопсихиатрии.

Также важно подчеркнуть отсутствие какоголибо взаимодействия кветиапина с постсинаптическими Мхолинорецепторами, с чем связано одно из важнейших клинических преимуществ данного препарата – практически полное отсутствие риска развития экстрапирамидных побочных реакций (острая дистония, акатизия, каталепсия, поздняя дискинезия, лекарственный паркинсонизм) – ведущего побочного эффекта конвенционных нейролептиков [22].

В целом сегодня складывается впечатление, что основой фармакологических эффектов данного препарата служит не столько сама по себе блокада определенных рецепторов (в нейрохимическом ее понимании), сколько модулирующее действие, направленное на нормализацию дисбаланса активности как отдельных нейромедиаторных систем, так и в пределах одной системы (дофамин и серотонинергической), опосредуемое различными подтипами рецепторов. В то же время именно данный дисбаланс служит фундаментом старения мозга и нарушений интегративной функции ЦНС. Кветиапин как никакой другой атипик оказывает нормализующий эффект в отношении упомянутого дисбаланса, то есть в известной мере можно говорить о наличии геропротекторных (в психиатрическом их понимании) свойств у данного препарата.

В клинической практике была продемонстрирована равная эффективность кветиапина и конвенционных нейролептиков (галоперидол, хлорпромазин, флуфеназин и др.) в редукции позитивной клинической симптоматики на основе анализа различных клинических шкал (краткой психиатрической рейтинговой шкалы, шкалы общего клинического впечатления, шкалы оценки негативных симптомов и др.) как при купирующей, так и стабилизирующей и противорецидивной терапии [5, 13]. При этом важнейшим аспектом действия кветиапина, в отличие от классических препаратов, следует назвать благоприятное воздействие также на негативную симптоматику [13, 24].

В геронтопсихиатрии особенно важным представляется эффективное воздействие на галлюцинаторнобредовую симптоматику, выраженное уменьшение параноидальных проявлений [12].

Особого внимания заслуживают благоприятные эффекты кветиапина в отношении когнитивных функций, таких как внимание, исполнительские функции, вербальная память. Выраженность когнитивного дефицита при шизофрении в старости рассматривается как важнейший показатель при оценке социального и терапевтического прогноза заболевания [19].

Наконец, кветиапин продемонстрировал возможность коррекции аффективных симптомов (депрессия) у больных шизофренией, положительно воздействуя на весь кластер аффективных расстройств, согласно оценке по краткой психиатрической рейтинговой шкале [26]. Учитывая значимость проблемы депрессий в гериатрии, а также слабую эффективность в купировании данной симптоматики традиционных нейролептиков и антидепрессантов, упомянутое свойство кветиапина заслуживает особого внимания.

Профиль безопасности кветиапина

Кветиапин оптимально соответствует критериям выбора атипичного нейролептика для гериатрической практики по параметрам эффективности, широты и многообразия клиникофармакологического действия. Однако главным достоинством кветиапина, обеспечившим ему широкую популярность в мировой психиатрической практике и, в частности, в геронтопсихиатрии, является безопасность. Именно по данному критерию он существенно превосходит не только конвенционные, но и большинство атипичных нейролептиков [3].

Как уже упоминалось, вследствие отсутствия сродства к Мхолинорецепторам мозга, а также незначительного сродства к Dрецепторам в нигростриатной системе, кветиапин практически лишен экстрапирамидных побочных эффектов – важнейшего отрицательного последствия применения нейролептиков. В этом отношении безопасность кветиапина существенно выше, чем традиционных препаратов, а также рисперидона и оланзапина [14, 24]. Важно подчеркнуть, что эта характеристика кветиапина отмечается во всем диапазоне терапевтических доз (100800 мг/сут), то есть при увеличении дозы, а также при длительных курсах применения риск развития экстрапирамидных осложнений (в том числе поздней дискинезии) остается минимальным.

Как известно, серьезными проблемами, связанными с применением как классических, так и атипичных нейролептиков, являются развитие гиперпролактинемии (за счет влияния на Dрецепторы в гипоталамогипофизарной системе) и связанные с этим сексуальные дисфункции (в том числе гинекомастия, галакторея), а также формирование остеопороза, нарушения водносолевого обмена и др. Многие атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин, амисульприд) в той или иной мере вызывают гиперпролактинемию [6], что в ряде случаев может стать серьезной клинической проблемой и привести к замене препарата. Кветиапин практически полностью лишен способности вызывать упомянутые расстройства, что существенно повышает безопасность его применения [1, 6, 15].

Наконец, у кветиапина в минимальной степени (в отличие от традиционных препаратов и оланзапина) выражен риск развития метаболических нарушений, таких как увеличение массы тела и сахарный диабет [8].

Наиболее частыми побочными эффектами при применении кветиапина являются седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, то есть достаточно мягкие проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата. Вероятность возникновения таких осложнений, как злокачественный нейролептический синдром и лейкопения, весьма низкая и не отличается в этом отношении от таковой других атипичных антипсихотиков. Кветиапин, в отличие от клозапина, не вызывает агранулоцитоза.

Выводы

В целом кветиапин можно охарактеризовать как один из наиболее благоприятных в плане безопасности атипичных нейролептиков [3, 15]. В сочетании с особенностями клинического спектра действия и фармакокинетики это позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора у больных пожилого и старческого возраста, при сочетании психотических расстройств с деменцией и болезнью Паркинсона [15, 17].

Среди препаратов кветиапина на украинском фармацевтическом рынке особого внимания заслуживает кветирон (Фармастарт, Украина) в виде таблеток по 25, 100 и 200 мг, что позволяет полностью удовлетворить потребности в индивидуализации дозового режима у различных категорий пациентов в зависимости от клинической формы патологии, тяжести состояния, возраста, наличия сопутствующих заболеваний, особенностей сочетанной фармакотерапии и т. д. Кветирон производится в полном соответствии со всеми требованиями GMP и европейскими критериями качества и, в то же время, это – наиболее доступный с экономической точки зрения препарат кветиапина, что существенно расширяет его перспективы в отечественной клинической практике и является значительным преимуществом перед зарубежными аналогами.

В целом кветиапин представляет собой перспективный атипичный нейролептик, заслуживающий широкого внедрения в отечественную клиническую практику. Дальнейшее накопление опыта его применения позволит оптимизировать фармакотерапию шизофрении в старости в соответствии с современными мировыми стандартами.

Литература

1. Арана Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств. – М.: Бином, 2004. – 415 с.

2. Букатина Е.Е. Влияние старения и сенильной деменции на течение шизофрении // Журн. Неврол. Психиат. – 1984. – Т. 84, № 9. – С. 13451350.

3. Бурчинский С.Г. Проблема безопасности в стратегии фармакотерапии атипичными нейролептиками // НейроNews. – 2010. – № 5. – С. 3741.

4. Малин Д.И., Козырев В.В., Равилов Р.С. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков: классификация и современные способы лечения // Психиат. и Психофармакотер. – 2001. – Т. 3, № 6. – С. 1221.

5. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Сулимов Г.Ю. и др. Сравнительная эффективность и переносимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений параноидальной шизофрении (метаанализ оригинальных исследований оланзапина, рисперидона и кветиапина) // Соц. Клин. Психиат. – 2001. – № 2. – С. 5965.

6. Мосолов С.Н.Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // Рус. Мед. Журн. – 2004. – Т. 12, № 10. – С. 2328.

7. Пінчук І.Я., Чайковська В.В., Стаднюк Л.А. та ін. Актуальні питання геронтопсихіатрії. – Тернопіль: Тернограф, 2010. – 431 с.

8. Психиатрия позднего возраста. В 2х тт. / Под ред. Р. Джекоби, К. Оппенгаймер. – К.: Сфера, 2003.

9. Старение мозга / Под ред. В.В. Фролькиса – Л.: Наука, 1991. – 277 с.

10. Течение и исходы шизофрении в позднем возрасте / Под ред. Э.Я. Штернберга. – М.: Медицина, 1981. – 284 с.

11. Штернберг Э.Я. Геронтологическая психиатрия. – М.: Медицина, 1977. – 214 с.

Полный список литературы, включающий 26 пунктов, находится в редакции.

* * *