Розділи:
Лекція
Проблема безопасности в стратегии фармакотерапии атипичными нейролептиками
Создание и внедрение в клиническую практику нейролептических препаратов (антипсихотиков) в середине ХХ столетия стало настоящей революцией в психиатрии и психофармакологии, позволившей впервые разработать принципы и методы рациональной фармакотерапии шизофрении и других форм психической патологии, и привело к радикальным изменениям в лечении и содержании больных шизофренией. Лечение большинства клинических форм оказалось возможным во внебольничных условиях, а содержание в психиатрических стационарах приблизилось к общемедицинским нормам [10, 12]. Многолетнее применение нейролептиков у больных шизофренией способствовало сокращению числа очередных обострений и приступов, что, в свою очередь, позволило избежать дополнительных госпитализаций, сопряженных с существенными экономическими затратами.
Еще одним итогом длительного использования нейролептиков стал феномен лекарственного патоморфоза шизофрении. Большинство классических клинических форм начали протекать на редуцированном уровне, зачастую, с относительно благоприятным течением, при преобладании атипичных аффективнобредовых вариантов с отчетливой приступообразностью или фазностью [10, 30].
В то же время многолетний опыт применения классических (конвенционных) нейролептических средств – производных фенотиазина, тиоксантена, бутирофенона – засвидетельствовал и негативные тенденции в данном процессе: учащение случаев малокурабельных и, практически, безремиссионных фазнопротекающих психозов или длительно существующих, стереотипных, синдромально незавершенных, промежуточных бредовых вариантов с вялым течением, весьма часто резистентных к проводимой фармакотерапии. На сегодняшний день показатель резистентности к проводимому лечению нейролептиками, по различным данным, составляет 3040% [10, 26].
Конвенционные нейролептики оказались малоэффективны в коррекции негативной симптоматики, когнитивных и аффективных нарушений при шизофрении. Важно то, что упомянутые препараты вызывали развитие ряда серьезных побочных эффектов, отрицательные последствия которых во многих случаях существенно перевешивали их положительное клиническое действие (экстрапирамидные побочные эффекты, злокачественный нейролептический синдром, кардиотоксичность и др.).
Известно, что сегодня безопасность психофармакотерапии зачастую является более значимой и актуальной, чем ее эффективность. При анализе общих критериев оптимальности лекарственного средства для применения в неврологической практике важны:
• эффективность и широта терапевтического спектра (возможность и целесообразность применения при различных клинических формах патологии);
• безопасность (в психиатрическом и соматическом плане);
• широта дозового диапазона, то есть разрыва между минимальными терапевтической и токсической дозами (возможность применения в виде различных дозовых схем и курсов, «ударной» и «поддерживающей» терапии, простота титрования дозы и т. д.);
• минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия (возможность применения как в виде монотерапии, так и в рамках комбинированного фармакотерапевтического воздействия);
• экономическая доступность.
Следует особо отметить, что в данном перечне критерий безопасности, несмотря на прямое упоминание только один раз, фактически является основой обеспечения таких критериев, как широта дозового диапазона и минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия. Таким образом, большая часть критериев оптимальности психотропного средства определяется характеристиками его безопасности.
В итоге, одной из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии стала разработка нейролептиков, не уступающих по эффективности конвенционным средствам, но превосходящих их по широте терапевтического действия и критериям безопасности. Появившиеся препараты нового поколения стали в общем называться «атипичные нейролептики», к которым на сегодняшний день относят клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, арипипразол и некоторые другие препараты.
В чем же заключается упомянутая «атипичность» данных средств?
Несмотря на отсутствие формализованных и общепринятых критериев понятия «атипичность», все же можно выделить некоторые общие принципиальные характеристики такого рода препаратов.
1. Фармакологическое действие (наличие более широкого спектра связывания с различными рецепторными структурами в ЦНС: фармакологическая гетерогенность в сочетании с топической селективностью – более избирательным связыванием с теми или иными подтипами рецепторов в конкретном регионе мозга).
2. Клиническая эффективность:
• антипсихотическое действие, сравнимое по своей выраженности с классическими представителями;
• воздействие на негативную симптоматику;
• воздействие на когнитивную симптоматику;
• воздействие на аффективную симптоматику;
• эффективность во многих случаях резистентности к конвенционным нейролептикам.
3. Критерии безопасности:
• незначительный риск развития экстрапирамидных побочных эффектов и злокачественного нейролептического синдрома;
• меньший, чем у конвенционных нейролептиков, риск развития нейроэндокринных нарушений (гиперпролактинемия).
В то же время механизмы, определяющие «атипичность» эффектов нейролептиков нового поколения, остаются недостаточно изученными.
Достаточно давно выяснен общий механизм действия нейролептиков – блокада дофаминовых рецепторов (Dрецепторов) в различных регионах ЦНС. Впоследствии, в связи с развитием концепции множественности Dрецепторов, постулирующей наличие различных (структурно и функционально) типов рецепторов к дофамину в разных структурах головного мозга, антипсихотический эффект стали аттрибутировать с наличием блокирующих свойств в отношении D2рецепторов, не сопряженных с аденилатциклазой и широко представленных в ЦНС в целом, но преимущественно в нигростриатной, мезолимбической, мезокортикальной и гипоталамогипофизарной системе, где дофаминергическая нейромедиация играет ключевую роль [28].
Для атипичных антипсихотиков была выявлена избирательность к мезолимбической и мезокортикальной дофаминергической системе мозга и гораздо менее выраженное действие на нигростриатную, что прямо связано с более благоприятными характеристиками их безопасности. Кроме того, на сегодняшний день накопилось значительное количество фактов, свидетельствующих о том, что многообразный спектр клинического действия атипичных нейролептиков (антипсихотическое, седативное, активирующее, антидепрессивное и др.), его своеобразие у различных представителей данной группы, а также развитие осложнений фармакотерапии определяются интегральным механизмом, связанным с комплексным воздействием этих средств на рецепторные структуры в мозге, в том числе серотониновые, адренергические, гистаминовые, холинергические, NMDA и другие рецепторные системы [12, 30].
Каждый из упомянутых атипичных нейролептиков характеризуется своеобразием механизмов действия, клинических эффектов, характеристик безопасности и, соответственно, различиями в терапевтическом спектре, что определяет целесообразность назначения конкретного препарата при определенных клинических формах и синдромах.
Однако нередко именно оценка безопасности фармакотерапии данными средствами, основанная на знании особенностей развития тех или иных побочных явлений, становится решающим фактором в выборе инструмента лечения нейролептиками у конкретного пациента.
Поэтому целесообразно остановиться на наиболее частых осложнениях, возникающих в процессе терапии атипичными антипсихотиками, и оценить степень риска при назначении того или иного препарата данной группы. Следует подчеркнуть, что прямых исследований, посвященных сравнительной оценке безопасности различных атипичных нейролептиков и выполненных с соблюдением всех требований доказательной медицины, проведено крайне мало. Поэтому сегодня подобный анализ может строиться только на сопоставлении результатов различных испытаний, нередко существенно различающихся по своим целям и дизайну. Тем не менее, такого рода анализ может выявить определенные закономерности развития побочных эффектов тех или иных нейролептиков.
Неврологические осложнения
Согласно современным представлениям, неврологические побочные эффекты, возникающие при применении нейролептиков, можно разделить на острые, подострые и хронические [8, 14].
К острым реакциям относится развитие острой дистонии, к подострым – акатизия и синдром паркинсонизма, к хроническим – поздние дистония и дискинезия. Упомянутые побочные эффекты принадлежат к наиболее тяжелым осложнениям нейролептической терапии и чаще всего являются причиной прекращения лечения. Прогнозирование их развития является весьма сложной задачей, учитывая нередкое отсутствие корреляции между выраженностью этих осложнений и дозой, а также длительностью приема препарата.
Важнейшим преимуществом атипичных нейролептиков в целом является минимальная выраженность неврологических осложнений. Наиболее безопасными в этом плане следует признать клозапин и кветиапин. У оланзапина возможны эпизодические проявления незначительно либо умеренно выраженной акатизии [7]. Рисперидон обладает слабовыраженной дозозависимой способностью вызывать экстрапирамидные реакции (ЭПР), в дозировках 810 мг/сут – поздние дискинезии, причем в дозах свыше 10 мг/сут риск развития ЭПР сопоставим с таковым галоперидола, что обусловливает необходимость применения рисперидона в более низком диапазоне доз (46 мг/сут) [1, 7, 16]. Аналогичный дозозависимый характер свойственен и риску развития неврологических осложнений (в частности, ЭПР в виде синдрома паркинсонизма и поздней дискинезии) при приеме амисульприда (особенно в дозах свыше 300 мг/сут) [5], обладающего, в целом, сопоставимым неврологическим профилем толерантности с рисперидоном [18].
Злокачественный нейролептический синдром
Злокачественный нейролептический синдром представляет собой весьма грозное, хотя и достаточно редкое, осложнение нейролептической фармакотерапии, характеризующееся, прежде всего, такими клиническими симптомами, как гипертермия, мышечная ригидность, вегетативные нарушения и делирий [8]. При применении атипичных нейролептиков этот синдром развивается крайне редко, по сути, в единичных случаях, причем в любом диапазоне доз [9]. Возникновение злокачественного нейролептического синдрома возможно при применении любого атипичного нейролептика. Данные о более высоком риске развития этого осложнения при лечении какимлибо конкретным атипичным антипсихотиком отсутствуют [21], что связано с индивидуальной гиперчувствительностью организма на введение нейролептика как основой формирования злокачественного нейролептического синдрома.
Антихолинергические эффекты
К наиболее распространенным антихолинергическим эффектам при приеме нейролептиков относятся сухость во рту, задержка мочеиспускания, нарушения аккомодации, обострение закрытоугольной глаукомы, нарушения когнитивных функций и делирий [16]. Кроме того, в определенной мере с блокадой центральных Мхолинорецепторов связывается и такое нарушение сексуальной функции, как расстройства эякуляции [8]. Хотя опасность упомянутых эффектов существенно меньше, чем неврологических осложнений или злокачественного нейролептического синдрома, во многих случаях они могут серьезно нарушать комплайенс в процессе лечения и способствовать отказу от проводимой терапии.
Из атипичных антипсихотиков в наибольшей мере риск развития антихолинергических эффектов характерен для клозапина, в меньшей степени – для оланзапина [21]. У остальных препаратов данной группы возможность развития антихолинергических эффектов в процессе лечения невелика, особенно этот риск незначителен для кветиапина [6].
Сердечнососудистые осложнения
Наиболее серьезным последствием при приеме нейролептиков вследствие сердечнососудистых осложнений является токсическое воздействие препаратов на проводящую систему сердца и, в частности, удлинение интервала PQ с риском развития мерцания желудочков, а иногда и атриовентрикулярной блокады. Такая опасность в большей мере свойственна классическим антипсихотикам, в то время как у их атипичных представителей данный риск весьма незначителен. В наибольшей степени он свойственен зипразидону [21], в меньшей – рисперидону [1] и практически отсутствует у других препаратов данной группы.
Другими нарушениями со стороны сердечнососудистой системы при приеме нейролептиков являются ортостатическая гипотензия и тахикардия. Оба этих осложнения нередко возникают независимо при приеме клозапина, в то время как рисперидон может вызывать ортостатическую гипотензию и ассоциированную с ней тахикардию [1, 19, 21]. У остальных препаратов данной группы возможность развития кардиальных и вазогенных осложнений ограничивается единичными случаями.
Нейроэндокринные осложнения
В клиническом плане наиболее значимым осложнением подобного рода является гиперпролактинемия, связанная с блокадой D2рецепторов в гипоталамогипофизарной системе, и возникающим вследствие этого в данном регионе ЦНС нейромедиаторным дисбалансом. Следует подчеркнуть, что гиперпролактинемия ассоциирована с целым комплексом серьезных нарушений функций организма, таких как:
• галакторея;
• водный и электролитный дисбаланс;
• сексуальная дисфункция;
• остеопороз;
• поведенческие эффекты (враждебность, депрессия, тревога);
• увеличение массы тела;
• аутоиммунные нарушения;
• повышенный риск развития новообразований [8].
Поэтому риск развития данного осложнения должен подвергаться исчерпывающей оценке при выборе атипичного антипсихотика.
В наибольшей степени опасность развития гиперпролактинемии возникает при лечении рисперидоном. Рисперидон может повышать уровень пролактина в крови до величин, сопоставимых с таковыми для галоперидола. Это осложнение наблюдается более чем у половины пациентов, принимающих рисперидон [21]. Тесно сопряжены с развитием гиперпролактинемии и такие нежелательные эффекты, как аменорея, галакторея, гинекомастия, эректильные и эякуляторные дисфункции [4, 17].
Достаточно высок, а по некоторым данным, и сопоставим с таковым у рисперидона, риск развития гиперпролактинемии при лечении оланзапином [17, 21]. Менее выражен, но все же достаточно значим, упомянутый риск при применении амисульприда, еще меньше – зипразидона [5, 21, 32].
Таким образом, вышеупомянутые атипичные нейролептики – одни из наиболее широко применяемых в психиатрии. Они являются потенциально опасными в плане возможного развития комплексной нейроэндокринной дисфункции. Следует помнить и о риске развития пролактинзависимой карциномы молочной железы при длительной терапии упомянутыми препаратами, в частности рисперидоном, а также импотенции у мужчин [21].
Клозапин и кветиапин, в отличие от вышеперечисленных средств, лишены риска развития гиперпролактинемии, поскольку не обладают сродством к D2рецепторам в гипоталамогипофизарной системе. Вместе с тем, для клозапина достаточно высок риск сексуальных осложнений, очевидно, опосредованных через другие механизмы, в частности, ослабления либидо у мужчин и женщин, аменореи, эякуляторных дисфункций [3, 21].
В итоге, наиболее безопасным представителем атипичных нейролептиков с точки зрения развития нейроэндокринных и сексуальных расстройств следует признать кветиапин [7, 9].
Метаболические нарушения
Развитие метаболических побочных эффектов может представлять серьезную проблему при терапии атипичными антипсихотиками. Вероятность их возникновения и выраженность существенно выше в процессе лечения данными препаратами по сравнению с классическими представителями [11], они свойственны в той или иной мере всем представителям атипиков.
Наиболее известным побочным эффектом данного типа является увеличение веса. В то же время нередко большую опасность представляют ассоциированные с повышением веса гиперлипидемия и гипергликемия, а также возрастание риска развития сахарного диабета 2го типа [11, 13, 21]. Возможные механизмы развития упомянутых эффектов в процессе терапии атипичными антипсихотиками включают нейроэндокринные изменения в гипоталамусе, блокаду серотониновых рецепторов 5НТ2Срецепторов, формирование резистентности к инсулину и т. д. [11, 15, 31], однако еще далеки от своего окончательного выяснения, как, впрочем, и механизмы формирования метаболического синдрома в целом. Тем не менее, считается, что риск возникновения данных эффектов возрастает у пациентов, генетически предрасположенных к нарушениям обмена глюкозы и диабету, у лиц с гипертриглицеридемией, изначально избыточной массой тела, артериальной гипертензией, а также параллельно длительности антипсихотической терапии, но не связан с дозой препарата [13, 27]. В итоге, оценка риска метаболических нарушений нередко становится одним из ведущих факторов выбора атипичного нейролептика.
Из всех средств упомянутой группы наибольшая вероятность повышения веса и других метаболических побочных эффектов связана с приемом клозапина (до 40%) и в меньшей степени – оланзапина, что в ряде случаев может существенно изменить соотношение риск/польза при лечении этими средствами [1, 11, 13, 21]. При применении таких препаратов, как рисперидон, амисульприд и кветиапин, увеличение массы тела встречается эпизодически и редко достигает значимых величин. Аналогично, при этом менее вероятны и другие метаболические нарушения [5, 11, 23, 25]. В то же время имеются данные о том, что применение кветиапина и зипразидона сопряжено с наименьшим риском повышения веса [11, 25]. Кроме того, заслуживает внимания факт благоприятного воздействия кветиапина при его добавлении в схему лечения пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела в связи с терапией клозапином. Кветиапин способствовал нормализации веса у таких больных [18].
Таким образом, у пациентов с повышенным риском развития метаболических осложнений предпочтение следует отдавать кветиапину и зипразидону как наиболее безопасным в этом отношении средствам.
Нарушения системы крови
Развитие агранулоцитоза – хорошо известный и наиболее клинически значимый риск при применении клозапина (13%), вследствие чего данный препарат применяется только при резистентных формах шизофрении при неэффективности либо непереносимости других нейролептиков. Обязательный еженедельный контроль количества лейкоцитов необходим в течение всего периода лечения клозапином и нескольких недель после его отмены. При уменьшении числа лейкоцитов на 30% (или меньше 3000) необходимо немедленно отменить препарат [1, 2, 22]. При терапии остальными атипичными нейролептиками случаи развития нейтро или тромбоцитопении носят спорадический характер и, как правило, не являются клинически значимыми.
Проблема безопасности нейролептической терапии и, в частности, при применении атипичных антипсихотиков является исключительно многогранной и далеко не исчерпывается рассмотренными аспектами. Отдельного анализа заслуживают вопросы безопасного переключения с одного препарата на другой, комбинированного лечения различными средствами данной группы с другими психо и соматотропными средствами, выявления взаимосвязи показателей эффективности и безопасности и т. д. Тем не менее, даже краткий анализ данной проблемы позволяет говорить об обоснованности тех или иных предпочтений при выборе атипичного антипсихотика.
При комплексной интегральной оценке профилей безопасности и возможных рисков при применении упомянутых средств следует отметить, что наиболее благоприятными характеристиками в этом отношении обладает кветиапин. Препарат практически не вызывает серьезных побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными реакциями при его применении являются седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия, то есть достаточно мягкие проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата. В сочетании с особенностями клинического спектра действия и фармакокинетики это позволяет рекомендовать кветиапин в качестве препарата выбора для лечения больных пожилого и старческого возраста, при сочетании психотических расстройств с деменцией и болезнью Паркинсона [16, 20], а также во всех случаях, когда есть основания предполагать повышенную предрасположенность к развитию того или иного осложнения.
Кветиапин в рамках специального 6месячного исследования продемонстрировал исключительно высокий комплайенс, – 98% пациентов отметили полное удовлетворение результатами лечения, а 97% предпочли в дальнейшем прием кветиапина другим ранее назначавшимся нейролептикам [24].
Важным свойством кветиапина в практическом плане является широта дозового диапазона – наибольшая среди атипичных антипсихотиков, которая составляет 100800 мг/сут. При этом титрование дозировки не представляет сложностей: начальную дозу (50 мг/сут) повышают до 100 мг на 2й день, до 200 мг – на 3й день, до 300 мг – на 4й день, до 400 мг – на 5й день, что во многих случаях является эффективной поддерживающей дозой, однако у ряда больных ее можно повышать до 800 мг/сут. Подобная широта дозового диапазона предоставляет возможность максимальной индивидуализации лечения у конкретного пациента, причем дозировки при лечении шизофрении и биполярных расстройств являются сходными (при биполярной патологии начальная доза составляет 100 мг/сут). У лиц пожилого и старческого возраста при выраженной патологии печени или почек начальную дозу следует сократить до 25 мг/сут. Подтверждением высокого уровня безопасности кветиапина служит тот факт, что однократный прием препарата в дозах свыше 20 г не приводил к летальному исходу [29].
В завершение следует подчеркнуть, что разработка и внедрение в практику новых нейролептиков за последние годы заметно активизировались. В то же время необходимо помнить, что, несмотря на самые впечатляющие показатели эффективности, только всесторонний учет характеристик безопасности и соответствия их современным требованиям для каждого нового препарата позволит обоснованно говорить о нем как об антипсихотике нового поколения.
Литература
1. Арана Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств. – М.: Бином, 2004. – 415 с.
2. Бурчинский С.Г. Клозапин (Лепонекс): клиникофармакологические особенности и место в современной психиатрии // Укр. Вісн. Психоневрол. – 2003. – Т. 11, вип. 4. – С. 4549.
3. Влох І.Й., Рахман Л.В., Закаль К.Ю. Вплив нейролептиків нової генерації на сексуальну функцію хворих на шизофренію та методи її корекції // Вісн. Психіат. Психофармакотер. – 2005. – № 2. – С. 8687.
4. Горобец Л.Н., Ермолаева Л.Г., Литвинов А.В. Репродуктивные дисфункции у женщин при терапии атипичными антипсихотиками // Журн. Неврол. Психиат. – 2006. – Т. 106, № 8. – С. 3541.
5. Григорьева Е.А., Рицков А.С. Особенности действия атипичного нейролептика амисульприда // Журн. Неврол. Психиат. – 2004. – Т.104, № 6. – С. 5964.
6. Каледа В.Г. Место рисполепта в современной психофармакотерапии. – М.: НЦПЗ РАМН, 2003. – 14 с.
7. Калинин В.В., Рывкин П.В. Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел // Психиат. Психофармакотер. – 1999. – № 1. – С. 16.
8. Марута Н.А. Антипсихотическая терапия: соотношение риска и преимуществ // Укр. Вісн. Психоневрол. – 2004. – Т. 12, вип. 3. – С. 100103.
9. Мортимер А.М. Как мы выбираем между атипичными антипсихотиками ? Преимущества амисульприда // Псих. Здоров'я. – 2004. – № 2. – С. 4751.
10. Мосолов С.Н.Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении // Рус. Мед. Журн. – 2004. – Т. 12, № 10. – С. 2328.
11. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Проявления метаболического синдрома при лечении атипичными антипсихотиками // Журн. Невропатол. Психиат. – 2003. – Т.103, № 11. – С. 6269.
12. Принципы и практика психофармакотерапии . – К.: Никацентр, 1999. – 725 c.
13. Ястребов Д.В. Метаболические нарушения при терапии антипсихотическими препаратами // Здоров'я України. – 2006. – № 3. – С. 2223.
14. AbiDargham A. Antipsychotics across the spectrum: an overview of their mechanisms of actions // Int J Neuropsychopharmacol. – 2004. – 7 (suppl 1). – P. 100.
15. Baptista T. Body weight induced by antipsychotic drugs: mechanisms and management // Acta Psychiat Scand. – 1999. – 100. – P. 316.
16. Bouman W.P., Pinner G. Use of atypical antipsychotic drugs in old age psychiatry // Adv Psychiat Treat. – 2002. – 8. – P. 4958.
17. Byerly M.J., Nakonezny P.A., Bettcher B.M. et al. Sexual dysfunction with secondgeneration antipsychotics in outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: an empirical evaluation of olanzapine, risperidone, and quetiapine // Schizophrenia Res. – 2006.
18. Colonna L., Saleem P., DondeyNouvel L. et al. Longterm safety and efficacy of amisulpride in subchronic or chronic schizophrenia // Int Clin Psychopharmacol. – 2000. – 15. – P. 1322.
19. Davis J.M. Clinical profile of an atypical antipsychotic: risperidone // Schizophrenia Bull. – 2002. – 28. – P. 4361.
20. Dewey R.B., O’Suilleabhain P.E. Treatment of druginduced psychosis with quetiapine and clozapine in Parkinson’s disease // Neurology. – 2000. – 55. – P. 1753.
21. Gardner D.M., Baldessarini R.J., Waraich P. Novel neuroleptics. A critical review // Can Med Ass J. – 2005. – 172. – P. 17031711.
22. Gaszner P., Maddox Z., Kosza P. Agranulocytosis during clozapine therapy // Prog Neuropsychopharmacol & Biol Psychiat. – 2002. – 26. – P. 603607.
23. Grcevich S., Melamed L., Richards L. et al. Comparative side effects of atypical neuroleptics in children and adolescents / Proc. 153th Ann. Meet. Amer. Psychiat. Ass. – Chicago, 2000. – Abstr. № 556. – P. 210.
24. Hellewell J.S.E., Kalali A.H., Langham S.J. et al. Patient satisfaction and acceptability of longterm treatment with quetiapine // Int J Psychiat Clin Pract. – 1999. – 3. – P. 105113.
25. Jones A.M., Rak I.W., Raniwalla J. et al. Weight changes in patients treated with quetiapine / Proc. 153th Ann. Meet. Amer. Psychiat. Ass. – Chicago, 2000. – Abstr. № 712. – P. 250.
26. Kane J.M. Schizophrenia // N Engl J Med. – 1996. – 334. – P. 3441.
27. Lindenmayer J.P., Nathan A.M., Smith R. Hyperglycemia associated with the use of atypical antipsychotics // J Clin Psychiat. – 2001. – 62 (suppl 23). – P. 3038.
28. Richelson E. Pharmacology and clinical considerations of the neuroleptics // Neuropharmacology of the Central Nervous System and Behavioral Disorders.– NY.: Academic Press, 1981. – Ch. 6. – P. 123147.
29. Seroquel (quetiapine). International Product Review. Schizophrenia. – London, 2000. – 82 p.
30. Stahl S.M. Essential psychopharmacology. – Cambridge: Univ. Press, 1996. – 379 p.
31. Wirshing D.A., Spellberg B.J., Erhart S.M. et al. Novel antypsychotics: comparison of weight gain liabilities // J Clin Psychiat. – 1999. – 60. – P. 358363.
32. Xiberas X., Martinot J.L., Mallet L. et al. In vivo extrastriatal and striatal D2 dopamine receptor blockade by amisulpride in schizophrenia // J Clin Psychopharmacol. – 2001. – 21. – P. 207214.
* * *
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
